Auftauen der ALS-Patienten: Aufmerksamkeit für ihr „eingefrorenes“ Leben

Produziert von | Wissenschaftspopularisierung China

Autor: Li Yuhuan (Universität Jilin)

Produzent | Chinesische Wissenschaftsausstellung

Herausgeber | Wang Tingting

Im Jahr 2014 rückte die weltweit beliebte „Ice Bucket Challenge“ die seltene Krankheit ALS ins Blickfeld der Öffentlichkeit und sorgte für große gesellschaftliche Aufmerksamkeit.

Heute ist der 22. Internationale ALS-Tag. An diesem besonderen Tag wollen wir noch einmal auf ALS und das eingefrorene Leben der Menschen mit ALS aufmerksam machen.

Abbildung 1 Ice Bucket Challenge | Quelle: Charles Krupa/AP

Was ist ALS?

Der wissenschaftliche Name von ALS lautet Amyotrophe Lateralsklerose, eine seltene Motoneuron-Erkrankung. Motorneuronen können Anweisungen vom Gehirn an die Muskeln weiterleiten und so den Körper zur Ausführung verschiedener Bewegungen steuern.

Menschen, die an ALS leiden, erstarren allmählich und sind bewegungsunfähig. Noch grausamer ist, dass die kognitiven Fähigkeiten des Patienten nicht beeinträchtigt sind. Das bedeutet, dass ALS-Patienten im Wachzustand zusehen müssen, wie sie „eingefroren“ werden – unfähig zu gehen, zu sprechen, zu schlucken oder gar zu atmen.

Abbildung 2 Klinische Manifestationen von ALS | Quelle: Referenz [1]

Wie ist der aktuelle Stand der ALS-Behandlung?

Derzeit ist ALS noch fast unheilbar und die Weltgesundheitsorganisation hat sie als „eine der fünf unheilbaren Krankheiten“ anerkannt.

Obwohl in den vielen Jahren der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von ALS in Tiermodellen gezeigt werden konnte, dass mehr als 50 Medikamente die Lebensdauer verlängern, gibt es keine Behandlung, die den Verlauf von ALS klinisch umkehren kann.

Riluzol und Edaravon sind die einzigen beiden Medikamente, von denen derzeit bekannt ist, dass sie in den Krankheitsverlauf eingreifen können.

Riluzol entfaltet seine neuroprotektive Wirkung hauptsächlich durch die Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern im Gehirn, ist jedoch nur in den ersten sechs Monaten der Behandlung wirksam und kann das Überleben nur um zwei bis drei Monate verlängern. Edaravone ist ein Radikalfänger, der oxidativen Stress reduziert und für Patienten mit einer Erkrankung im Frühstadium oder mit rasch fortschreitender Erkrankung von Nutzen ist. Ob es jedoch das Überleben verlängern kann, bleibt unklar.

Da es keine spezifischen Medikamente gibt, müssen ALS-Patienten auf andere Mittel zurückgreifen, um den Rückgang verschiedener Körperfunktionen zu verzögern.

Beispielsweise müssen Patienten besonders auf die Funktion der Atemwege und des Verdauungstrakts achten und wirksame Rehabilitationsmaßnahmen durchführen, um die Beweglichkeit und Mobilität von Muskeln und Gelenken zu erhalten und zu versuchen, den aktuellen Zustand der körperlichen Aktivität aufrechtzuerhalten.

Gleichzeitig sollte der psychischen Gesundheit des Patienten besondere Aufmerksamkeit geschenkt und ihm rechtzeitig eine psychologische Beratung angeboten werden. Diese unterstützenden Behandlungen spielen eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und verlängern sogar ihr Überleben.

Neue Behandlung für ALS auf dem Weg

Dank der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Biotechnologie geben Zelltherapie und Gentherapie Menschen mit ALS in letzter Zeit neue Hoffnung.

Bei der Zelltherapie, auch als Zelltransplantationstherapie bekannt, handelt es sich um die Transplantation normaler oder gentechnisch veränderter menschlicher Zellen in den Körper des Patienten, um die ursprünglichen beschädigten Zellen zu ersetzen oder durch die Sekretion von Faktoren biologische Funktionen auszuüben und so das Ziel der Behandlung der Krankheit zu erreichen.

