Der neue Coronavirus-Impfstoff ist bereits auf dem Markt, die klinischen Tests sind jedoch noch nicht abgeschlossen

Seit Anfang des Jahres verschiedene neue Corona-Impfstoffe auf den Markt kamen, reißt die Debatte um Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Impfstoffe nicht ab. Pfizer und andere Unternehmen haben während des Impfstoffentwicklungsprozesses Daten aus klinischen Studien veröffentlicht und einige Artikel mit einer Interpretation dieser Daten sind online erschienen. Können Sie diese Daten also verstehen? Wie viele Phasen klinischer Arzneimittelstudien sind erforderlich? Was ist bei jeder Ausgabe anders? Kann der Impfstoff nach Abschluss der dritten Phase auf den Markt gebracht werden? ...Der heutige Artikel führt Sie in die grundlegenden Abläufe klinischer Arzneimittelstudien ein.

Geschrieben von | Alalei (Master der Inneren Medizin, Tongji-Universität)

Ich glaube, viele Leute haben die Ankündigung „Rekrutierung von Probanden für klinische Arzneimittelstudien“ in Krankenhäusern gesehen. Einige bekannte große Krankenhäuser in China haben auch „Zentren für klinische Studien“ eingerichtet. Bedeutet eine klinische Studie, dass Menschen als Versuchskaninchen benutzt werden? ——Diese Idee ist längst überholt! Die meisten Menschen verstehen jedoch nur „die Bedeutung der Wörter“ und „wissen ein wenig“ über klinische Forschung. Was genau ist der Zweck klinischer Studien? Sind klinische Studien und klinische Versuche dasselbe? Können neue Medikamente auf den Markt gebracht werden, die klinische Tests bestanden haben? ...Heute lernen wir die Grundlagen klinischer Arzneimittelstudien kennen.

Alle wichtigen großen Krankenhäuser des Landes verfügen über Zentren für klinische Studien.

Der grundlegende Ablauf klinischer Arzneimittelstudien

Obwohl es in verschiedenen Ländern oder Regionen Unterschiede in den Arzneimittelverwaltungssystemen gibt, ist der Prozess der Entwicklung neuer Arzneimittel grundsätzlich derselbe. Klinische Studien sind dabei ein unverzichtbares und wichtiges Bindeglied in der Arzneimittelforschung, -entwicklung und -vermarktung.

Nichtklinische Studien/Präklinische Studien

↓

Entdeckung von Leitverbindungen

↓

Klinische Studie Phase I

↓

Klinische Studie Phase II

↓

Klinische Phase-III-Studie

↓

Erhalten Sie eine Marktzulassung

↓

Klinische Studien der Phase IV und Überwachung von Nebenwirkungen

Bei der klinischen Prüfung eines Arzneimittels handelt es sich um eine systematische Untersuchung des Arzneimittels an Menschen (gesunden Freiwilligen oder Patienten), deren Ziel es ist, die Pharmakologie, Wirksamkeit, Nebenwirkungen, Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel, die Ausscheidung usw. des Arzneimittels zu verstehen, um so die Wirksamkeit und Sicherheit des Prüfpräparats zu bestimmen. Klinische Arzneimittelstudien sind ebenfalls ein wichtiger Schritt vor der Markteinführung neuer Medikamente und bilden eine wichtige Grundlage für die Zulassung neuer Medikamente durch die Arzneimittelaufsicht und das Arzneimittelmanagement.

Wie aus dem Flussdiagramm oben ersichtlich, sind klinische Studien in mehrere Phasen unterteilt und verlaufen Schritt für Schritt. Was ist der Unterschied zwischen den einzelnen Phasen klinischer Studien? Nachfolgend stellen wir sie einzeln vor, ergänzt durch klassische Fallinterpretationen.

2. Der Zweck jeder Phase klinischer Studien

Klinische Studie der Phase I: Sicherheitsstudie Der Hauptzweck klinischer Studien der Phase I besteht darin, die Verträglichkeit und Pharmakokinetik neuer Arzneimittel im menschlichen Körper zu beobachten und eine Grundlage für die Formulierung von Dosierungsschemata (Dosierung, Verabreichungsmethode) zu schaffen. Der Zweck der Verträglichkeitsforschung besteht darin, die vom menschlichen Körper maximal verträgliche Dosis eines neuen Arzneimittels und die dadurch verursachten Nebenwirkungen herauszufinden. Unter Pharmakokinetik versteht man die Beobachtung der Absorption, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung neuer Arzneimittel im menschlichen Körper.

