Warum erkranken manche Menschen an Gebärmutterhalskrebs, während andere nach einer HPV-Infektion gesund bleiben?

Das humane Papillomavirus (HPV) steht in engem Zusammenhang mit dem Auftreten und der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs, und eine frühzeitige Impfung mit dem HPV-Impfstoff ist in der heutigen Gesellschaft unter Frauen zum Konsens geworden. Obwohl viele Menschen mit HPV infiziert sind, erkrankt nur ein kleiner Teil von ihnen tatsächlich an Gebärmutterhalskrebs. Selbst bei einer Infektion mit einem Hochrisikotyp entwickelt sich nur bei einem Teil der Fälle Krebs; Eine Infektion mit einem Niedrigrisikotyp bedeutet zwar nicht, dass sich daraus kein Krebs entwickelt, das Risiko ist jedoch relativ gering. Die Frage, wie sich das Auftreten von Gebärmutterhalskrebs genauer vorhersagen lässt, ist ein Problem, das Wissenschaftler seit vielen Jahren beschäftigt.

Für die Prognose von Gebärmutterhalskrebs sind eine frühzeitige Diagnose und Vorsorge besonders wichtig. Von der Entdeckung der Infektion bis zur Diagnose Gebärmutterhalskrebs vergehen jedoch oft mehr als zehn Jahre. Für den Normalbürger ist es zu kostspielig und schwierig, über einen Zeitraum von mehr als zehn Jahren regelmäßige und wiederholte Untersuchungen und Diagnosen sicherzustellen.

Anfang des Jahres stellte ein Wissenschaftlerteam aus China erstmals die Theorie auf, dass HPV in Wirtszellen in zwei Integrationszustände unterteilt sei, von denen einer harmlos sei und der andere eng mit der Entwicklung von Krebs in Zusammenhang stehe. Dies gibt Anlass zur Hoffnung auf eine präzise Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs.

Geschrieben von Veronica (Tsinghua University School of Medicine)

1 Gebärmutterhalskrebs: die Todesursache Nummer eins bei Frauen

Gebärmutterhalskrebs (abgekürzt Gebärmutterhalskrebs) ist die häufigste gynäkologische Malignität und steht mit seiner Inzidenz an vierter Stelle aller bösartigen Tumoren bei Frauen, nach Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Lungenkrebs an zweiter Stelle. Weltweit gibt es jedes Jahr etwa 604.000 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs und 342.000 neue Todesfälle. Fast 83 % der Neuerkrankungen und 88 % der Todesfälle ereigneten sich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. In meinem Land gibt es jedes Jahr bis zu 135.000 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs, die schwere Krankheitsverläufe und wirtschaftliche Belastungen verursachen.

Bei Gebärmutterhalskrebs handelt es sich hauptsächlich um Plattenepithelkarzinome (80–85 %), häufig kommt aber auch ein Adenokarzinom des Gebärmutterhalses vor (15–20 %). Das höchste Erkrankungsalter liegt bei 50 bis 55 Jahren, in den letzten Jahren ist die Zahl der Fälle von Gebärmutterhalskrebs jedoch allmählich zurückgegangen. Die zervikale Transformationszone, also der Bereich, in dem das Zylinderepithel und das Plattenepithel aufeinandertreffen, ist ein häufiger Ort für Gebärmutterhalskrebs. Während der Bildung der Transformationszone ist die zervikale Metaplasie (Umwandlung von Zylinderepithel in Plattenepithel) überaktiv. In Verbindung mit der Stimulation durch Fremdstoffe (wie HPV, Samenhistone usw.) weisen die neu gebildeten Plattenepithelzellen einen unterschiedlichen Grad an Unreife oder schlechter Differenzierung auf, und die abnormalen mitotischen Figuren des Zellkerns nehmen zu, wodurch allmählich zervikale intraepitheliale Läsionen (CIN) entstehen.