Bei ALS-Patienten befindet sich das Gehirn in einer entzündlichen Umgebung und transplantierte Stammzellen können verschiedene neurotrophe Faktoren absondern, um die Motoneuronen mit Nährstoffen zu versorgen und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Derzeit werden mesenchymale Stammzellen und neurale Stammzellen am häufigsten verwendet. So wurde beispielsweise 2017 in Israel eine klinische Studie durchgeführt, bei der Forscher ALS-Patienten mesenchymale Stammzellen mittels einer kombinierten Muskel- und intrathekalen Transplantation transplantierten.

Die Ergebnisse zeigten, dass die 14 Probanden die Behandlung gut vertrugen, wobei sich die forcierte Vitalkapazität langsamer verschlechterte und der funktionelle Score der ALS langsamer abnahm (Abbildung 3). Der Krankheitsverlauf verbesserte sich 6 Monate nach der Behandlung um mindestens 25 %, was das große Potenzial der Zelltransplantation bei der Behandlung von ALS zeigt.

Abbildung 3 Die therapeutische Wirkung der mesenchymalen Stammzelltransplantation auf ALS | Quelle: Referenz [2]

Auch die aufkommende Gentherapie ist eine vielversprechende Behandlungsoption. Zu den wichtigsten Strategien gehören Antisense-Oligonukleotide (ASOs), RNA-Interferenz (RNAi), Gen-Editierung und die durch Adeno-assoziierte Viren (AAV) vermittelte Genübertragung.

Sowohl ASOs als auch RNAi wirken, indem sie auf die Messenger-RNA abzielen und ihren Abbau vermitteln, wodurch die Expression des Zielgens reduziert wird. Diese beiden Strategien zielen hauptsächlich auf die familiäre ALS ab, bei der eindeutig mutierte Gene wie SOD1, C9ORF72 usw. vorhanden sind. Solange das mutierte Gen „eliminiert“ wird, werden die Symptome der ALS grundsätzlich gelindert oder sogar vollständig geheilt.

Den neuesten Ergebnissen zufolge hat Biogen Tofersen entwickelt, ein ASO-Medikament, das auf SOD1 abzielt. Klinische I/II-Studien haben gezeigt, dass Tofersen die Konzentration des SOD1-Proteins in der Zerebrospinalflüssigkeit senken kann (Abbildung 4).

Am 17. Oktober 2021 gab das Unternehmen die Ergebnisse einer entscheidenden klinischen Phase-III-Studie zu Tofersen bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass der primäre Endpunkt der Studie zwar nicht erreicht wurde, jedoch bei mehreren sekundären und explorativen Indikatoren der biologischen Aktivität und klinischen Funktion Tendenzen zugunsten von Tofersen erkennbar waren und dass Probanden, die früher mit der Behandlung begonnen hatten, bessere Behandlungseffekte erzielten.

Abbildung 4: Tofersen kann den SOD1-Proteinspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit ALS senken. Quelle: Referenz [3]

Im Hinblick auf den Einsatz von RNAi-Strategien zur Behandlung von ALS veröffentlichte das New England Journal of Medicine im Juli 2020 einen Bericht über die Behandlung von ALS durch intrathekale Injektion von kleiner, mit AAV beladener RNA, die auf SOD1 (rAAVRh10.mi-SOD1) abzielt. Die Studie zeigte, dass die Expression des SOD1-Proteins im Rückenmark nach der Injektion abnahm und der ALS-Funktionswert eines Patienten stabil blieb und sich nicht verschlechterte (Abbildung 5). Dies legt nahe, dass die intrathekale Injektion kleiner RNA als potenzielle Behandlung für familiäre ALS eingesetzt werden kann.

Abbildung 5 Ergebnisse von rAAVRh10.mi-SOD1 bei der Behandlung von ALS-Patienten mit SOD1-Mutation. Quelle: Referenz [4]

Darüber hinaus kann die Genom-Editierung im Behandlungsprozess von ALS nicht ignoriert werden. Unter anderem hat die Entdeckung der Genschere CRISPR-Cas den Menschen die Möglichkeit gegeben, das Genom präzise zu bearbeiten. Es kann auf bestimmte Genomsequenzen abzielen, Doppelstrangbrüche in der DNA verursachen und so die Genexpression stören.

Im Jahr 2017 veröffentlichte die Zeitschrift Science Advances die erste Studie zur Genomeditierung bei ALS. Die Forscher verabreichten neugeborenen ALS-Modellmäusen das auf SOD1 gerichtete CRISPR-Cas-Tool durch intravenöse Injektion und reduzierten den SOD1-Proteinspiegel erfolgreich um das 2,5-fache.