In der Phase I der klinischen Tests werden im Allgemeinen gesunde Freiwillige eingesetzt. Bei Krebsmedikamenten werden in der Regel Krebspatienten zur Teilnahme an den Studien herangezogen. Die Anzahl der Probanden in dieser Phase liegt normalerweise zwischen 10 und 100.

Die Tumorimmuntherapie ist eines der heißesten Themen der letzten Jahre in der Medizin und zugleich eine Therapie, die in der Öffentlichkeit schon immer für Besorgnis gesorgt hat. Pembrolizumab, das 2018 auf den Markt gebrachte „Wundermittel gegen Krebs“, ist ein bekanntes Immuntherapeutikum. Der Weg zur Zulassung kann durchaus die Merkmale einer „schrittweisen Weiterentwicklung“ klinischer Studien widerspiegeln. Mittlerweile ist Pembrolizumab für eine Reihe solider Tumore wie Lungenkrebs, Melanom, Speiseröhrenkrebs usw. zugelassen. Die klinische Studienreihe trägt den Namen „KEYNOTE“ und die Zahlen dahinter stehen für die verschiedenen klinischen Studien. Nehmen wir als Beispiel die Studien zum nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).

Pembrolizumab ist auf dem Vormarsch

Produktname: Keruida

Allgemeiner Name: K-Droge

Pharmaunternehmen: Merck

Klinische Studie Phase I, KEYNOTE-001

An der KEYNOTE-001-Studie nahmen nicht nur Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs teil, sondern auch Patienten mit Melanomen. Es besteht aus insgesamt fünf Teilen. Detaillierte Informationen finden sich in der Clinical Trials Database (ClinicalTrials.gov) [1]. Zur Veranschaulichung sind hier zwei Teile auszugsweise wiedergegeben.

Teil 1: Zunächst wurden auf der Grundlage der Ergebnisse präklinischer Studien mehrere Testdosen entsprechend der Pharmakologie entwickelt und den Probanden (d. h. Patienten mit Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) Pembrolizumab intravenös verabreicht.

Es gibt drei Einzeldosisschemata: 1 mg/kg, 3 mg/kg und 10 mg/kg (Hinweis: Diese Dosis basiert auf Daten aus Tierversuchen in präklinischen Studien. Viele Faktoren beeinflussen die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik und während der Studie können Optimierungen und Anpassungen erforderlich sein), und das Medikament wird alle 2 Wochen verabreicht. Die Einheit mg/kg gibt die Dosierung pro Kilogramm Körpergewicht an. Jeder Proband erhält eine andere Dosis, abhängig vom Körpergewicht.

Darüber hinaus wurde ein Dosistitrationsversuch durchgeführt. Bei der Dosistitration wird mit einer kleinen Dosis begonnen und diese dann schrittweise erhöht. Es gibt auch drei Optionen:

0,005 mg/kg → 0,3 mg/kg → 2 mg/kg

0,02 mg/kg → 0,3 mg/kg → 2 mg/kg

0,06 mg/kg → 1,0 mg/kg → 10 mg/kg

Und erfassen Sie verschiedene Zustände der Probanden.

Teil 2: Patienten mit vorbehandeltem oder unbehandeltem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, bei denen eine PD-L1-Expression festgestellt wurde, wurde alle 2 Wochen oder alle 3 Wochen Pembrolizumab in niedriger (2 mg/kg) oder hoher Dosis (10 mg/kg) verabreicht. Erfassen Sie die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels sowie die Beziehung zwischen dem PD-L1-Expressionsgrad und der Wirksamkeit des Arzneimittels. Die KEYNOTE-001-Studie legte den Grundstein für die nachfolgende Forschung zu Pembrolizumab.

(Hinweis: PD-L1 (programmierter Zelltod-Rezeptor-Ligand 1) ist ein wichtiger Erkennungsindikator für Tumorzellgewebe. Unter normalen Umständen können die T-Zellen des menschlichen Körpers Tumorzellen erkennen und angreifen, aber das PD-L1-Protein auf der Oberfläche von Tumorzellen kann an PD-1 (programmierter Zelltod-Rezeptor-1) auf der Oberfläche von T-Zellen binden und so den Angriff der T-Zellen verhindern. Pembrolizumab, ein PD-1-Hemmer, kann die Bindung der beiden blockieren und die Angriffsfähigkeit der T-Zellen wiederherstellen.)