Nach den Klassifizierungsstandards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2003 können präkanzeröse Läsionen des Gebärmutterhalskrebses in drei Kategorien unterteilt werden: CIN1, CIN2 und CIN3. Die Klassifizierung basiert auf dem Anteil der Zellen mit abnormalen Kernmitosefiguren im zervikalen Plattenepithel. CIN1 wird auch als sehr leichte/leichte Dysplasie bezeichnet. Bei dieser Art von Läsion überschreiten die Zellen mit abnormalen mitotischen Kernfiguren nicht das untere Drittel des zervikalen Plattenepithels. Analog dazu bedeutet CIN2 (moderate Dysplasie), dass die Anzahl der abnormalen Zellen die unteren 2/3 nicht überschreitet. CIN3 umfasst schwere atypische Hyperplasie und Carcinoma in situ. Bei schwerer atypischer Hyperplasie handelt es sich um abnormale Zellen, die über die unteren zwei Drittel hinausgehen, aber nicht die gesamte Schicht des Plattenepithels erreichen. Während sich Carcinoma in situ auf abnorme Zellen bezieht, die die gesamte Epithelschicht besetzen, aber noch nicht durch die Basalmembran unter dem Plattenepithel brechen.

Abbildung 1. Entwicklungsstadien zervikaler intraepithelialer Läsionen. | Quelle: Ortoski, RA (2011). Analkrebs und Screening-Richtlinien für humane Papillomaviren bei Männern. Das Journal der American Osteopathic Association, 111 (3 Suppl 2), S35–S43.

Wenn sich die intraepithelialen Läsionen des Gebärmutterhalses weiter entwickeln, die subepitheliale Basalmembran durchbrechen und das Stroma infiltrieren, entsteht invasiver Gebärmutterhalskrebs. Die Entwicklung von zervikalen intraepithelialen Läsionen zu invasivem Krebs ist ein langer Prozess, der normalerweise 10 bis 15 Jahre dauert. Bei etwa 25 % der Patienten entwickelt sich jedoch innerhalb von 5 Jahren ein invasiver Krebs.

Was sind die häufigsten klinischen Manifestationen von Gebärmutterhalskrebs? Im Frühstadium von Gebärmutterhalskrebs treten normalerweise keine offensichtlichen Symptome oder Anzeichen auf, sodass er leicht übersehen oder falsch diagnostiziert werden kann. Wenn die Läsionen fortschreiten, ist das häufigste Symptom eine vaginale Blutung. Im Frühstadium handelt es sich meist um Kontaktblutungen, also Blutungen nach dem Geschlechtsverkehr oder einer gynäkologischen Untersuchung; Im Spätstadium handelt es sich meist um unregelmäßige Vaginalblutungen, die möglicherweise nicht durch äußere Stimulation verursacht werden. Bei Patientinnen vor der Menopause kann es sich auch in einer verlängerten Menstruation und einer verstärkten Menstruationsblutung äußern. Ein weiteres typisches Symptom ist vermehrter Ausfluss aus der Scheide. Die ausgeschiedene Flüssigkeit ist normalerweise dünn, wässrig oder reisartig, sieht weiß oder blutig aus und hat einen fischartigen Geruch, der sich deutlich von normalem Weißfluss unterscheidet.

Wenn der Tumor größer wird und auf umliegende Gewebe und Organe oder Nerven drückt, können auch unspezifische Symptome wie häufiges Wasserlassen (Kompression der Blase), Verstopfung (Kompression des Rektums), Schwellungen der unteren Gliedmaßen (Kompression der Blutgefäße der unteren Gliedmaßen) und Schmerzen (Kompression der Nerven) auftreten. Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium wird hauptsächlich durch chirurgische Resektion behandelt, während Gebärmutterhalskrebs im mittleren bis späten Stadium eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie erfordert. Die Tumorrezidivrate ist hoch und die Prognose des Patienten schlecht. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und ein Screening wichtige Möglichkeiten zur Verbesserung der Prognose bei Gebärmutterhalskrebs.

2 Eine Hochrisiko-HPV-Infektion ist eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs

Das humane Papillomavirus (HPV) ist ein epitheliotropes Virus. Derzeit sind mehr als 120 Typen identifiziert, von denen fast 80 mit menschlichen Krankheiten in Zusammenhang stehen, und mehr als 35 HPV-Typen können den Fortpflanzungstrakt beeinträchtigen.

