Zwei weitere Anti-Aging-Gene entdeckt, möglicherweise im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit

Autor: Yuan Jie

Der Artikel stammt vom offiziellen Account der Science Academy (ID: kexuedayuan)

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Wie altert man gesund? Anstatt einfach nur die Lebenserwartung zu verlängern, hoffen die Menschen, im Alter gesund zu bleiben und ihre Lebensqualität zu verbessern.

(Bildquelle: Veer-Fotogalerie)

Früher glaubte man, dass Langlebigkeit und gesundes Altern eng miteinander verbunden seien. Neuere Studien haben jedoch ergeben, dass beides nicht dasselbe ist. Obwohl einige Gene die Lebensdauer verlängern können, verzögern sie nicht unbedingt die Verschlechterung der Verhaltensfunktionen von Tieren [1]. Welche Gene können also sowohl die Lebensspanne als auch die Verschlechterung der Verhaltensfähigkeiten und kognitiven Funktionen im Alter beeinflussen? Dies ist der Schwerpunkt und die Schwierigkeit im Bereich der Anti-Aging-Forschung.

Das Forschungsteam von Cai Shiqing vom Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology der Chinesischen Akademie der Wissenschaften verwendete eine Kombination aus zwei Modelltieren, Fadenwürmern und Mäusen, sowie die Genexpression-Datenbank des menschlichen Gehirns und entdeckte durch ein Screening des gesamten Genoms neue Anti-Aging-Zielgene, wodurch der Regulierungsmechanismus der kognitiven Alterung aufgeklärt und neue Hinweise für ein gesundes Altern gegeben wurden. Die zugehörige Arbeit „Two conserved epigenetic regulators prevent healthy ageing“ wurde am 26. Februar 2020 online in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Wie findet man potenzielle Anti-Aging-Gene?

Um in der Biologie die Funktion eines Gens zu untersuchen, kann das Gen aus dem Genom entfernt werden und die im Organismus auftretenden Anomalien können beobachtet werden, wodurch auf die physiologische Funktion des Gens im Organismus geschlossen werden kann. Wenn wir unter Tausenden von Genen diejenigen finden möchten, die einen physiologischen Prozess (wie etwa Entwicklung, Alterung usw.) spezifisch regulieren, ist das genetische Screening eine sehr wichtige und effektive Methode.

Unter den Modellorganismen, die üblicherweise bei genetischen Screenings verwendet werden, wählten die Forscher Fadenwürmer als Forschungsobjekt, weil diese winzig klein sind (nur 1 mm lang), leicht zu züchten sind, einen klaren genetischen Hintergrund haben und leicht genetisch manipuliert werden können, einen kurzen Lebenszyklus haben und in 3,5 Tagen heranwachsen und Nachkommen zeugen können. Der gesamte Lebenszyklus beträgt etwa 21 Tage. Fadenwürmer sind ein wichtiger Modellorganismus für die Erforschung des Alterns. Viele wichtige Signalwege, die die Lebensdauer regulieren, wurden zuerst bei Fadenwürmern entdeckt und diese Signalwege sind auch bei Säugetieren konserviert. (Warum unterscheiden sich Ihre 40er von ihren? Wir haben die Antwort in Fadenwürmern gefunden)

Caenorhabditis elegans (Fotoquelle: Sohu.com)

Aber auch bei Fadenwürmern ist es nicht so einfach, Verhaltensänderungen während des Alterns festzustellen und erfordert komplexe Experimente. Gibt es einen biologischen Marker für das Altern, der leicht zu verfolgen ist, den Rückgang des Verhaltens widerspiegelt und für ein Screening im großen Maßstab geeignet ist? Die Forscher vereinfachten das Problem geschickt und kamen auf das Neurotransmittersystem. Neurotransmitter sind Chemikalien, die die Signalübertragung zwischen Neuronen im Gehirn vermitteln. Eine abnormale Neurotransmitterfunktion während des Alterungsprozesses führt zu einer Verschlechterung der Verhaltensfunktionen. Durch die Verbesserung der Neurotransmitterfunktion kann sich die Verhaltensfähigkeit älterer Menschen verbessern. Beispielsweise nehmen Dopaminsignale mit zunehmendem Alter ab und eine Verbesserung der Dopamin-Neurotransmitterfunktion kann die kognitive Funktion älterer Menschen verbessern.

Frühere Arbeiten im Labor von Cai Shiqing haben ergeben, dass das Expressionsniveau der Dopamindecarboxylase, eines Enzyms, das die Dopaminsynthese in Fadenwürmern katalysiert, während des Alterns abnimmt, was zu verringerten Dopaminspiegeln und der Verschlechterung einiger damit verbundener Verhaltensfunktionen führt [1]. Mit diesem Hinweis markierten die Forscher Dopamindecarboxylase mit fluoreszierendem Protein und nutzten die Fluoreszenzintensität, um Veränderungen in der Dopaminsynthese während des Alterns anzuzeigen. Durch umgekehrtes genetisches Screening (eine Technik, bei der die Funktion von Zielgenen durch störende RNA reduziert wird) schalteten sie nacheinander über 16.000 Gene im Fadenwurmgenom aus, um Gene zu finden, die die Dopaminfunktion verbessern und somit die Verhaltensfähigkeiten älterer Tiere verbessern.