Klinische Studien der Phase II: Wirksamkeitsstudien In klinischen Studien der Phase I können die therapeutischen Wirkungen eines neuen Arzneimittels in der Regel nicht an gesunden Freiwilligen bestätigt werden. Außerdem wirken Medikamente bei Kranken oft anders als bei Gesunden, insbesondere solche, die den Darm, den Magen, die Leber oder die Nieren betreffen. Beispielsweise ist Vonoprazan, das zur Behandlung der Refluxösophagitis eingesetzt wird, ein Medikament, das die Magensäure hemmt. Nach der Einnahme des Arzneimittels ist die Arzneimittelkonzentration im Blut (die Gesamtkonzentration des Arzneimittels im Plasma nach der Absorption) von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher wird das Medikament in klinischen Studien der Phase II einer kleinen Anzahl freiwilliger Patienten (im Allgemeinen 100 bis 500 Fälle) verabreicht, um die Verträglichkeit und Pharmakokinetik des Medikaments erneut zu beobachten und die therapeutische Wirkung des Medikaments vorläufig zu bewerten.

Nutzen-Risiko-Bewertung: In den ersten beiden Phasen klinischer Studien müssen die Arzneimittelentwicklungseinheiten das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Prüfpräparats bewerten, um zu entscheiden, ob weitere Studien des Arzneimittels notwendig sind. Im Allgemeinen sollte der Nutzen der Einnahme eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit die mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenen Risiken überwiegen. Ein Arzneimittel mit einem inakzeptablen Nutzen-Risiko-Verhältnis wird von den Arzneimittelbehörden nicht zugelassen.

Im Jahr 2013 gab die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) bekannt, dass sie die Marktzulassung für orales Ketoconazol in der EU aussetzen werde, mit der Begründung, dass „das Risiko einer Leberschädigung den Nutzen von oralem Ketoconazol bei der Behandlung von Pilzinfektionen überwiege“. Einerseits gibt es nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit von oralem Ketoconazol und es gibt andere alternative Medikamente. Obwohl Leberschäden eine bekannte Nebenwirkung von Antimykotika sind, sind die Häufigkeit und Schwere von Leberschäden bei oraler Einnahme von Ketoconazol höher als bei anderen Antimykotika, und bei der Behandlung mit empfohlenen Dosen treten Leberschäden bereits früh auf. Es gibt keine Maßnahme, die das Risiko einer Leberschädigung vollständig reduzieren kann – daher ruht die Zulassung des Medikaments. [2] (Hinweis: Dies bezieht sich auf orales Ketoconazol, nicht auf topisches Ketoconazol wie Cremes und Salben, da die Menge an Ketoconazol, die aus topischen Präparaten vom Körper aufgenommen wird, sehr gering ist.)

Der unerwartete Erfolg von Sildenafil

Handelsname: Viagra

Allgemeiner Name: die kleine blaue Pille

Pharmaunternehmen: Pfizer

Wir wissen, dass es bei klinischen Arzneimittelstudien sehr wichtig ist, verschiedene Nebenwirkungen zu beobachten. Sind Nebenwirkungen jedoch zwangsläufig „negativ“? --Gar nicht! Das „berühmte“ Sildenafil, ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED), ist ein Beispiel dafür, wie in klinischen Studien festgestellte Nebenwirkungen umgehend in den Mittelpunkt gerückt wurden und wie damit großer Erfolg erzielt wurde.

In den 1980er Jahren führte Pfizer klinische Studien mit Sildenafil zur Behandlung von Angina Pectoris durch. Obwohl Sildenafil in Labor- und Tierversuchen gute Ergebnisse zeigte, zeigte es in klinischen Studien nicht die erwartete therapeutische Wirkung. Der Forschungs- und Entwicklungsplan wurde abgebrochen und das Unternehmen musste das experimentelle Medikament zurückrufen. Überraschenderweise weigerten sich viele Probanden, die Testmedikamente abzugeben. Die Forscher fanden heraus, dass Sildenafil bei den Versuchspersonen die Nebenwirkung einer Penisstauung hervorrufen kann. Sie schlugen Pfizer daher vor, seine Forschungs- und Entwicklungsrichtung anzupassen und Sildenafil zur Behandlung von erektiler Dysfunktion zu entwickeln. Schließlich bestätigten sie die Wirksamkeit des Medikaments bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion. Im Jahr 1998 erhielt Sildenafil die Marktzulassung der US-amerikanischen FDA und wurde in der Branche zu einer Legende. [3]

Klinische Studien der Phase III basieren auf klinischen Studien der Phase I und Phase II. Die Prüfmedikamente werden an einer größeren Anzahl freiwilliger Patienten (normalerweise Hunderte bis Tausende von Menschen) verwendet, um erweiterte klinische Studien durchzuführen und so die therapeutische Wirkung und Sicherheit der Medikamente bei Patienten mit Zielindikationen weiter zu bewerten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einzuschätzen.

