Die 8-Stunden-Diät zur Gewichtsabnahme reguliert den Rhythmus der Ileumflora und hat eine wissenschaftliche Grundlage

In den letzten Jahren hat die Darmflora in der Wissenschaft zunehmend an Bedeutung gewonnen und viele Erkrankungen hängen eng mit einem Ungleichgewicht der Darmflora zusammen. Unter Darmflora versteht man die Mikroorganismen im menschlichen Darm. Verschiedene Bakterienarten können unterschiedliche Vitamine synthetisieren, die für das menschliche Wachstum und die Entwicklung notwendig sind. Sie können außerdem Aminosäuren mit Proteinresten synthetisieren, sind am Kohlenhydrat- und Proteinstoffwechsel beteiligt und fördern die Aufnahme von Mineralstoffen. Sie spielen bei vielen physiologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Neuere Studien legen nahe, dass eine weitere Aufgabe des Darmmikrobioms in der Koordination der zirkadianen Rhythmen von Darm und Leber besteht.

Ernährung und Fütterungs-/Fastenzyklen können tägliche Schwankungen in den mikrobiellen Gemeinschaften des Darms und sekundären Metaboliten im Darmlumen verursachen. Diese oszillierenden Veränderungen sind für die Expression peripherer circadianer Uhren und der damit verbundenen Stoffwechselregulatoren in Leber und Darm erforderlich, die die Homöostase von Glukose, Cholesterin und Fettsäuren sowie die Stoffwechselgesundheit des Wirts steuern. Die Verwendung des Darmmikrobiom-Depletionsmodells zur Untersuchung der Beziehung zwischen dem Darmmikrobiom und der peripheren circadianen Uhr hat jedoch einen Nachteil. Dieser Modellansatz kann nicht erklären, ob durch die Ernährung verursachte Störungen der Dynamik mikrobieller Gemeinschaften den Stoffwechsel des Wirts durch zirkadiane Desynchronisation beeinflussen.

Zeitlich begrenzte Fütterung (TRF) hat zahlreiche Vorteile für die Stoffwechselgesundheit des Wirts. In einem Mausmodell mit fettreicher Ernährung (unabhängig von der adipösen Ernährung) reduzierte TRF Fettleibigkeit und Entzündungen, verbesserte die Glukosetoleranz und Cholesterinhomöostase und kehrte das vorbestehende metabolische Syndrom um. Die meisten Studien zum Darmmikrobiom konzentrierten sich auf den Dickdarm oder einen leichter zugänglichen Ersatz: den Stuhl. Andere Bereiche des Darms spielen jedoch eine wichtigere Rolle für das Stoffwechselgleichgewicht des Wirts, insbesondere das Ileum, das über einzigartige Verdauungs- und Absorptionsfunktionen sowie eine besondere mikrobielle Zusammensetzung verfügt. Trotzdem haben nur wenige Studien die Bedeutung der Ileummikrobiota und ihre Auswirkungen auf die Stoffwechselgesundheit des Wirts hervorgehoben.

Am 5. Juli 2022 veröffentlichten Wissenschaftler der University of California und anderer Institutionen einen langen Forschungsartikel mit dem Titel „Ernährung und Fütterungsmuster modulieren die tägliche Dynamik des ilealen Mikrobioms und Transkriptoms“ in Cell Reports. Das Team analysierte systematisch die Zusammensetzung der Ileummikrobiota und die dynamischen Veränderungen des Transkriptoms unter normalen Ernährungsbedingungen, fettreicher Ernährung und zeitlich begrenzter fettreicher Ernährung, um die Auswirkungen einer fettreichen Ernährung und der Essenszeiten auf die Arten und zirkadianen Rhythmen der Ileummikrobiota zu bestimmen.

Die Forscher analysierten zunächst die Auswirkungen von HFD und TRF auf die mikrobielle Zusammensetzung des Ileums und den zirkadianen Rhythmus. Um die tageszeitliche Dynamik des Darmlumens und der anhaftenden Bakterien zu untersuchen, wurden täglich zu unterschiedlichen Zeitpunkten Ileumproben von drei Mäusegruppen entnommen, die eine zeitlich begrenzte fettreiche Diät (FT), eine freie fettreiche Diät (FA) und eine normale Diät (NA) erhielten.

