Warum tritt Krebs erneut auf und bildet Metastasen? Die Lösung des Rätsels offenbart eine neue Strategie zur Bekämpfung bösartiger Tumore

Der Kampf zwischen Krebszellen und Immunsystem birgt noch immer zu viele Rätsel. Jede Erkundung bringt neue Hoffnung.

Von Samuel F. Bakhoum (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)

Zusammenstellung | Turmfalke

Der Vorfall ist nun sieben Jahre her, doch das damalige Gefühl des Verlusts ist noch immer deutlich spürbar.

Eines Tages im Jahr 2015 erhielt ich die Ergebnisse der DNA-Sequenzierung des Tumorgewebes eines Patienten. Ihr Lungenkrebs hatte ins Gehirn metastasiert, aber ich konnte im Bericht keine genetischen Veränderungen finden, die auf ein Behandlungsziel hindeuteten. Gleichzeitig fiel mir noch etwas anderes auf: Die Daten zeigten, dass fast jedes Chromosom zahlreiche Veränderungen in Struktur und Anzahl durchlaufen hatte.

In normalen Zellen gibt es von jedem Chromosom zwei Kopien, bei den Chromosomen in Krebszellen ist dies jedoch nicht der Fall. Die Anzahl der Kopien variiert und reicht von nur einer bis zu fünf oder sechs Kopien. Manchmal treten Chromosomenfragmente auf. Dieses Phänomen des genomischen Chaos wird „Chromosomeninstabilität“ oder kurz CIN genannt. Obwohl Krebsforscher und Kliniker schon lange wissen, dass CIN ein Anzeichen für fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs ist, habe ich noch nie eine Patientin gesehen, deren Zustand im Alter von 59 Jahren so schwer war, ganz zu schweigen davon, dass die Diagnose bei ihr erst vor kurzem gestellt wurde. Es wird allgemein angenommen, dass CIN allmählich über einen längeren Zeitraum auftritt.

Onkologen sind hilflos, da es für CIN keine gute zielgerichtete Therapie gibt und die Patienten sich einfach mehreren Runden systemischer Chemotherapie und Strahlentherapie unterziehen können. Mein Patient ist keine Ausnahme. Zusätzlich zu den üblichen Nebenwirkungen muss sie auch die neurotoxische Wirkung der Gehirnbestrahlung ertragen, die zu Amnesie und anderen kognitiven Defiziten führen kann.

Dieses Dilemma erinnerte mich an meinen Hintergrund in der Zellbiologie. In der Vergangenheit bestand meine Forschungsarbeit während meines Doktorats darin, herauszufinden, wie Chromosomen während der normalen Zellmitose gleichmäßig verteilt werden. Dieser Prozess ist komplex, findet jedoch in vielen Organisationen täglich statt. Um sicherzustellen, dass dieser Prozess nicht schiefgeht, haben lebende Organismen zahlreiche Sicherungsmechanismen entwickelt. Wenn etwas schief geht, werden Zellen mit einer abnormalen Chromosomenzahl schnell eliminiert. Krebszellen sind jedoch anders. Sie weisen eine hohe Toleranz gegenüber Chromosomenanomalien auf und solche umfangreichen genetischen Veränderungen stehen in engem Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit. Wir wissen jedoch nicht, ob und wie CIN eine aktive Rolle bei der Tumorentwicklung und Metastasierung spielt.

Erst vor einigen Jahren begann ich zu untersuchen, ob CIN die Krebsentstehung vorantreibt oder einfach ein Phänomen ist, das bei Krebs auftritt. Zu diesem Zweck habe ich mit Lewis Cantley zusammengearbeitet, dem damaligen Direktor des Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medicine und heutigen Leiter des Dana Farber Cancer Institute. Wir haben eine Vielzahl chromosomal instabiler und metastasierter Krebszellen genetisch manipuliert, um ihren CIN-Spiegel zu senken, ohne andere genetische Anomalien, die sie in sich trugen, zu beeinträchtigen. Die Ergebnisse waren sehr eindeutig: Krebszellen, die CIN verloren, verloren auch die Fähigkeit zur Metastasierung. Eine weitere Überraschung für uns war die Entdeckung, dass CIN die Metastasierung von Krebszellen fördert, indem es chronische Entzündungen verursacht. Letztlich ist es also die körpereigene Immunreaktion, die es den Krebszellen ermöglicht, sich vom Primärtumor abzulösen und in andere Organe einzudringen.