HPV-Viruspartikel bestehen aus einer geschlossenen ringförmigen doppelsträngigen DNA und einer ikosaedrischen Kapsidstruktur. HPV hat die Eigenschaften von Plattenepithelzellen. Es kann durch winzige Schäden an Haut und Schleimhäuten in die epidermalen Basalzellen eindringen, sich dort vermehren und ausbreiten, was zu einer abnormalen Differenzierung und Vermehrung der Epithelzellen und zur Bildung gutartiger Wucherungen führt. Zu den wichtigsten Übertragungswegen zählen die sexuelle Übertragung und die Übertragung durch Kontakt. Traumata oder Schäden an Haut und Schleimhäuten sind wichtige Faktoren bei einer HPV-Infektion.

Abbildung 2. Schematische Darstellung der HPV-Viruspartikel. | Bildquelle:
https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-causes-cervical-cancer--6-questions--answered.h00-159543690.html

HPV kann in Hochrisiko- und Niedrigrisikotypen unterteilt werden, je nachdem, ob das Virus Krebs verursachen kann. Zu den Niedrigrisiko-HPV-Typen zählen vor allem die Typen 6 und 11 (darunter auch die Typen 42, 43, 44, 81 usw.), die in engem Zusammenhang mit der Warzenbildung stehen. Zu den bekannten Hauterkrankungen, die durch eine HPV-Infektion hervorgerufen werden, zählen Flachwarzen, gewöhnliche Warzen, Dornwarzen und periunguale Warzen. HPV-6, -11 und andere Typen können das Epithel des Urogenitaltrakts infizieren und gutartige Läsionen wie Genitalwarzen verursachen. Auch wenn eine infizierte Person keine offensichtlichen Symptome (wie etwa Warzen) zeigt, kann sie dennoch ansteckend sein, solange das Virus noch aktiv ist. Obwohl diese Warzen beängstigend aussehen, sind sie „harmlos“, werden grundsätzlich nicht bösartig und haben nur äußerst geringe Auswirkungen auf die allgemeine Gesundheit des Patienten.

Zu den Hochrisiko-HPV-Typen zählen vor allem die Typen 16 und 18 (darunter auch 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 usw.), die selten Warzen verursachen, aber Krebs verursachen können. Es ist erwähnenswert, dass dieser Prozess oft „still“ verläuft – die Patienten haben normalerweise keine Symptome, bis tatsächlich Krebs auftritt. Eine Infektion mit Hochrisiko-HPV verursacht hauptsächlich Gebärmutterhalskrebs, kann aber auch zu Analkrebs, Peniskrebs, Kehlkopfkrebs, Vaginalkrebs und Vulvakrebs führen. Daher können auch Männer nach einer Infektion mit Hochrisiko-HPV an Krebs erkranken, das Risiko ist jedoch geringer als bei Frauen.

Abbildung 3. Anzahl der durch HPV verursachten Krebsfälle pro Jahr in den Vereinigten Staaten. | Bildquelle:
https://www.cdc.gov/hpv/parents/cancer.html

Statistiken der Centers for Disease Control (CDC) zufolge stehen über 90 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs in direktem Zusammenhang mit einer HPV-Infektion. Fast die Hälfte dieser Gebärmutterhalskrebserkrankungen wird durch eine Infektion mit HPV-16 und 20 % durch eine Infektion mit HPV-18 verursacht. Andere Hochrisiko-HPV-Infektionen sind für einen geringeren Anteil der Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich.

HPV-Infektionen kommen in der Bevölkerung extrem häufig vor und sind die am häufigsten sexuell übertragbare Krankheit in den Vereinigten Staaten. Weltweit infizieren sich jedes Jahr fast 14 Millionen Menschen mit HPV. Laut der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde CDC haben sich fast alle Menschen, die häufig Sex haben und nicht gegen HPV geimpft wurden, irgendwann in ihrem Leben mit HPV infiziert. Bisher wurde noch kein spezifisches Medikament zur Bekämpfung von HPV gefunden, doch etwa 90 % der HPV-Infektionen werden innerhalb von ein bis zwei Jahren durch das körpereigene Immunsystem beseitigt.