Die Ergebnisse zeigten, dass TRF das Körpergewicht und den Blutzuckerspiegel verbessern konnte, die durch eine fettreiche Ernährung hervorgerufen wurden, wenn die Kalorienzufuhr der Nahrung gleich blieb. Eine fettreiche Ernährung reduzierte die Alpha- und Beta-Diversität der Ileummikrobiota signifikant. Die Mikrobiomzusammensetzung der Mäuse in der Gruppe mit eingeschränkter fettreicher Ernährung und in der Gruppe mit freier fettreicher Ernährung unterschied sich leicht. Dies deutet darauf hin, dass die Art der Ernährung einen größeren Einfluss auf die Zusammensetzung des Ileummikrobioms hat als die Fütterungsmethode. Die Gattungen Lactococcus und Erysipelothrix waren in der Gruppe mit der fettfreien Ernährung im Vergleich zur Gruppe mit der eingeschränkten fettreichen Ernährung angereichert. Darüber hinaus war die Vielfalt der Mikroorganismen, die rhythmische Schwingungen aufrechterhielten, bei Mäusen mit einer freien, fettreichen Ernährung weniger als halb so groß wie bei Mäusen mit normaler Ernährung, während Mäuse mit einer eingeschränkten, fettreichen Ernährung ähnliche Ausmaße periodischer Schwankungen zeigten wie Kontrollmäuse. Dies weist darauf hin, dass mikrobielle zirkadiane Rhythmen mit den Vorteilen von TRF für die Stoffwechselfunktion in Zusammenhang stehen.

Das Forschungsteam untersuchte die relative Häufigkeit der Ileummikrobiota im Zeitverlauf unter verschiedenen Fütterungs- und Essbedingungen, um die periodischen Schwankungen der Ileummikrobiotagemeinschaften aufzuklären und ihre Bedeutung für den Stoffwechsel des Wirts zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten, dass die dominante Bakteriengattung unter allen Versuchsbedingungen Firmicutes war. Milchsäurebakterien wurden in allen Versuchsgruppen gefunden, wobei ihre Häufigkeit während der aktiven Periode (Dunkelperiode) der Mäuse unter fettreichen Fütterungsbedingungen stark reduziert war. Darüber hinaus kam es zu Beginn der Dunkelperiode zu einem raschen Anstieg des Staphylococcus aureus sowohl in der Gruppe mit normaler Ernährung als auch in der Gruppe mit zeitlich begrenzter fettreicher Ernährung.

Anschließend untersuchten die Forscher, ob rhythmische Gene des Wirts die Zusammensetzung und den zirkadianen Rhythmus der Ileummikrobiota beeinflussen. Die Forscher verwendeten Cry1;Cry2-Doppel-Knockout-Mäuse (CDKO), um zu testen, ob Uhrgene für die Mikrobiomdynamik wichtig sind. Die mikrobiellen Rhythmen im Ileum von CDKO-NA-Mäusen wurden vollständig aufgehoben und die PCoA-Analyse spiegelte die gestörten Fütterungs- und Schlafrhythmen dieser Mäuse wider. Die am häufigsten im Ileum von Mäusen gefundenen Bakterien gehörten zu den Familien Erysipelothrix und Lactobacillaceae. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die molekulare circadiane Uhr des Wirts mit der Dynamik der Ileummikrobiota in Zusammenhang steht und dass eine Störung der circadianen Uhr des Wirts den circadianen Rhythmus der Ileummikrobiota durch Beeinträchtigung der Ernährungsmuster stören kann.

Da die tägliche Dynamik des Mikrobioms das Lebertranskriptom beeinflusst, stellten wir die Hypothese auf, dass das Ileumtranskriptom auch durch intraluminale Schwingungen beeinflusst würde. Im Vergleich zu NA waren die Transkripte bei der fettreichen Ernährung signifikant verringert, blieben bei FT jedoch teilweise unverändert. Es gab 1.862 proteinkodierende Gene mit Tageszyklen, die sich bei den drei Fütterungsgruppen überschnitten. HFD störte die Rhythmen bei frei fließenden HFD-Mäusen, indem es eine Phasenverschiebung in Richtung des Lichts induzierte, während TRF diese Transkripte bei FT-Mäusen aufrechterhielt. Dies lässt darauf schließen, dass die rhythmische intraluminale Dynamik mit dem zirkadianen Rhythmus von TRF und der peripheren biologischen Uhr des Wirts zusammenhängt. Eine Analyse der Genanreicherung in gemeinsamen Perioden zwischen Gruppen mit normaler Ernährung und Gruppen mit eingeschränkter fettreicher Ernährung zeigte, dass sie mit dem Phospholipidstoffwechsel, der Autophagie und dem zirkadianen Rhythmus in Zusammenhang standen. HFD störte wichtige zirkadiane Rhythmusgene, darunter Rev-erb, Per3, Clock, Bmal1 und Cry1, die bei TRF alle unverändert blieben.