2018 wurde unsere Arbeit in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Instabilisierung des genetischen Materials selbst für die Entstehung von Krebs entscheidend ist. Dies könnte der Ausgangspunkt für neue Behandlungsideen sein: Können wir in diesem Schritt Ziele finden, um Krebserkrankungen mit schwerer CIN zu behandeln? Ist es möglich, einen Weg zu finden, das Genom zu stabilisieren oder die durch CIN verursachte chronische Entzündung zu reduzieren, um die Metastasierung von Krebs einzudämmen? Kann das Immunsystem so verändert werden, dass es Zellen mit einer abnormalen Chromosomenzahl eliminiert?

Um diese kritischen Fragen zu beantworten, verwendet mein Labor am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK oder MSKCC) einen interdisziplinären, zellbiologiebasierten Ansatz, der Einzelzellgenomik, mathematische Modellierung und klinische Probenahme kombiniert. Wir glauben, dass wir durch die Integration dieser Ansätze verstehen werden, wie CINs das Verhalten von Krebszellen verändern und die Fitness von Krebszellen verbessern, um das Fortschreiten des Krebses aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus möchten wir herausfinden, welche zellulären Wege es Krebszellen ermöglichen, CIN zu tolerieren, und dann den Krebs behandeln, indem wir diese Wege gezielt angreifen.

Ebenfalls im Jahr 2018 gründeten Cantley, ein weiterer Kollege, Olivier Elemento, und ich Volastra Therapeutics, um unsere akademische Arbeit zu CIN zu ergänzen. Die Forscher des Unternehmens entwickeln CIN-gezielte Therapien für verschiedene Krebsarten. Durch diese umfassende Zusammenarbeit hoffen wir, neue Behandlungsmethoden für Krebspatienten mit Chromosomeninstabilität erforschen und entwickeln zu können.

Das übersehene Zeichen von Krebs

Seit Wissenschaftler im Jahr 2006 das Genom einer ersten Krebszelle sequenziert haben, verstehen wir immer besser, welche Veränderungen im genetischen Material das Auftreten und die Entwicklung von Krebs fördern. Wissenschaftler haben gezielte Therapien entwickelt, die auf Gene wirken, die die Tumorentwicklung fördern. Die Idee hinter diesen Therapien besteht darin, dass das Tumorwachstum gestoppt wird, wenn es uns gelingt, diese Gene zu hemmen. Daher müssen wir das Genom des Tumorgewebes sequenzieren, um bei jedem Patienten krebsfördernde Gene zu identifizieren. Dies ist für viele Onkologen bei MSK zu einer Routinepraxis geworden. Wenn die Sequenzierung jedoch nicht dabei hilft, Ziele zu finden, werden die Grenzen der personalisierten Tumorbehandlung deutlich: Es gibt zwar einige erfolgreiche Fälle, aber bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem Krebs ist die Wirkung immer noch sehr begrenzt.

Auch wenn zielgerichtete Therapien sinnvoll sind, sind sie möglicherweise nur anfangs wirksam, da sich Tumore entwickeln können. Sie entziehen sich oft unseren Medikamenten. Eine der stärksten Waffen von Krebszellen ist CIN. Bei jeder Teilung kommt es – dank CIN – zu zufälligen Neuanordnungen ihrer Chromosomen. Infolgedessen häufen sich die während der Chromosomensegregation auftretenden Fehler an, was zu einer großen Heterogenität der Chromosomenzusammensetzung und der Kopienzahl zwischen den Zellen in Krebsgewebe führt. Dieses Phänomen wird Aneuploidie genannt. Tatsächlich zeichnen sich fortgeschrittene Tumoren, die nach mehreren Behandlungsrunden einen Rückfall erleiden, durch eine hohe Chromosomeninstabilität und Aneuploidie aus. Bei diesen Tumoren sind Medikamente, die einzelne mutierte Gene hemmen, nicht mehr wirksam, obwohl diese Medikamente zuvor einen Rückgang des Krebses verursacht haben.