Der wirksamste Weg, eine HPV-Infektion zu bekämpfen und Gebärmutterhalskrebs vorzubeugen, ist eine Impfung mit dem HPV-Impfstoff. Das von der WHO empfohlene Alter für die HPV-Impfung liegt bei 9 bis 14 Jahren. Die beste Wirkung wird erzielt, wenn der Impfstoff vor dem ersten Geschlechtsverkehr verabreicht wird. Auch wenn der optimale Impfzeitpunkt verpasst wird, kann die HPV-Impfung noch Schutz bieten. Die HPV-Impfung wird allen Frauen im Alter von 9 bis 45 Jahren empfohlen. Gebärmutterhalskrebs ist die einzige Krebsart mit klarer Ursache, die vermeidbar und kontrollierbar ist. Nach der Impfung mit dem HPV-Impfstoff kann die Immunwirksamkeit über 90 % erreichen. Derzeit ist es in vielen Provinzen und Städten meines Landes möglich, Mädchen unter 14 Jahren eine kostenlose HPV-Impfung anzubieten. Dies ist ein bemerkenswerter Erfolg im Gesundheits- und Wellnessbereich meines Landes und hat auch zur Verwirklichung des von der WHO gesetzten Ziels beigetragen, dass „bis 2030 mehr als 90 % der Mädchen unter 15 Jahren weltweit eine vollständige HPV-Impfung erhalten haben“.

Der am häufigsten verwendete bivalente HPV-Impfstoff kann die beiden wichtigsten Hochrisikoviren verhindern: HPV-16 und HPV-18. Der quadrivalente HPV-Impfstoff deckt auch HPV-6 und HPV-11 ab (die häufigsten Niedrigrisikotypen). Der neunvalente HPV-Impfstoff deckt mehr HPV-Typen ab. Doch im Vergleich zum Streben nach dem „Preis“ des Impfstoffs ist es wichtiger, die HPV-Impfung so schnell wie möglich abzuschließen.

3 Wer entwickelt nach einer HPV-Infektion letztendlich Gebärmutterhalskrebs?

Neben der HPV-Impfung ist auch die regelmäßige Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs und Krebsvorstufen eine wichtige Maßnahme zur Vorbeugung und Behandlung von Gebärmutterhalskrebs. Gemäß den Empfehlungen der WHO sollten Frauen im Alter von 30 bis 65 Jahren, unabhängig davon, ob sie die HPV-Impfung erhalten haben, regelmäßig an einem HPV-Screening teilnehmen und das Einstiegsalter für Frauen mit hohem Risiko entsprechend vorverlegt werden. Als Hochrisikofrauen gelten hier Frauen, die mit HIV infiziert sind, eine Organtransplantation hinter sich haben oder schon seit längerem Glukokortikoide einnehmen. Bei HIV-infizierten Frauen ist das Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, sechsmal höher als bei der Allgemeinbevölkerung.

Im Jahr 2013 veröffentlichte die American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) Richtlinien für die Gebärmutterhalskrebsvorsorge und empfiehlt Frauen im Alter von 30 bis 65 Jahren, sich alle fünf Jahre einem HPV-Virustest und einer zytologischen Vorsorgeuntersuchung des Gebärmutterhalses zu unterziehen. Beide werden gleichzeitig durchgeführt. Die Methode besteht darin, die Vaginalöffnung durch ein Vaginalendoskop zu öffnen, mit einer weichen Bürste die abgeblätterten Zellen des Gebärmutterhalses zu entnehmen und diese abgeblätterten Zellen dann zu sammeln. Einige von ihnen werden zur PCR (zum Test auf HPV-Viren) und andere zur zytologischen Untersuchung geschickt. Die Probenentnahme kann in der Ambulanz ohne sichtbare Schmerzen oder Beschwerden durchgeführt werden.

Zu den HPV-Virustests gehören HPV-DNA- und HPV-mRNA-Tests. Es handelt sich um eine objektive, bequeme und kostengünstige Testmethode, die in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen leicht zu fördern ist. Der beste Testzeitpunkt ist der 10. bis 18. Tag nach der Menstruation, wobei innerhalb von 48 Stunden vor dem Test auf Geschlechtsverkehr verzichtet werden sollte.

