Kann ein „Loch“ einen Eisberg zum Schmelzen bringen?

Im Jahr 2014 initiierte der amerikanische Baseballspieler Pete Frates die „Ice Bucket Challenge“, an der sich viele große Namen aus Sport, Technologie und Unterhaltungsindustrie beteiligten und deren Einfluss sich schnell über die ganze Welt verbreitete. Ziel der Veranstaltung ist es, Gelder für die ALS-Forschung zu sammeln und das öffentliche Bewusstsein für die Krankheit zu stärken.

Eiskübel-Herausforderung

(Bildquelle: Veer-Fotogalerie)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist auch als „Lou Gestational Freezing Disease“ bekannt, da Menschen mit dieser Krankheit das Gefühl haben, ihr Körper würde allmählich einfrieren: Heute sind es vielleicht die Finger, morgen die Arme und schließlich breitet sich die Krankheit auf die Beine, den Rumpf und sogar die Hals- und Atemmuskulatur aus... Solche Patienten werden allgemein als „Lou Gestational Freezing People“ bezeichnet. Obwohl die Symptome offensichtlich sind, ist die genaue Ursache der Krankheit noch unklar. Diese Krankheit wird von der Weltgesundheitsorganisation zusammen mit Krebs, AIDS, Leukämie und rheumatoider Arthritis als eine der „fünf unheilbaren Krankheiten der Welt“ aufgeführt.

ALS

(Bildquelle: Veer-Fotogalerie)

ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung , die im Erwachsenenalter beginnt und schnell fortschreitet. Das auffälligste Merkmal ist die Degeneration und der Tod der oberen und unteren Motoneuronen. Obere Motoneuronen verbinden das Gehirn mit dem Rückenmark, und untere Motoneuronen verbinden die oberen Motoneuronen in der Wirbelsäule mit den Muskeln des Körpers. Motorneuronen sind Zellen, die für die willkürliche Muskelkontraktion verantwortlich sind und hauptsächlich an Bewegungen und wichtigen physiologischen Funktionen wie Schlucken, Lautäußerungen und Atmen beteiligt sind. Die Degeneration beider Muskeln führt dazu, dass die von ihnen gesteuerten Muskeln allmählich schwächer werden und verkümmern.

Ein ALS-Patient beschrieb seinen körperlichen Zustand folgendermaßen: Er brauchte jemanden, der ihm half, die fünf Meter lange Strecke zwischen dem Aufgang und der Toilette zurückzulegen, sein Schluck- und Schleimabhusten hatte sich verschlechtert, seine Atmung hatte begonnen, außer Kontrolle zu geraten, er musste die ganze Nacht über ein Beatmungsgerät tragen und seine gesamten Körperfunktionen hatten nachgelassen. Für ALS-Patienten ist dies möglicherweise der verzweifeltste Moment: Sie verlieren allmählich die Kontrolle über ihren Körper, können jedoch nichts dagegen tun.

Da ALS derzeit nicht heilbar ist, gibt es Medikamente, die die Symptome lindern können?

Teil 1

Zwei Medikamente für den klinischen Einsatz zugelassen

Derzeit sind nur zwei Medikamente zur Behandlung von ALS zugelassen: Rilutek und Edaravone.

Der Wirkstoff von Rilutide ist Riluzol, das Natriumionenkanäle blockieren kann und ein Glutamathemmer ist (es wird allgemein angenommen, dass übermäßiges Glutamat neurotoxisch sein kann, und viele ALS-Patienten haben einen ungewöhnlich hohen Glutamatspiegel in ihrem Körper). Dieses Medikament kann den Glutamatgehalt in Nervenzellen kontrollieren und könnte bei ALS wirksam sein, sein spezifischer therapeutischer Mechanismus ist jedoch noch nicht geklärt.

Edaravon wird derzeit hauptsächlich bei zerebrovaskulären Erkrankungen eingesetzt, um nach einer Ischämie in den Zellen entstehende freie Radikale zu eliminieren und die Blutgefäße zu schützen. Sein Wirkmechanismus bei der Behandlung von ALS ist derzeit jedoch unklar.