Forscher wissen seit Jahrzehnten, dass Aneuploidie ein Kennzeichen von Krebs beim Menschen ist. Doch erst 1997 konnten Christoph Lengauer und Bert Volgelstein von der Johns Hopkins University School of Medicine erstmals die Rolle von CIN bei der Förderung der Heterogenität von Krebszellen nachweisen. Durch ihre Arbeit wurde schnell klar, dass CIN das Potenzial hatte, das Fortschreiten von Tumoren und die Malignität zu stimulieren: CIN war in der Lage, die Anzahl der Chromosomenkopien und damit die Anzahl der Kopien der Gene auf diesen Chromosomen zu regulieren. Kürzlich entdeckte Stephen Elledge von der Harvard Medical School, dass bösartige Tumoren beim Menschen die Kopienzahl der Chromosomen, die Onkogene tragen, maximal erhöhen und die Kopienzahl der Chromosomen, die Tumorsuppressorgene tragen, verringern und dadurch ihre eigene Anpassungsfähigkeit verbessern.

Trotz der Bedeutung von CIN bei menschlichem Krebs konzentrierte sich das Labor auf die genetischen Mutationen. Die methodologische Revolution, die durch die Sequenzierungstechnologie der nächsten Generation ausgelöst wurde, hat die akademische Gemeinschaft dazu veranlasst, sich auf den Beitrag einzelner Gene zur Krebsentstehung zu konzentrieren und hat zu vielen wichtigen Entdeckungen geführt, die unser Verständnis erweitert und es uns ermöglicht haben, die Rolle vieler Gene im Tumorentstehungsprozess zu verstehen. Dieser Ansatz hat jedoch auch Nachteile, da er großflächige Chromosomenaberrationen und deren Auswirkungen auf die Genfunktion und das Verhalten von Krebszellen ignoriert. Durch die Reinigung und Sequenzierung von DNA aus vollständigen Tumorgewebeproben können wir die genetische Information auf Chromosomen zwar deutlicher erkennen, es ist jedoch unmöglich, DNA-Fragmente mit veränderten Sequenzen auf Chromosomen zu lokalisieren. Zudem verwischt dies die Heterogenität der Chromosomenkopienzahlen zwischen Zellen.

Im letzten Jahrzehnt haben Forscher begonnen, großflächigen Chromosomenveränderungen mehr Aufmerksamkeit zu schenken. Im Jahr 2010 veröffentlichten Robert Benezra und andere am MSK eine wichtige Studie, die zeigte, dass Tumore, die CIN erworben haben, nicht mehr von den Onkogenen abhängig sind, die den Krebs ursprünglich verursacht haben. Insbesondere als Forscher das Onkogen KRAS hochregulierten, um Lungenkrebs bei Mäusen auszulösen, und die Hochregulierung dann wieder aufhoben, konnte ein Rückgang des Tumors beobachtet werden. Würde man jedoch Methoden der Gentechnik verwenden, um CIN zusätzlich künstlich in die Krebszellen einzuführen, könnte das Phänomen der Tumorregression nicht beobachtet werden. Bei der zielgerichteten Therapie geht es darum, Onkogene wie KRAS gezielt zu hemmen, um zu verhindern, dass sie zur Tumorentstehung beitragen. Allerdings entwickeln bösartige Tumoren mit der Zeit eine Resistenz gegen diese Therapie. Diese Arbeit zeigt uns, wie Widerstand entsteht.

Anschließend lieferten die Gruppe von Charles Swanton am University College London und am Crick Institute starke Beweise dafür, dass CIN bei menschlichen Krebserkrankungen wichtig ist. Im Jahr 2017 konnte Swantons Team durch die Nachbeobachtung von Lungenkrebspatienten nachweisen, dass die chromosomale Instabilität – und nicht die Anzahl der Punktmutationen im Tumorgenom – mit einer verringerten Gesamtüberlebensrate einhergeht. Ihre anschließenden Untersuchungen zeigten, dass CIN wahrscheinlich in allen Aspekten der Tumorbiologie eine wichtige Rolle spielt, sei es bei der Tumormetastasierung oder bei Krebszellen, die der Immunüberwachung entgehen. Die allmähliche Veränderung der Chromosomenkopienzahl, die mit jeder Krebszellteilung einhergeht, verleiht Tumoren die Fähigkeit, sich unter verschiedenen Selektionsdrücken zu entwickeln.