Die Ileumproben von Mäusen unterschieden sich je nach Ernährung und Haltungsbedingungen, was darauf hindeuten könnte, dass der metabolische Phänotyp allein nicht die transkriptionelle Aktivität im Ileum bestimmt. TRF hatte einen größeren Effekt auf die Genexpression, beispielsweise eine Erhöhung der Anzahl ilealer DE-Gene in FT und FA im Vergleich zu NA und FA. HFD stört die dynamischen täglichen Veränderungen im Transkriptom von DE-Genen.

Die Expressionsniveaus von Genen, die an der Immunantwort auf Bakterien beteiligt sind, waren in der fettreichen Diät FA reduziert, insbesondere ⍺-Defensine.

TRF verbesserte die Insulinsensitivität und Fettleibigkeit bei HFD-Mäusen. Wie wirkt sich also die Essgewohnheiten im Kontext der zirkadianen Schwingungen des Darmmikrobioms und der Ileumuhr auf die metabolischen Signalwege im Darm aus? Die Forscher stellten fest, dass eine fettreiche Ernährung die Signalwege von GLP-1 (einem wichtigen blutzuckerregulierenden Ileumhormon) und Gallensäure störte, während die TRF-Diät die beeinträchtigten Signalwege umkehrte. Bei der Fütterung mit einer fettreichen Diät sanken die Expressionsniveaus von GCG und DPP4 und der zirkadiane Rhythmus ging verloren. TRF erhält jedoch die Tagesdynamik beider aufrecht und führt zu Veränderungen in der Genexpression anderer Transporter, die an der GLP-1-Signalisierung beteiligt sind. Darüber hinaus waren Gallensäurepools, -transport, -reabsorption und -signalisierung auch in der Gruppe mit der fettreichen freien Ernährung beeinträchtigt, konnten aber durch TRF noch rückgängig gemacht werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Zusammensetzungsschwankungen des Darmmikrobioms für den normalen peripheren zirkadianen Rhythmus von entscheidender Bedeutung sind. Beide Rhythmen sind bei ernährungsbedingter Fettleibigkeit (DIO) gestört. Obwohl die zeitbeschränkte Fütterung (TRF) die zirkadiane Synchronizität aufrechterhält und das Auftreten von DIO verhindert, hat sie wenig Einfluss auf die Dynamik der Darmmikrobiota im Blinddarm. Daher könnten andere Darmregionen, insbesondere das Ileum, ein Knotenpunkt für die Inkretin- und Gallensäuresignalisierung, eine wichtige Rolle bei der Beeinflussung peripherer zirkadianer Rhythmen spielen. Diese Studie zeigt den Einfluss der Ernährung und des Fütterungsrhythmus auf die Zusammensetzung und das Transkriptom des ilealen Mikrobioms von Mäusen. DIO unterdrückte die dynamischen Rhythmen der Zusammensetzung und des Transkriptoms des Ileummikrobioms. TRF stellte die zirkadianen Rhythmen im ilealen Mikrobiom und Transkriptom teilweise wieder her, erhöhte die GLP-1-Freisetzung und veränderte die ilealen Gallensäurepools und die FXR-Signalisierung, was erklären könnte, wie TRF seine metabolischen Vorteile ausübt.

Diese Studie liefert ausreichend Daten zur Erforschung des zirkadianen Rhythmus des Ileummikrobioms und -transkriptoms und bietet eine wissenschaftliche Grundlage für das umfassende Verständnis der wichtigen Rolle des Ileums in der Beziehung zwischen Darmflora und Krankheitsauftreten. Zudem eröffnet sie Einblicke in die Entwicklung des Ileums im Stadium der Darmflora.

Quellen:

Ernährung und Fütterungsmuster modulieren die tägliche Dynamik des ilealen Mikrobioms und Transkriptoms. Cell Rep. 2022 Jul 5;40(1):111008. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111008.