Es gibt zwei häufig verwendete zytologische Screeningmethoden: Pap-Abstrich und TCT-Untersuchung. Beim Pap-Abstrich handelt es sich um einen Abstrich von exfolierten Zellen des Gebärmutterhalses. Dabei wird eine kleine Menge Epithelzellen vom Gebärmutterhals abgeschabt, auf einen Objektträger gestrichen und anschließend gefärbt und unter dem Mikroskop untersucht, um festzustellen, ob die Zellmorphologie normal ist. Regelmäßige Anal-Pap-Abstrich-Screenings werden auch für Männergruppen mit hohem Risiko empfohlen, beispielsweise für HIV-positive schwule Männer. Der Pap-Abstrich ist einfach und kostengünstig und wird häufig bei Volkszählungen verwendet. Der Nachteil besteht jedoch darin, dass die Epithelzellen in der Probe häufig übereinander gestapelt sind, was die Beobachtung beeinträchtigt und somit die Genauigkeit unzureichend macht.

Abbildung 4. Zervikale Plattenepithelzellen unter dem Mikroskop. | Bildquelle:
https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

Der vollständige Name des TCT (Thinprep-Zytologietest) lautet „Dünnschicht-Flüssigkeits-Zytologietest“. Nach mehreren Schritten wie Zellfixierung, Zentrifugation, Objektträgervorbereitung und Färbung können klarere Bilder erzielt werden. TCT weist eine hohe Genauigkeit auf, erfordert jedoch professionelle Ausrüstung und Instrumente und ist relativ teuer. Daher wird Patienten, bei denen im Pap-Abstrich abnormale Zellen gefunden wurden, generell empfohlen, sich einen Monat später einer weiteren TCT-Untersuchung zu unterziehen.

HPV-Virustests und ein zytologisches Screening des Gebärmutterhalses sind der erste Schritt in der „Drei-Stufen-Diagnose“ von Gebärmutterhalskrebs. Nachdem abnormale Zellen gefunden wurden, wird dem Patienten im zweiten Schritt eine Kolposkopie empfohlen. Im dritten Schritt werden Gewebeuntersuchungen durchgeführt, darunter eine Kolposkopiebiopsie, eine endozervikale Kürettage (ECC), eine Schlingenexzision mit Elektrochirurgie (LEEP) und eine Konisation mit dem kalten Messer (CKC).

Die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs ist ein langwieriger Prozess, der in der Regel 10 bis 15 Jahre dauert. Dies bedeutet, dass sich Menschen, die mit Hochrisiko-HPV infiziert sind, bis zu zehn Jahre lang wiederholt der „Drei-Stufen-Diagnose“ für Gebärmutterhalskrebs unterziehen müssen. Dies erfordert einen hohen Personal- und Kostenaufwand und die meisten dieser Patientinnen erkranken letztlich nicht an Gebärmutterhalskrebs.

Wer entwickelt nach einer HPV-Infektion letztendlich Gebärmutterhalskrebs? Gibt es für uns eine Möglichkeit, zu Beginn einer Virusinfektion genaue Urteile zu fällen? Im Januar dieses Jahres veröffentlichte Martins Team von der Huazhong University of Science and Technology in der Zeitschrift Cell Genomics eine Studie über den Integrationsstatus von HPV-DNA in Wirtszellen und lieferte neue Ideen zur Beantwortung dieser Frage.

4 Multi-Omics-Analyse enthüllt das Geheimnis der HPV-DNA-Integration

Im Jahr 2014 entdeckte Keiko Akagi, eine Wissenschaftlerin an der Ohio State University, dass sich HPV-DNA in das menschliche Genom integrieren und chromosomale Instabilität verursachen kann. Forscher gehen davon aus, dass es sich hierbei um ein ätiologisches Schlüsselereignis bei der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs handelt: Bei über 80 % der Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs liegt eine HPV-Genintegration vor. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Integrationsstellen der HPV-DNA im Wirtsgenom zufällig verteilt sind. Einige Forscher haben jedoch festgestellt, dass die HPV-DNA-Integration häufig in transkriptionell aktiven Regionen des Wirtsgenoms und in der Nähe von krebsrelevanten Genen nachgewiesen werden kann. In der wissenschaftlichen Gemeinschaft herrscht weiterhin Uneinigkeit über die Rolle von HPV, das in diese Regionen integriert ist.