In klinischen Studien der Phase III wird die therapeutische Wirkung bestätigt. Sie sind zudem die wichtigste Phase, um die Grundlage für die Zulassung von Arzneimitteln zu schaffen.

Optimierung des Designs klinischer Studien: Klinische Studien der Phase II/III Traditionell sollten zuerst klinische Studien der Phase II und anschließend klinische Studien der Phase III durchgeführt werden. Allerdings nimmt jede Phase Zeit in Anspruch, und wenn Sie warten, bis die vorherige Phase des Experiments abgeschlossen ist, bevor Sie mit der nächsten Phase des Experiments beginnen, verlängert sich die Gesamtversuchszeit. Dies ist einer der Gründe, warum die Entwicklung eines neuen Medikaments früher Jahre dauerte.

Da die theoretischen Methoden immer ausgereifter werden, die Möglichkeiten der Simulationsberechnungen immer weiter fortschreiten und die praktische Erfahrung weiter zunimmt, verbessert sich auch das Design klinischer Studien ständig. Das Design klinischer Studien der Phasen II und III besteht darin, klinische Studien der Phasen II und III „nahtlos miteinander zu verbinden“, mit dem Ziel, den Zeitraum zwischen den klinischen Studien der Phasen II und III zu verkürzen, die Gesamtstichprobengröße der Studien zu verringern, die Effizienz der Forschung zu verbessern usw. und die klinischen Anwendungen schrittweise zu steigern. Dieses experimentelle Design bietet Vorteile bei der Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung, insbesondere bei Antitumormitteln. Vor der Anwendung dieses experimentellen Designs ist es jedoch erforderlich, Aspekte wie Designmethoden, Betrieb, statistische Analyse usw. umfassend zu bewerten und mit den Aufsichtsbehörden zu kommunizieren. [4]

In ähnlicher Weise kann diese „nahtlose Verbindung“ auch auf andere Phasen angewendet werden, beispielsweise auf klinische Studien der Phase I/II. Während der COVID-19-Pandemie wurden bei den klinischen Studien der COVID-19-Impfstoffe von Pfizer/BioNTech, Clover Biopharmaceuticals/Dynavax und Inovio allesamt Studiendesigns der Phase II/III verwendet.

Nummer der klinischen Studie Phase II/III mit Pembrolizumab: KEYNOTE-010
Im Anschluss an die oben beschriebene klinische Studie der Phase I zu Pembrolizumab wollen wir nun einen Blick auf die klinischen Studien der Phasen II und III werfen.

An der KEYNOTE-010-Studie nahmen insgesamt 202 medizinische Zentren aus 24 Ländern teil und es wurden insgesamt 1.034 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingeschlossen, die zuvor andere Behandlungen erhalten hatten und eine positive PD-L1-Expression (≥1 %) aufwiesen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt und erhielten eine Chemotherapie oder Pembrolizumab (2 mg/kg oder 10 mg/kg, einmal alle 3 Wochen). Die Ergebnisse zeigten, dass die Anwendung von Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie das Überleben der Patienten deutlich verlängern kann und mildere Nebenwirkungen aufweist. Darüber hinaus waren die Überlebenszeiten bei Patienten, die die Dosen 2 mg/kg und 10 mg/kg erhalten hatten, ähnlich. [5]

Dies ist zweifellos ein ermutigendes Ergebnis. Wir können die Ergebnisse der KEYNOTE-010-Studie unter folgenden Aspekten (insbesondere dem dritten Punkt) interpretieren:
Erstens ist die Wirksamkeit von Pembrolizumab besser als die einer herkömmlichen Chemotherapie und die Nebenwirkungen sind milder. Dies zeigt, dass das Arzneimittel die Anforderungen der Nutzen-Risiko-Bewertung erfüllt.
Zweitens wurde in der Studie eine Monotherapie angewendet und es gab keinen Nachteil der niedrigeren Dosis im Vergleich zu 2 mg/kg und 10 mg/kg;
Drittens ist zu beachten, dass die Ergebnisse dieses Experiments nicht auf alle Lungenkrebspatienten übertragen werden können. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren auf folgende Gruppen beschränkt: „haben zuvor andere Behandlungen erhalten“, „PD-L1-Expression positiv“, „fortgeschrittenes Stadium“ und „nicht-kleinzelliger Lungenkrebs“. Tatsächlich sind die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie für Patienten sehr detailliert und umfassen viele Indikatoren, die hier nicht im Einzelnen aufgeführt werden. Es gibt viele Arten von histopathologischen und molekularpathologischen Ergebnissen zu Lungenkrebs. Das heißt, wenn beim Lungenkrebs „die PD-L1-Expression negativ ist“ oder „das pathologische Ergebnis kein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ist“, kann die KEYNOTE-010-Studie allein nicht beweisen, dass Pembrolizumab wirksam ist.