Bei den behandelten Mäusen blieben die Motoneuronen erhalten, die Motorik war verbessert, der Krankheitsbeginn war um 37 % verzögert und die Überlebensrate stieg um 25 % (Abbildung 6).

Abbildung 6: Die Genbearbeitung von SOD1 verzögerte den Ausbruch von ALS bei Mäusen und verbesserte ihre Überlebensrate. Quelle: Referenz [5]

Zusätzlich zu den oben genannten Behandlungsmethoden haben Wissenschaftler auch versucht, verschiedene Träger wie AAV oder Lipid-Nanopartikel zu verwenden, um neurotrophe Faktoren zu liefern und so degenerierende Neuronen mit Nährstoffen zu versorgen.

Obwohl diese Methoden unspezifisch sind und ALS wahrscheinlich nicht heilen, können sie die Überlebenszeit von ALS-Patienten verlängern und bieten daher gewisse Anwendungsaussichten.

Neue Technologie hilft Menschen mit ALS beim „Sprechen“

Wissenschaftler legen nicht nur Wert auf die Überlebensfähigkeit von ALS-Patienten, sondern auch auf deren Lebensqualität. Bei Menschen mit ALS im Spätstadium, deren Zustand sich nur schwer verbessern lässt, arbeiten Wissenschaftler intensiv daran, ihre Fähigkeit zur Kommunikation mit der Außenwelt zu verbessern.

Der berühmte Physiker Stephen Hawking kommuniziert mit anderen über ein Sprachausdruckssystem, das Hawkings Gedanken durch die Erfassung von Augen- und Gesichtsmuskelbewegungen in Worte übersetzt.

Heute steht Patienten mit schwerer ALS eine neue Option zur Verfügung. Ein am 22. März dieses Jahres in Nature Communications veröffentlichter Artikel berichtete über eine neue Technologie – Brain Computer Interface (BCI), die Gehirnsignale lesen und durch die Auswahl und Kombination von Buchstaben auf einer Maschine ganze Sätze ausdrücken kann [6].

Einem 36-jährigen männlichen ALS-Patienten aus Deutschland gelang es, mithilfe von BCI seine Liebe zu seinem Sohn auszudrücken. Dies zeigt uns, dass BCI Menschen mit ALS, die sich im Spätstadium befinden und völlig isoliert sind, dabei hilft, die Fähigkeit zur Kommunikation mit der Außenwelt wiederzuerlangen.

Abbildung 7: Patienten können ihre Gedanken sofort über das BCI-System ausdrücken. Quelle: Wyss Center for Biological and Neural Engineering

Obwohl ALS schrecklich ist, sind Wissenschaftler auf dem Weg, Betroffene zu retten. Wir freuen uns auf eine noch gründlichere und detailliertere wissenschaftliche Forschung in der Zukunft, damit wir die Behandlung von ALS kontinuierlich verbessern und das eingefrorene Leben von ALS-Patienten so schnell wie möglich auftauen können.

Verweise

[1] Hardiman, O., et al., Amyotrophe Lateralsklerose. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3: S. 17071.

[2] Petrou, P., et al., Sicherheit und klinische Auswirkungen der Transplantation mesenchymaler Stammzellen, die neurotrophen Faktor sezernieren, bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose: Ergebnisse der klinischen Studien der Phasen 1/2 und 2a. JAMA Neurol, 2016. 73(3): p. 337-44.

[3] Miller, T., et al., Phase 1-2-Studie mit Antisense-Oligonukleotid-Tofersen für SOD1 ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 109-119.

[4] Mueller, C., et al., SOD1-Unterdrückung mit Adeno-assoziiertem Virus und MicroRNA bei familiärer ALS. N Engl J Med, 2020. 383(2): p. 151-158.

[5] Gaj, T., et al., In-vivo-Genomeditierung verbessert die motorische Funktion und verlängert das Überleben in einem Mausmodell von ALS. Sci Adv, 2017. 3(12): p. eaar3952.

[6] Chaudhary, U., et al., Rechtschreibschnittstelle unter Verwendung intrakortikaler Signale bei einem vollständig Locked-in-Patienten, ermöglicht durch auditives Neurofeedback-Training. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 1236.

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