Während diese Wissenschaftler weiterhin die Rolle von CINs bei Krebs untersuchen, verschwimmen die Grenzen zwischen Krebsgenomik und Zellbiologie. Einerseits kann der genetische Code, der auf den Chromosomen gespeichert ist, mithilfe komplexer genomischer Methoden entschlüsselt werden. Andererseits können der Lebenszyklus der Chromosomen und das Trennungsverhalten während der Zellteilung grundsätzlich mit hochauflösenden optischen Mikroskopen verfolgt werden. Beispielsweise landen Chromosomen, die während der Trennung Fehler machen, in einer Struktur namens Mikrokerne, die kleine DNA-Stücke beherbergen, getrennt vom Hauptkern der Zelle. Mikrokerne gelten seit langem als Merkmal, das Krebszellen vom umgebenden normalen Gewebe unterscheidet. Die Arbeit mehrerer Forschungsgruppen hat gezeigt, dass die Kernmembran, die den Mikronukleus umschließt, häufig reißt und die Chromosomen in das Zytoplasma austreten, wo sie Nukleasen ausgesetzt und wie andere Proteine ​​abgebaut werden, wobei sie auseinandergerissen werden.

Abbildung 1. Mikrofotografie von Mikrokernen. Die winzigen schwarzen Punkte in den Zellen sind Mikrokerne. (
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800764-8.00006-9)

Nach einem großflächigen Chromosomenbruch gehen einige Fragmente verloren, während andere zufällig miteinander verbunden werden. Dann können Richtung und Reihenfolge der Verbindung zwischen den Fragmenten falsch sein, wodurch neue, stark abnormale Chromosomen entstehen. Dieser Vorgang wird Chromothripsis genannt. Kürzlich haben Forscher entdeckt, dass Chromosomenbrüche ein wichtiger Mechanismus sind, der die Krebsentwicklung fördert. Zusätzlich zu den allmählichen Veränderungen der Chromosomenzahl durch großflächige Chromosomenumlagerungen bilden die gebrochenen Chromosomen schnell einen Jackpot, der Krebs verursachen kann – wenn Krebs erst einmal auftritt, ist dies bereits sehr ernst. Dieser Prozess birgt das Potenzial, Onkogene schnell zu verstärken und Tumorsuppressorgene zu verlieren. Wir wissen jetzt auch, dass Chromothripsis Onkogene in der Nähe hochaktiver Chromosomenbereiche platzieren und die Bildung zirkulärer extrachromosomaler DNA fördern kann. Beides kann dazu führen, dass Tumorzellen schnell eine Resistenz gegen gezielte Therapien entwickeln.

Obwohl Forscher schon seit langem wissen, dass es bei Krebs zu einer Störung der Chromosomenanordnung kommt, konnten wir den Prozess des Chromosomenbruchs erst mit der Einführung hochmoderner Genomik- und Mikroskopietechniken besser verstehen. Im Jahr 2015 nutzten David Pellman und Kollegen am Dana-Farber Cancer Institute die Mikroskopie, um einzelne Krebszellen mit Chromosomensegregationsfehlern zu erfassen und ihre Genome zu analysieren. Mithilfe dieser Methode, die sie Look-seq nannten, zeigten die Forscher, wie innerhalb eines einzigen Zellzyklus komplexe Muster chromosomaler Umlagerungen entstehen, die im menschlichen Krebsgenom häufig vorkommen. Über eine Vielzahl von Wegen scheint CIN sowohl progressive als auch punktuelle Ausbrüche der Tumorgenomevolution zu fördern. Dies ist wahrscheinlich bei meinem Patienten der Fall: Kurz nach der Diagnose traten großflächige Chromosomenaberrationen auf.

Mechanismus der Mikronukleusbildung

Während der Zellteilung können viele Chromosomensegregationsfehler zur Bildung von Mikronukleus führen. Auch wenn es nicht zu einer Fehlverteilung der Chromosomen kommt, kann es dennoch zur Bildung von Mikrokernen kommen. Beispielsweise wurde in der in Abbildung 2 dargestellten Situation, obwohl die Chromosomen schließlich gleichmäßig auf die beiden Tochterzellen verteilt wurden, aufgrund der verzögerten Trennung in der linken Tochterzelle ein Mikronukleus gebildet. Diese Ereignisse schließen sich weder gegenseitig aus noch sind sie unabhängig voneinander, aber jedes einzelne verschlimmert das Chromosomenchaos.