Bei der Beantragung einer Arzneimittelregistrierung oder Marktzulassung müssen nach Abschluss der klinischen Studien der Phasen I bis III die zahlreichen von Patienten oder gesunden Freiwilligen gesammelten Daten analysiert und verarbeitet werden. Der Forscher und/oder der Sponsor (Arzneimittelhersteller oder Entwicklungsinstitut) müssen dann einen zusammenfassenden Bericht verfassen und den Bericht und die relevanten Daten zusammen mit präklinischen Tierversuchen und Labordaten bei der Arzneimittelaufsichts- und -verwaltungsabteilung einreichen, um eine neue Zulassung zum Inverkehrbringen oder eine Produktionsgenehmigung für ein Arzneimittel zu beantragen, die dann einer technischen Überprüfung durch die Arzneimittelaufsichts- und -verwaltungsabteilung unterzogen wird. Die für die Arzneimittelaufsicht und -verwaltung zuständige Behörde ist in den USA die Food and Drug Administration (FDA) und in meinem Land die National Medical Products Administration (NMPA). Die Zulassung neuer Medikamente dauert in der Regel Monate oder sogar Jahre. Wenn die Prüfungsergebnisse qualifiziert sind, wird eine Lizenz erteilt und das Medikament kann legal hergestellt und verkauft werden.

Zulassung von Pembrolizumab bei NSCLC

Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Studie der Phase II/III (KEYNOTE-010) erteilte die US-amerikanische FDA Pembrolizumab im Oktober 2015 die offizielle Zulassung zur Behandlung von Lungenkrebs. Die Indikation lautet: Monotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die eine positive PD-L1-Expression aufweisen und bei denen die Krankheit nach vorheriger Chemotherapie fortschreitet (Zweitlinienbehandlung). Die damals zugelassene Dosierung betrug 2 mg/kg bezogen auf das Körpergewicht. [6]
Anschließend analysierten die Forscher die Studiendaten, einschließlich KEYNOTE-001, erneut und stellten fest, dass die gewichtsbasierte Dosierung und die Dosierung mit fester Dosis ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften aufwiesen. Für Patienten mit geringem Körpergewicht bieten feste Dosierungen mehr Vorteile und sind einfacher anzuwenden. Schließlich wurde eine feste Dosis von 200 mg als Standarddosis festgelegt. Auch in nachfolgenden klinischen Studien wurde eine feste Standarddosis von 200 mg übernommen und die Produktanweisungen wurden ebenfalls überarbeitet.

Seitdem haben klinische Studien mit Pembrolizumab die Indikationen des Medikaments kontinuierlich erweitert. Im Oktober 2016 genehmigte die FDA auf Grundlage der Ergebnisse der KEYNOTE-024-Studie (Phase III) die Monotherapie als Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 %. Im April 2019 erweiterte die FDA die Indikationen des Medikaments basierend auf den Ergebnissen der KEYNOTE-042-Studie (Phase III). Auch für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit relativ geringer PD-L1-Expression (≥1 %) ist Pembrolizumab eine sinnvolle Wahl für die Erstlinienbehandlung. [6]

Klinische Studie der Phase IV: In den ersten drei Phasen klinischer Studien, in denen ein Medikament vor der Markteinführung überwacht wird, werden Bewertungen einer kleineren, spezifischen Patientengruppe vorgenommen, und die Probanden werden streng ausgewählt. Sobald die neuen Medikamente auf dem Markt sind, werden sie vielen unterschiedlichen Patiententypen zur Behandlung zur Verfügung stehen. Daher ist es notwendig, die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Arzneimittel in der „allgemeinen Bevölkerung“ unter Bedingungen einer weit verbreiteten Anwendung zu bewerten.

Die Definition klinischer Studien der Phase IV ist in verschiedenen Ländern unterschiedlich. In unserem Land müssen nicht alle neuen Medikamente klinische Studien der Phase IV durchlaufen. Anhang 2 der „Maßnahmen zur Verwaltung der Arzneimittelregistrierung“ (Dekret Nr. 28) meines Landes besagt, dass chemische Arzneimittel der Registrierungskategorien 1 und 2 (die Registrierung chemischer Arzneimittel ist in 5 Kategorien unterteilt) klinischen Studien der Phase IV unterzogen werden müssen und dass die Mindestzahl der Fälle (Testgruppe) 2.000 betragen muss.