Abbildung 5. Forschung des amerikanischen Wissenschaftlers Akagi. | Quelle: Akagi, K. (2014). Eine genomweite Analyse der HPV-Integration in menschliche Krebserkrankungen zeigt eine wiederkehrende, fokale genomische Instabilität. Genomforschung, 24(2), 185–199.

Professor Robert Ferris von der medizinischen Fakultät der Universität Pittsburgh vermutet, dass unterschiedliche HPV-Integrationsstellen unterschiedliche genetische Schäden verursachen können, was erklären könnte, warum das HPV-Virus bei verschiedenen Personen unterschiedliche Auswirkungen hat. Jeder Mensch ist HPV ausgesetzt, aber nur ein kleiner Prozentsatz der Menschen entwickelt einen HPV-bedingten Krebs.

Wie können wir also bei einer einzelnen Patientin vorhersagen, ob sie an Krebs erkranken wird?

Martins Team schlug erstmals vor, dass HPV-Integrationsstellen bei Gebärmutterhalskrebs in zwei Typen unterteilt werden können: produktive und stille, und beschrieb die unterschiedlichen molekularen Eigenschaften der beiden Integrationszustände durch Multi-Omics-Analyse und Einzelzellsequenzierung. Das Team stellte fest, dass die stille Integration oft harmlos ist, während die transkriptionelle Integration eng mit der Tumorinvasion, der Immunflucht und der Tumorprogression zusammenhängt und eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Gebärmutterhalskrebs spielt.

Diane Harper, Onkologin an der University of Michigan, glaubt, dass sich HPV-Gene an zahllosen Stellen im menschlichen Genom integrieren können, mit unvorhersehbaren Folgen. Deshalb behandeln Ärzte normalerweise jede HPV-infizierte Patientin als potenzielle Patientin mit Gebärmutterhalskrebs. Die Studie von Martins Team sei „ein sehr wichtiger Schritt, um festzustellen, welche Integrationsstandorte ein hohes Risiko darstellen und welche Standorte ignoriert werden können (damit sich die Netzbetreiber sicher fühlen können).“

Abbildung 6. Forschung von Martins Team. | Quelle: Fan, J. (2023). Multi-Omics-Charakterisierung der stillen und produktiven HPV-Integration bei Gebärmutterhalskrebs. Zellgenomik, 3(1), 100211.

Martins Team bestimmte zunächst die Eigenschaften verschiedener HPV-Genintegrationsstellen. Die Forscher sammelten Tumorgewebe und angrenzende normale Gewebeproben von 98 weiblichen Gebärmutterhalskrebspatientinnen für Multi-Omics-Analysen. Die Multi-Omics-Analyse ist heutzutage ein heißes Thema in der medizinischen Forschung und wird häufig bei der Untersuchung verschiedener Krankheiten eingesetzt. Zu den in dieser Studie verwendeten Multi-Omics-Analysemethoden gehören Hochdurchsatz-HPV-Capture-Screening, Exomsequenzierung, Transkriptomsequenzierung, Proteomik und Phosphoproteomik.

Unter diesen 98 Patienten hatten nur 6 Patienten keine nachweisbaren HPV-DNA-Integrationsstellen und 2 Patienten waren HPV-negativ. Durch Multi-Omics-Analyse fanden Forscher heraus, dass einige HPV-Integrationsstellen das Transkriptionsniveau der HPV-Wirt-Fusions-DNA erhöhen können. Diese Stellen konzentrieren sich auf bestimmte Bereiche des menschlichen Genoms und stehen mit bestimmten speziellen DNA-Sequenzen in Zusammenhang. Solche Stellen werden als „produktive Integrationsstellen“ bezeichnet und ihr Vorhandensein weist auf einen schlechten Krankheitsverlauf und eine schlechte Prognose hin; Andere Stellen, die das Transkriptionsniveau der fusionierten DNA nicht erhöhen, werden als „stille Integrationsstellen“ bezeichnet, die gleichmäßig über das menschliche Genom verteilt sind und nur sehr begrenzte Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse haben. Die beiden Arten von Integrationsstellen weisen auch offensichtliche Unterschiede in den molekularen Multi-Omics-Eigenschaften auf.