Nach mehreren Runden wiederholter Experimente zur Bestätigung der Screening-Ergebnisse fanden die Autoren schließlich 59 Kandidatengene, von denen 10 Berichten zufolge mit degenerativen Erkrankungen oder Zellalterung in Zusammenhang stehen, und bei den restlichen 49 wurde erstmals festgestellt, dass sie den Alterungsprozess beeinflussen.

Durch die Konstruktion eines Interaktionsnetzwerks dieser Kandidatengene fanden sie heraus, dass sich zwei Gene, baz-2 und set-6, an Schlüsselknotenpunkten des Netzwerks befanden und hauptsächlich im Nervensystem exprimiert wurden. Die Forscher testeten das Verhalten von Fadenwürmern und stellten fest, dass bei den mutierten Fadenwürmern, denen die Gene baz-2 und set-6 fehlten, die Fress- und andere Verhaltensfähigkeiten mit zunehmendem Alter viel langsamer nachließen als bei den Fadenwürmern vom Wildtyp. Zudem war ihre Lebensdauer verlängert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese beiden Gene die Alterung beschleunigen und dass eine Verringerung der Funktionen dieser beiden Gene die Alterung verzögern kann.

Wie regulieren Gene das Altern? Durch Mitochondrien

Der schwierigste Teil der Forschung besteht normalerweise nicht darin, ein biologisches Phänomen zu entdecken, sondern den biologischen Mechanismus zu untersuchen, der diesem Phänomen zugrunde liegt. Als die Forscher die molekularen Mechanismen untersuchten, mit denen die Proteine ​​BAZ-2 und SET-6, die durch die Gene baz-2 bzw. set-6 kodiert werden, die Alterung regulieren, hatten sie zunächst keine Ahnung. Durch Sequenzanalyse fanden sie heraus, dass diese beiden Gene epigenetische Regulatoren sein könnten. Daher suchten sie eine Zusammenarbeit mit dem Labor des Forschers Jiang Lubin am Shanghai Pasteur Institute der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, der auf epigenetische Forschung an niederen Eukaryoten spezialisiert ist.

Die epigenetische Regulation unterscheidet sich von der bekannten genetischen Regulation. Dabei handelt es sich um vererbbare Veränderungen der Genexpression ohne Veränderung der Gen-DNA-Sequenz, die letztlich zu phänotypischen Veränderungen führen. Durch eine Zusammenarbeit konnten sie zunächst nachweisen, dass es sich bei dem Fadenwurm SET-6 um eine Histonmethylase handelt und entdeckten außerdem, dass zwischen BAZ-2 und SET-6 eine Wechselwirkung besteht.

Anschließend verwendeten sie verschiedene Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden für eine umfassende Analyse und fanden heraus, dass BAZ-2 und SET-6 die Expression von Genen, die mit der mitochondrialen Funktion in Zusammenhang stehen, regulieren, indem sie deren epigenetische Modifikationen regulieren. Da die Mitochondrien der Hauptort des Zellstoffwechsels und zugleich Energiefabriken sind, haben zahlreiche Studien gezeigt, dass eine verminderte Mitochondrienfunktion die Hauptursache für die Degeneration der Gewebefunktionen ist.

Schematische Darstellung der mitochondrialen Struktur (Bildquelle: Wikipedia)

Durch Tests der mitochondrialen Funktion von Fadenwürmern fanden sie heraus, dass das Ausschalten der Gene baz-2 und set-6 die mitochondriale Funktion tatsächlich verbessern kann und dass das Ausschalten dieser beiden Gene durch die Verbesserung der mitochondrialen Funktion die Verhaltensdegeneration verzögert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung der mitochondrialen Aktivität notwendig ist, um Verbesserungen der Verhaltensfunktionen bei älteren Menschen zu erreichen.

Die Ursachenforschung für Anti-Aging ist sehr schwierig. Nach mehreren Jahren der Zusammenarbeit haben die beiden Labore die Funktionsprinzipien dieser beiden neuen Anti-Aging-Zielgene schließlich im Detail ausgearbeitet.

Von Fadenwürmern bis zu Mäusen

Schließlich sind Fadenwürmer entfernt mit dem Menschen verwandt. Haben diese beiden Anti-Aging-Zielgene bei Säugetieren die gleiche Wirkung? Mit der Entwicklung der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie stehen Wissenschaftlern heute zahlreiche Datenbanken zur Genexpression menschlicher Gewebeproben für ihre Forschung zur Verfügung. Die Forscher nutzten diese Ressource voll aus, um zu analysieren, welche Veränderungen in den beiden neuen Anti-Aging-Zielgenen auftreten, die im alternden Gehirn gefunden wurden. Interessanterweise stellten die Forscher fest, dass die Expression von BAZ2B, dem menschlichen Homolog des Fadenwurms BAZ-2, mit zunehmendem Alter zunahm.