Abbildung 2. Falsche Befestigung.

Wenn sich Mikrotubuli an beiden Polen einer sich teilenden Zelle an dasselbe Zentriol anheften (oben), bleibt das anhaftende Chromosom bei der Trennung hinter den anderen Chromosomen zurück und wird anschließend häufig in einem Mikronukleus eingekapselt, obwohl es letztendlich die Zelle erreicht, für die es bestimmt ist (unten links).

Abbildung 2. Aneuploidie.

Wenn die Chromosomentrennung aufgrund einer Fehlanheftung der Mikrotubuli oder aus einem anderen Grund fehlschlägt, kann das falsch getrennte Chromosom zusammen mit den anderen Chromosomen in der Kernmembran eingeschlossen werden. Wenn die entstehenden aneuploiden Zellen nicht eingekapselt sind, können sie ein verzögertes Chromosom aufweisen, wodurch das Risiko einer Mikronukleusbildung steigt.

Abbildung 3. Chromosomenfusion.

Verkürzte oder beschädigte Telomere können eine Chromosomenfusion wahrscheinlicher machen. Ein solches Fusionsereignis würde zu einem Chromosom mit zwei Zentriolen führen. Bei der nächsten Zellteilung werden die Chromosomen mit den doppelten Zentriolen auseinandergerissen und in zwei Tochterzellen geteilt. Diese beschädigten Chromosomen werden entweder sofort in Mikrokernen abgesondert oder können bei der nächsten Zellteilung die Replikation nicht abschließen und werden erneut in Mikrokernen abgesondert.

CIN und Entzündung

Bei der Untersuchung der möglichen Auswirkungen chromosomaler Instabilität auf die Metastasierung von Krebs machten wir eine unerwartete Entdeckung. Insbesondere haben Krebszellen, die CIN entwickelt haben, entzündliche Signalwege aktiviert, die es Krebszellen ermöglichen, eine Vielzahl von Entzündungsfaktoren zu produzieren und abzusondern, die mit der Krebsmetastasierung in Zusammenhang stehen. Diese Angelegenheit war zunächst ziemlich verwirrend, da diese Zellen nur im Labor gezüchtet und nicht in Versuchstiere implantiert wurden und daher auch nicht mit Immunzellen in Kontakt kommen konnten. Was also löst diese „entzündlichen Reaktionen“ aus?

Nach langer Suche unter dem Mikroskop stellten wir nicht nur fest, dass Mikrokerne den Großteil der Zellen mit CIN ausmachten, sondern sahen auch, dass die Zellen mit geplatzten Mikrokernen ein immunbezogenes Enzym namens cGAS trugen. cGAS wurde erstmals 2013 von James Chen vom University of Texas Southwestern Medical Center entdeckt. Es handelt sich um einen doppelsträngigen DNA-Sensor, der sich im Zytoplasma befindet. Daher vermuteten wir, dass die nach dem Bruch des Mikrokerns im Zytoplasma freiliegenden Chromosomen von den Krebszellen als Gefahrensignale erkannt werden könnten, so wie Zellen eindringende pathogene DNA erkennen. Natürlich haben wir dann bestätigt, dass geplatzte Mikrokerne cGAS und das damit verbundene Protein STING stark aktivieren und dadurch die angeborene Immunantwort auslösen können. Anders als bei akuten Virusinfektionen, die innerhalb weniger Tage abklingen, kommt es im Zytoplasma von Krebszellen jedoch nacheinander zu Mikronukleusrupturen, wodurch der Entzündungsweg aktiviert bleibt und die Entzündung anhält.