Das Forschungsteam entdeckte insgesamt 8 transkriptionelle Gebärmutterhalskrebsgewebe und führte eine Einzelzellsequenzierung an ihnen durch. Die Sequenzierungsergebnisse zeigten, dass transkriptionelle Integrationsstellen die Expressionsniveaus von Genen hochregulieren können, die mit der Zellteilung und DNA-Replikation in Zusammenhang stehen, wodurch die Invasivität von Gebärmutterhalskrebs erhöht wird und durch Regulierung auf transkriptioneller Ebene eine Immunflucht erreicht wird. Stille Integrationsstellen können die Immunreaktion des Körpers verstärken, sodass bei Patienten mit solchen Integrationsstellen die Wahrscheinlichkeit geringer ist, Tumore zu entwickeln.

Professor Harper sagte, sie wolle vor dem Forschungsteam „ihren Hut ziehen“, da es sich um ein gewaltiges Projekt handele, die Nukleinsäure- und Aminosäuresequenzen der HPV-Integrationsstellen in jeder einzelnen Gebärmutterhalskrebs-Gewebeprobe zu ermitteln und sie je nach Schwere der Erkrankung zu vergleichen. Sie konnte sich kaum vorstellen, wie viel Aufwand das Forschungsteam hierfür betrieben hatte. „Sie haben umfangreiche Analysen durchgeführt, um die Sequenz jeder Stelle zu erkennen und zu entschlüsseln und so herauszufinden, welche Gensequenzen mit dem Fortschreiten der Krankheit in Zusammenhang stehen und welche nicht. Ich halte die Ergebnisse dieser Studie für sehr innovativ und ermöglicht es der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu verstehen, welche HPV-Integrationsstellen im menschlichen Genom weitere Untersuchungen wert sind.“

Das Forschungsteam bestätigte, dass virale Sequenzen an transkriptionellen Integrationsstellen, insbesondere in der Upstream-Regulatory Region (URR), die Expressionsniveaus der Gene E6 und E7 hochregulieren können. HPV E6 und E7 sind Stargene auf dem Gebiet der Gebärmutterhalskrebsforschung. Die von ihnen kodierten Onkoproteine ​​sind wichtige Faktoren, die zur Entstehung von Gebärmutterhalskrebs führen. Das E6-Protein kann den schnellen Abbau des p53-Proteins fördern, was zu einem unkontrollierten Zellzyklus führt, was einer p53-Mutation gleichkommt. Das E7-Protein kann den E2F- und pRb-Komplex dissoziieren, den Eintritt der Zellen aus der G1-Phase in die S-Phase fördern, den Zellzyklus außer Kontrolle geraten lassen und zur Immortalisierung führen. Diese Erkenntnisse des Forschungsteams bestätigten weiter, dass transkriptionelle Integrationsstellen eng mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs zusammenhängen.

Darüber hinaus entwickelte das Forschungsteam auch ein Vorhersagemodell, das die genomischen HPV-Eigenschaften im erkrankten Gewebe der Patientin nutzt, um die Möglichkeit des Vorhandenseins transkriptioneller HPV-Integrationsstellen vorherzusagen und so das Risiko einer Entwicklung zu präkanzerösen Läsionen des Gebärmutterhalses zu bestimmen. Sie berechneten, dass die Genauigkeit des Modells anhand der ROC-Kurve (Receiver-Operating Characteristic) über 85 % liegt. Einige Experten wiesen jedoch darauf hin, dass jedes klinische Instrument zunächst in einer großen Stichprobengruppe validiert werden muss, bevor es klinisch eingesetzt werden kann. Zudem ist die Zahl der an dieser Studie beteiligten Patienten begrenzt.