Überwachung von Nebenwirkungen

Die Zulassung eines neuen Arzneimittels zur Vermarktung bedeutet in keiner Weise die Beendigung seiner Sicherheitsbewertung. Schließlich ist die Zahl der klinischen Studien, die vor der Markteinführung eines Arzneimittels durchgeführt werden, begrenzt. Nach der Markteinführung eines Arzneimittels müssen alle während der klinischen Anwendung festgestellten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Arzneimittel der Arzneimittelaufsichts- und -verwaltungsabteilung rechtzeitig gemeldet werden. Wenn sich letztendlich herausstellt, dass die Nebenwirkung tatsächlich durch das Arzneimittel verursacht wurde, kann die Arzneimittelaufsichtsbehörde vom Pharmaunternehmen verlangen, die Gebrauchsanweisung zu ändern, Warnhinweise hinzuzufügen oder den Anwendungsbereich des Arzneimittels einzuschränken. In schwerwiegenden Fällen kann das Unternehmen sogar die Marktzulassung widerrufen.

Rosiglitazon hat Härten durchgemacht

Handelsname: Avandia

Pharmaunternehmen: GlaxoSmithKline

Nach der Markteinführung eines neuen Arzneimittels endet die Bewertung seiner Wirksamkeit und Sicherheit nicht. Im Bereich Diabetes ist der berühmte „Rosiglitazon-Vorfall“ ein typisches Beispiel.

Das orale Antidiabetikum Rosiglitazon wurde im Mai 1999 von der FDA zur Vermarktung zugelassen, im Jahr 2000 in Europa eingeführt und kam im selben Jahr auf den chinesischen Markt. Aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus und der idealen therapeutischen Wirkung wurde es schnell zu einem „heiß verkauften Produkt“. Eine im Jahr 2007 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Metaanalyse zeigte, dass Rosiglitazon die Häufigkeit von Herzinfarkten und die Sterblichkeit durch damit verbundene Krankheiten erhöhen kann, was Rosiglitazon ins Rampenlicht rückte. [7]

Obwohl diese Analyse statistisch in Frage gestellt wurde, verhängte die FDA im Jahr 2010 dennoch Verkaufsbeschränkungen für Rosiglitazon und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) nahm Rosiglitazon auf Grundlage derselben Daten vom europäischen Markt. Die Kontroverse um die Sicherheit von Rosiglitazon ist jedoch nicht beendet.

Im Jahr 2001, kurz nach der weltweiten Markteinführung von Rosiglitazon, wurde eine klinische Studie zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit und der blutzuckersenkenden Wirksamkeit von Rosiglitazon (RECORD) eingeleitet. Insgesamt wurden 4.447 Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen und 5,5 Jahre lang nachbeobachtet.

Die im Jahr 2009 veröffentlichten Ergebnisse der RECORD-Studie zeigten, dass das Risiko für kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte, kardiovaskulären Tod, Tod jeglicher Ursache und Schlaganfall bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht war. Allerdings war die Inzidenz einer Herzinsuffizienz bei mit Rosiglitazon behandelten Patienten höher als in der Kontrollgruppe. [8]

Im Jahr 2010 forderte die US-amerikanische FDA GlaxoSmithKline auf, einen Dritten mit der Überprüfung der Ergebnisse der RECORD-Studie zu beauftragen. Das Duke University Clinical Research Institute (DCRI) leitete die Bemühungen und die vollständige Analyse wurde in der August-Ausgabe 2013 des American Heart Journal veröffentlicht. Die Ergebnisse der erneuten Untersuchung ähnelten denen der 2009 veröffentlichten klinischen Studie. [9]

Im Jahr 2013 organisierte die FDA eine erneute Expertenabstimmung über die Ergebnisse der RECORD-Studie. Die Ergebnisse waren: 13 Stimmen forderten eine Lockerung der Beschränkungen für die Verwendung von Rosiglitazon; 7 Stimmen forderten die vollständige Aufhebung der Beschränkungen für Rosiglitazon; 5 Stimmen empfahlen die Beibehaltung des Status quo; und eine Stimme forderte die Rücknahme von Rosiglitazon vom Markt. Im November desselben Jahres hob die FDA die Verkaufsbeschränkung für Rosiglitazon aus dem Jahr 2010 auf, verlangte von den Pharmaunternehmen jedoch, die Produktanweisungen als Reaktion auf in klinischen Studien festgestellte Probleme mit Herzversagen zu überarbeiten.