Die beiden Medikamente Riruta und Edaravone können das Überleben von ALS-Patienten nur verlängern und müssen im Frühstadium der Krankheit eingesetzt werden. Bei Patienten im Spätstadium haben sie keine therapeutische Wirkung. ALS-Patienten benötigen noch immer wirksamere Medikamente, um sie zu retten. Wissenschaftler erforschen kontinuierlich die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von ALS.

Behandlung von ALS

(Bildquelle: Veer-Fotogalerie)

Teil 2

Neue Fortschritte in der Erforschung der Pathogenese von ALS

Warum ist es so schwierig, Medikamente gegen ALS zu entwickeln? Dies liegt vor allem an der Komplexität des pathologischen Mechanismus der ALS.

Der pathologische Mechanismus der ALS umfasst mehrere Zelltypen und molekulare Wege. Zu den Kernproblemen zählen Genmutationen, Proteinaggregation, Neuroinflammation, Ungleichgewicht der Ionenkanäle und Neurotransmitter, Störungen des axonalen Transports, mitochondriale Funktionsstörungen, abnormaler RNA-Stoffwechsel und Störungen der interzellulären Kommunikation. Diese Mechanismen interagieren miteinander und führen zur fortschreitenden Degeneration und zum Tod von Neuronen.

Unter diesen bezieht sich der Mechanismus des Ungleichgewichts von Ionenkanälen und Neurotransmittern auf die abnormale Erhöhung der Zellerregbarkeit, die durch ein Ungleichgewicht der Kalziumionenhomöostase und erhöhtes Glutamat verursacht wird, was den Zelltod auslöst.

Angesichts dieser Situation ist es besonders wichtig, die Forschung zu den Krankheitsmechanismen der ALS zu intensivieren.

Im Mai 2023 führten Forscher des Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften eine neue Untersuchung zum Einflussmechanismus eines Ungleichgewichts zwischen Ionenkanälen und Neurotransmittern durch. Forscher haben einen Anionenkanal CLCC1 im Inneren von Zellen entdeckt, der bei der Freisetzung von Kalziumionen hilft und den Ionenhaushalt reguliert. Der Verlust der CLCC1-Funktion stört die Ionenhomöostase in Zellen und löst pathologische Veränderungen aus, die mit ALS in Zusammenhang stehen, sodass es sich möglicherweise um ein potenzielles Ziel für Medikamente handelt.

Die Forscher sequenzierten die Genome von 670 Patienten mit sporadischer ALS und 1.910 Kontrollpersonen (gesunden Menschen). Sie fanden in den Gensequenzen der Patienten acht mit CLCC1 in Zusammenhang stehende Genmutationen. Diese Mutationen beeinträchtigten die Calciumionenfreisetzung des CLCC1-Kanals.

Darüber hinaus stellten die Forscher im Gehirn und Rückenmark dieser mutierten Mäuse eine Ansammlung fehlgefalteter Proteine ​​fest, was mit den pathologischen Veränderungen bei ALS-Patienten übereinstimmt. In Cholinacetyltransferase (ChAT)-positiven spinalen Motoneuronen von Mäusen führte der Knockdown von CLCC1 zu ubiquitinierten Einschlüssen und einer Verlagerung von TDP-43 (TAR-DNA-Bindungsprotein-43), die pathologische Kennzeichen von ALS und Motoneuronverlust sind.

Daher ergab diese Studie, dass eine Schädigung von CLCC1, einer „kleinen Pore“ in den Mitochondrien, die Grundlage für viele neurodegenerative Erkrankungen sein könnte, insbesondere eine der wichtigsten Ursachen für ALS. Wenn ein entsprechendes Medikament gefunden wird, das diesen Kanal in den Zellen von ALS-Patienten verstärkt, könnte ein neues Medikament zur ALS-Behandlung entwickelt werden.

Quellen:

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao

Autor: Zhan Li (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Hersteller: China Science Expo

Dieser Artikel gibt nur die Ansichten des Autors wieder und repräsentiert nicht die Position der China Science Expo