Natürlich sind die Forschungsergebnisse von Martins Team für zukünftige Wissenschaftler von großer Bedeutung, um Biomarker und Risikofaktoren für HPV-bedingten Gebärmutterhalskrebs zu finden. Allerdings weist auch diese Methode ihre Grenzen auf und bedarf weiterer Folgeforschung.

Professor Harper meinte beispielsweise, dass die Einteilung von HPV-infizierten Frauen nach ihrem Risiko für Gebärmutterhalskrebs nur von begrenztem Nutzen sei, da CIN3-Läsionen bzw. krebsartiges Gewebe derzeit nur durch eine Operation entfernt werden könnten. Auch wenn wir das Risiko der Patientinnen danach einteilen, ob sie transkribierte HPV-Loci haben, und diejenigen Patientinnen aussortieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs am größten ist, sind unseren Möglichkeiten dennoch Grenzen gesetzt. Mit den bestehenden medizinischen Methoden lässt sich dieser Entwicklungsprozess nicht aufhalten, bevor sich die Läsionen zu CIN3 oder Gebärmutterhalskrebs entwickeln. Das einzige, was der Arzt tun kann, ist abzuwarten, bis sich daraus CIN3-Läsionen oder Gebärmutterhalskrebs entwickeln, und es dann operativ zu entfernen. Manche Leser fragen sich vielleicht, ob die Operation im Voraus durchgeführt werden kann. Allerdings ist eine Operation letztendlich traumatisch und riskant. In den frühen Stadien der Krankheit, wenn der Patient keine offensichtlichen Symptome aufweist, besteht keine Indikation für eine Operation, da das Trauma und die Risiken einer Operation den Nutzen überwiegen.

Wenn es Forschern in Zukunft gelingt, das Fortschreiten von Gebärmutterhalskrebs frühzeitig umzukehren, wird die praktische Bedeutung der Risikostratifizierung erheblich zunehmen. Darüber hinaus sind die Probanden dieser Studie auf Patientinnen beschränkt, bei denen Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert wurde. In Zukunft müssen die Forscher möglicherweise auch Patientinnen mit präkanzerösen Läsionen des Gebärmutterhalses einbeziehen, um zu überprüfen, ob die Schlussfolgerung noch gültig ist.

Dennoch könnte der in dieser Studie identifizierte Signalweg in Zukunft ein großes Anwendungspotenzial haben. Andere Forscher könnten diese Informationen nutzen, um Medikamente zu entwickeln, die die transkriptionelle HPV-Integration verhindern oder die Entstehung von Krebs durch transkriptionelle Integrationsstellen verhindern. Dies stellt ein neues Puzzleteil zur Entschlüsselung der Geheimnisse HPV-bedingter Krebserkrankungen dar.

„Bei den meisten Patientinnen mit präkanzerösen CIN3-Läsionen erkrankt im Laufe ihres Lebens nie an Gebärmutterhalskrebs. Wir haben noch nicht herausgefunden, warum manche CIN3-Läsionen für immer CIN3 bleiben, während sich andere zu Krebs entwickeln. Diese Studie gibt uns zumindest eine mögliche Antwort.“

Verweise

[1] Shen Keng et al. Geburtshilfe und Gynäkologie, People’s Medical Publishing House, 3. Auflage, August 2015

[2] Zhang Jianzhong et al. Dermatologie und Venerologie, People’s Medical Publishing House, 1. Auflage, Juni 2015

[3] Fan, J. (2023). Multi-Omics-Charakterisierung der stillen und produktiven HPV-Integration bei Gebärmutterhalskrebs. Zellgenomik, 3(1), 100211.

[4] Akagi, K. (2014). Eine genomweite Analyse der HPV-Integration in menschliche Krebserkrankungen zeigt eine wiederkehrende, fokale genomische Instabilität. Genomforschung, 24(2), 185–199.

[5] Burmeister, CA (2022). Therapien bei Gebärmutterhalskrebs: Aktuelle Herausforderungen und Zukunftsperspektiven. Tumorvirusforschung, 13, 200238.

[5] Robitzski D. (2023). Warum manche HPV-Infektionen ein höheres Risiko für Gebärmutterhalskrebs bergen. https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-some-hpv-infections-carry-more-cervical-cancer-risk-70931

[6] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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