3. Informationen zu klinischen Studien müssen transparent sein

In der Informationsgesellschaft suchen nicht nur medizinisches Personal, sondern auch viele Patienten, ihre Familien und an der Pharmaindustrie interessierte Personen nach verschiedenen Informationen zu Arzneimitteln. Können also alle Informationen zu klinischen Arzneimittelstudien online gefunden werden? Seit Januar 2009 gibt es weltweit 17 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anerkannte primäre klinische Forschungsregister. Auf den Plattformen dieser Register kann die Öffentlichkeit nach relevanten Informationen suchen.

In China gibt es eine Plattform zur Registrierung und Informationsoffenlegung klinischer Arzneimittelstudien (www.chinadrugtrials.org.cn) und das chinesische Register klinischer Studien. Weltweit wird am häufigsten die Datenbank für klinische Studien (ClinicalTrials.gov) verwendet, die von der National Library of Medicine der National Institutes of Health (NIH) verwaltet wird.

www.chinadrugtrials.org.cn

Bereits im Jahr 2007 wurde in den Änderungen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDAAA) klar festgelegt, dass in den USA durchgeführte klinische Studien auf ClinicalTrials.gov registriert werden müssen und dass nach Abschluss der Studie zusammenfassende Informationen zu den Studienergebnissen gemeldet werden müssen. Allerdings war die Durchsetzung des Gesetzes alles andere als optimal. Im Jahr 2016 erließ das US-Gesundheitsministerium (HHS) die endgültige Regelung für die Registrierung klinischer Studien und die Übermittlung von Ergebnisinformationen. Darin heißt es, dass unter normalen Umständen Informationen zu den Ergebnissen klinischer Studien spätestens ein Jahr nach Abschluss der klinischen Studie übermittelt werden müssen. [10]

Im Jahr 2017 veröffentlichten die WHO und 15 Forschungsorganisationen im British Medical Journal (BMJ) eine gemeinsame Erklärung zur Transparenz klinischer Studien. Darin wird gefordert, dass alle Ergebniszusammenfassungen klinischer Studien auf der Registrierungsplattform der WHO für klinische Studien veröffentlicht werden müssen.11 (Hinweis: Dies bezieht sich auf die Ergebniszusammenfassung, nicht auf die ursprünglichen klinischen Forschungsdaten). [11]

Im Januar 2020 veröffentlichte The Lancet jedoch eine Studie, in der die zwischen März 2018 und September 2019 auf ClinicalTrials.gov registrierten klinischen Studien untersucht wurden. Dabei stellte sich heraus, dass für insgesamt 4.209 klinische Studien Ergebnisberichte eingereicht werden mussten, jedoch nur 40,9 % (1.722) innerhalb eines Jahres eingereicht wurden und nur 63,8 % (2.686) die Ergebnisse letztendlich einreichten (unabhängig vom Zeitpunkt der Einreichung). Die durchschnittliche Zeitspanne vom Abschluss klinischer Studien bis zur Vorlage der Ergebnisse betrug 424 Tage und war damit 59 Tage länger als das in den einschlägigen Vorschriften festgelegte Jahr. [12]

Wie ist also die Situation in China?

Das Offenlegungssystem für klinische Studien in meinem Land wurde erst spät eingeführt. Mit dem Beitritt Chinas zum International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) im Jahr 2017 hat die National Medical Products Administration (NMPA) schrittweise mit der Formulierung entsprechender Vorschriften begonnen. Im Juli 2020 erließ mein Land die „Vorschriften zur Registrierung und Informationsoffenlegung bei klinischen Arzneimittelstudien (Studien)“. In Artikel 15 von Kapitel 2 heißt es: „Nach Abschluss der klinischen Studie muss der Antragsteller die Informationen zu den Ergebnissen der klinischen Studie innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss der klinischen Studie auf der Registrierungsplattform registrieren.“ In Kapitel 3, Artikel 18 heißt es: „Die vom Antragsteller registrierten Informationen zu klinischen Arzneimittelstudien müssen offengelegt werden, wenn sie überprüft wurden und den Anforderungen der Lizenzinformationen und Einreichungsrichtlinien für klinische Arzneimittelstudien entsprechen. Zu den wichtigsten offengelegten Informationen gehören grundlegende Informationen zum Prüfpräparat, Informationen zum Antragsteller, grundlegende Informationen zum Plan für die klinische Studie, Informationen zum leitenden Prüfer, Informationen zu jeder teilnehmenden Institution, Informationen der Ethikkommission, Informationen zum Studienstatus usw., mit Ausnahme von Informationen und Anhängen, die nur für die Überwachung und Verwaltung verwendet werden und nicht offengelegt werden.“