Inzwischen war klar: Krebszellen mussten einen schützenden Immunweg ausgenutzt haben, um diese entzündlichen Abwehrmechanismen zu durchbrechen. Obwohl die Aktivierung angeborener Immunsignalwege den menschlichen Körper schützen und Tumoren in den frühen Stadien der Tumorentwicklung vorbeugen kann, können Tumorzellen in einem bestimmten Stadium diese Schutzmechanismen umgehen, die durch CIN verursachte Entzündungsreaktion tolerieren und diese Wege allmählich nutzen, um das Tumorwachstum voranzutreiben. Die Fähigkeit von Krebszellen, Entzündungen aufrechtzuerhalten, ist entscheidend für ihre Metastasierung in ein anderes Organ. Immunzellen sind die mobilsten Zellen im Körper. Innerhalb weniger Stunden nach einer Infektion oder Wunde können sie durch das Gefäßsystem und in entzündetes Gewebe mit erhöhtem hydrostatischen Druck wandern und den geschädigten Bereich erreichen. Krebszellen nutzen CIN und andere genomische Anomalien, um diesen physiologischen Prozess nachzuahmen und Metastasen zu bilden.

Der Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen und Krebs besteht schon lange. Tatsächlich gelten die Kernmerkmale einer Entzündung, die der antike römische Enzyklopädist Aulus Cornelis Celsus beschrieb, auch für Krebs: Rötung, Hitze, Schmerz und Schwellung. Seit Hunderten von Jahren bezeichnen Kliniker Tumore oft als „nicht heilende Wunden“, da sie ständig entzündet sind. Wir verstehen die Rolle der Signalwege bei Entzündungen bei der Entstehung von Krebs noch nicht vollständig, aber durch die Verknüpfung intrinsischer genomischer Anomalien (wie etwa Chromosomeninstabilität) mit anhaltender Entzündung bei Krebs können wir feststellen, dass CIN nicht nur die genetische Heterogenität des Tumors vorantreiben, sondern auch die Krebsmetastasierung durch nicht-genetische Mechanismen stimulieren kann (d. h. durch Nachahmung von Entzündungsreaktionen).

Wie fördert die Zerstörung von Mikrokernen die Krebsentstehung?

Abbildung 4. Die Zerstörung von Mikrokernen fördert die Krebsentstehung.

Die Kernmembran des Mikronukleus ist sehr zerbrechlich und bricht häufig, wodurch die Chromosomen ins Zytoplasma verstreut werden. Die Chromosomen im Zytoplasma werden durch Nukleasen in kleine Fragmente geschnitten, die entweder verloren gehen, zufällig miteinander verbunden sind oder Ende an Ende miteinander verbunden sind, um zirkuläre extrachromosomale DNA zu bilden. Dieser Vorgang wird als „Chromosomenfragmentierung“ bezeichnet. Die durch diesen Prozess verursachten komplexen Chromosomenumlagerungen können die Tumorentwicklung vorantreiben.

Gleichzeitig löst im Zytoplasma verbleibende DNA den cGAS-STING-Entzündungsweg aus. Es wird allgemein angenommen, dass sich dieser Weg aus einem Mechanismus zur Abwehr viraler Infektionen entwickelt hat. cGAS bindet an die durch Mikronukleusrupturen verstreute DNA und katalysiert die Produktion von 2'3'-zyklischem Guanosinmonophosphat (cGAMP), wodurch das STING-Protein und nachgeschaltete Entzündungswege aktiviert werden. Da es im Krebsgewebe viele Mikrokerne gibt, ist es möglich, dass dieser Signalweg ständig aktiviert ist, eine anhaltende Entzündungsreaktion auslöst und das Tumorwachstum und die Metastasierung fördert.

Ziel-CIN

Im Gegensatz zu Krebszellen können normale Zellen keine Fehler bei der Chromosomentrennung tolerieren. Forschungen unter der Leitung der verstorbenen Angelika Amon vom MIT haben ergeben, dass Aneuploidie mit zahlreichen Zelldefekten einhergeht, etwa Stoffwechsel- und Mitochondrienfunktionsstörungen sowie zellulären Stressreaktionen, die durch Proteinfehlfaltung hervorgerufen werden. Tatsächlich hat der menschliche Körper mehrere Mechanismen entwickelt, die aneuploide Zellen letztendlich eliminieren können. Duan Compton und andere Forscher an der Geisel School of Medicine in Dartmouth fanden heraus, dass normale Zellen als Reaktion auf Chromosomensegregationsfehler schnell den Tumorsuppressor p53 aktivieren, wodurch die Zellteilung gestoppt und die Ausbreitung aneuploider Zellen verhindert wird. Diese wichtigen Schutzmechanismen dienen dazu, die Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten, und im Allgemeinen ist das Genom mit ihnen in Ordnung. Bei Krebszellen sind diese Abwehrmechanismen jedoch durchbrochen. Daher kann das Verständnis der Reaktion von Tumorzellen auf CIN Erkenntnisse zur Krebsbehandlung liefern.