Um zu überprüfen, ob eine Verringerung der Baz2b-Funktion auch der Alterung entgegenwirken kann, konstruierten die Forscher Baz2b-Gen-Knockout-Mäuse. Aufgrund des langen Zuchtzyklus von Mäusen und ihrer Lebenszeit von bis zu drei Jahren vergingen von der Konstruktion der Gen-Knockout-Mäuse über die Entfernung von Hintergrundmutationen bis hin zur Züchtung der Mäuse bis ins hohe Alter drei Jahre.

Nach einer langen Vorbereitungsphase stellten die Forscher positiv überrascht fest, dass eine Verringerung der Baz2b-Funktion bei Mäusen deren Gewichtszunahme mit zunehmendem Alter verlangsamen konnte. Wildmäuse neigen dazu, im mittleren Alter an Gewicht zuzunehmen, während Baz2b-Knockout-Mäuse auch im Alter eine schlankere Figur behalten. Noch wichtiger ist, dass die Ergebnisse von Verhaltenstests zeigten, dass gealterte Baz2b-Knockout-Mäuse bessere kognitive Fähigkeiten behielten als Wildtyp-Mäuse. Dies deutet darauf hin, dass BAZ2B auch den Alterungsprozess bei Säugetieren reguliert und ein neues Anti-Aging-Zielgen ist.

Anti-Aging-Zielgene regulieren Körpergewicht und kognitives Verhalten bei gealterten Mäusen (Bildquelle: vom Autor bereitgestellt)

Vielleicht stehen diese beiden Gene mit Alzheimer in Verbindung

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielt. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Todesursache und verursacht kognitive Beeinträchtigungen bei älteren Menschen. Die Hälfte aller über 85-Jährigen leidet möglicherweise an Alzheimer und es gibt derzeit kein Medikament, mit dem sich die Krankheit wirksam behandeln lässt.

Da das menschliche homologe Protein EHMT1 von BAZ2B und SET-6 ebenfalls wie Fadenwürmer die mitochondriale Funktion regulieren kann, untersuchten die Forscher auch die Veränderungen dieser beiden Anti-Aging-Zielgene bei der Alzheimer-Krankheit. Sie fanden heraus, dass im Gehirn von Alzheimer-Patienten die Expression von BAZ2B und EHMT1 positiv mit dem Fortschreiten der Krankheit und negativ mit der Expression wichtiger mitochondrialer Proteine ​​korrelierte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine erhöhte Expression von BAZ2B und EHMT1 im alternden Gehirn eine wichtige Ursache für die mitochondriale Dysfunktion bei der Alzheimer-Krankheit sein und eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielen kann.

Schematische Darstellung des Regulationsmechanismus des gesunden Alterns (Bildquelle: vom Autor bereitgestellt)

Die Bedeutung neuer Entdeckungen

Das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen. Das Auftreten und die Entwicklung seniler neurodegenerativer Erkrankungen finden im molekularen und zellulären Umfeld des alternden Gehirns statt. Das Verständnis der Regulationsmechanismen der Gehirnalterung ist für die Prävention und Behandlung dieser Erkrankungen von entscheidender Bedeutung.

Durch ein Screening des gesamten Genoms konnte in dieser Arbeit erstmals eine umfassende genetische Karte erstellt werden, die die altersbedingte Verhaltensdegeneration reguliert. Zudem wurden eine Reihe von Genen entdeckt, die möglicherweise die Verhaltensdegeneration regulieren, und zwei epigenetische Regulationsfaktoren – BAZ-2/BAZ2B und SET-6/EHMT1 – identifiziert, die ein gesundes Altern behindern. Durch die Verringerung der Funktion dieser beiden Gene kann die Mitochondrienfunktion verbessert und somit die kognitive Alterung verbessert werden. Diese Studie hat die Rolle von BAZ2B bei der kognitiven Alterung aufgeklärt und BAZ2B entdeckt, ein neues Anti-Aging-Genziel.

In dieser Arbeit wurden außerdem verschiedene Modelltiere kombiniert, um die Regulationsmechanismen des kognitiven Alterns auf mehreren Ebenen zu klären und so eine gute Grundlage für ein umfassenderes Verständnis der Mechanismen des gesunden Alterns in der Zukunft zu schaffen. Diese Studie lieferte eine neue Erklärung für die Mechanismen der Gehirnalterung und lieferte eine neue theoretische Grundlage und ein neues Ziel zur Verzögerung der Gehirnalterung.

Quellen:

1.Yin, JA, et al., Langlebigkeitsmanipulationen wirken sich unterschiedlich auf den Serotonin-/Dopaminspiegel und die Verhaltensverschlechterung beim alternden Caenorhabditis elegans aus. The Journal of Neuroscience: die offizielle Zeitschrift der Society for Neuroscience, 2014. 34(11): S. 3947-58.