Im Februar 2020 wurde ein Artikel im Chinese Journal of Medical Research Management veröffentlicht. Die Forscher durchsuchten manuell chinesische klinische Studien, die vor dem 24. Juli 2009 auf ClinicalTrials.gov registriert wurden. und verwendete Computer, um die China National Knowledge Infrastructure, die Wanfang-Datenbank, die VIP-Datenbank, PubMed und EMbase-Datenbanken zu durchsuchen, um die Veröffentlichung chinesischer Ergebnisse klinischer Studien zu untersuchen. Der Artikel umfasste letztendlich 654 chinesische klinische Studien, von denen nur 3,8 % (25) ihre Ergebnisse auf ClinicalTrials.gov veröffentlichten und 11,3 % (74) Literatur (gültige Literatur) zu den Ergebnissen der klinischen Studien veröffentlicht hatten. Der Hauptzeitraum zwischen dem Abschluss klinischer Forschung und der Veröffentlichung der Ergebnisse konzentriert sich auf 3 Jahre. [13]

Tatsächlich ist die Offenlegung der Ergebnisse klinischer Studien auch eine ethische Verantwortung der Teilnehmer klinischer Studien gegenüber ihren Probanden. In der Version von Helsinki aus dem Jahr 2013 sind die Bestimmungen zur Registrierung, Veröffentlichung und Freigabe klinischer Forschungsergebnisse klar aufgeführt. Mit der Einführung von Vorschriften und Erklärungen zur Offenlegung von Ergebnissen klinischer Studien durch die FDA, die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), das International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), die WHO usw. wird die Offenlegung von Ergebnissen klinischer Studien letztendlich zum Trend werden.

Der Akademiker Sang Guowei, ein berühmter klinischer Pharmakologe in meinem Land, wies im Vorwort zum Praktischen Leitfaden für klinische Arzneimittelstudien und gute klinische Praxis (GCP) (2. Ausgabe) darauf hin:

Man sollte bedenken, dass jede klinische Studie mit menschlichen Probanden Risiken birgt. Daher müssen bei klinischen Arzneimittelstudien zwei wesentliche und wichtige Aspekte beachtet werden: erstens der Schutz der Sicherheit und der Rechte der Probanden; zweitens die Gewährleistung der Wissenschaftlichkeit, Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Studiendaten und -ergebnisse.

Wir sind davon überzeugt, dass sich mit der weiteren Verbesserung des klinischen Studiensystems auch die Standardisierung klinischer Studien weiter verbessern wird, der Grad der Transparenz weiter zunimmt und der Wert klinischer Studien umfassender widergespiegelt wird.

Verweise

[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01295827?term=KEYNOTE-001&draw=2&rank=1

[2] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ketoconazole-tained-medicines

[3] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020895

[4] http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=768744135afea3cc

[5] Roy S. Herbst, Paul Baas, Dong-Wan Kim, et al. Pembrolizumab versus Docetaxel bei vorbehandeltem, PD-L1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (KEYNOTE-010): eine randomisierte kontrollierte Studie. Lanzette. 2016; 387(10027): 1540-1550.

[6] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

[7] Nissen SE, Wolski K. Einfluss von Msiglitgzon auf das Risiko eines Herzinfarkts und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen. N Engl J Med. 2007; 356: 2457-2471.

[8] Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen, et al. Rosiglitazon wurde auf seine kardiovaskuläre Wirkung in der oralen Wirkstoffkombinationstherapie bei Typ-2-Diabetes (RECORD) untersucht: eine multizentrische, randomisierte, offene Studie. Lanzette. 2009; 373:2125.

[9] Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, et al. Ergebnisse einer Neubewertung der kardiovaskulären Ergebnisse in der RECORD-Studie. Am Heart J. 2013; 166: 240-249.

[10] https://www.federalregister.gov/documents/2016/09/21/2016-22129/clinical-trials-registration-and-results-information-submission

[11] GOLDACRE B. Gemeinsame Erklärung der WHO-Geldgeber zur Transparenz von Studien. BMJ. 2017; 357: j2816.

[12] Nicholas J DeVito, Seb Bacon, Ben Goldacre. Einhaltung der gesetzlichen Verpflichtung zur Meldung der Ergebnisse klinischer Studien auf ClinicalTrials.gov: eine Kohortenstudie. Lanzette. 2020; 395(10221): 361-369.

[13] Dong Min, Li Manrui, Xu Yang et al. Registrierung und Veröffentlichung klinischer Studien in China: eine erneute Untersuchung nach 8 Jahren. Chinesisches Journal für medizinisches Forschungsmanagement. 2020. 33(1): 70-74.