Das Interesse an den Mechanismen, durch die Tumorzellen CIN tolerieren, nimmt zu. Kürzlich haben mehrere Forschungsgruppen durch genetisches Screening einige Gene und Zellaktivitäten entdeckt, die für Tumorzellen mit hohen CIN-Werten unverzichtbar sind und deren Mangel tödlich ist. Eines davon ist das Kinesin Kif18a, das bei der Bewegung der Chromosomen während der Mitose eine Rolle spielt. In Krebszellen mit CIN ist das Protein Kif18a für die Zellteilung essentiell, in Krebszellen ohne CIN jedoch nicht. Interessanterweise kann eine Maus zwar überleben, wenn ihr ein funktionsfähiges Kif18a-Protein fehlt, weist aber einige kleinere Defekte auf. Dann könnte dieses Motorprotein zu einem sicheren und wirksamen therapeutischen Ziel werden. Derzeit läuft eine klinische Studie der Phase 1, in der die Wirksamkeit von Kif18a-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs getestet wird.

Mehrere Forschungsgruppen untersuchen außerdem eine andere Behandlungsstrategie, nämlich die Hemmung von Zielstrukturen, die es Tumorzellen ermöglichen, chronische Entzündungen zu überwinden. Beispielsweise wurde das Protein ENPP1 erstmals von Timothy Mitchison von der Harvard Medical School und Lingyin Li von der Stanford University (damals ebenfalls in Harvard) entdeckt. Später entdeckte unsere Gruppe, dass es in chromosomal instabilen Krebszellen selektiv hochreguliert ist. Das ENPP1-Protein ist ein Enzym auf der Außenseite von Krebszellen, das das Signalmolekül cGAMP abbaut, wodurch eine Immunreaktion ausgelöst wird. Nachdem extrazelluläres cGAMP abgebaut ist, können Immunzellen keine Krebszellen mehr erkennen. Durch den Abbau von cGAMP kann auch Adenosin entstehen, das wiederum Immunstörungen verschlimmert und die Migration von Krebszellen fördert. Krebszellen verfügen über die erstaunliche Fähigkeit, aus Feinden Freunde zu machen und die Schutzmechanismen des Immunsystems zu ihrem eigenen Vorteil zu nutzen.

Die Forscher von Volastra gewinnen immer mehr Erkenntnisse über die biologischen Mechanismen der CIN und entdecken durch eine Kombination aus computergestützten und genetischen Screening-Methoden langsam einige Strategien zur Krebsbehandlung. Der derzeit führende Arzneimittelkandidat zielt auf den Prozess ab, durch den Mikrotubuli an Chromosomen binden, und kann gezielt Krebszellen mit chromosomaler Instabilität abtöten, ohne andere Zellen zu schädigen. Die klinischen Tests des Medikaments sollen im Jahr 2023 beginnen. Zu den weiteren therapeutischen Strategien, die wir erforschen, gehören die Modulation der Spindelbildung, die Veränderung der Chromosomenanordnung während der Zellteilung und die Ausnutzung CIN-bedingter Entzündungsreaktionen zur Krebsbekämpfung.

Es ist spannend, mit CIN verbundene Wege zu finden, die als therapeutische Ziele genutzt werden können und die Situation durchbrechen, in der manche Krebsarten für Medikamente unzugänglich sind. CIN ist ein attraktives Ziel für Medikamente, da nur Krebszellen eine chromosomale Instabilität aufweisen. Eine Behandlung, die auf CIN abzielt, schadet daher unschuldigen Menschen nicht – dies ist der heilige Gral der Krebsbehandlung. Im letzten Jahrzehnt sind die Bereiche Zellbiologie, Genomik und Krebsbiologie immer stärker miteinander verflochten, und interdisziplinäre Forschungsmethoden und die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Industrie werden zu neuen Entdeckungen führen. Das ultimative Ziel all dessen besteht darin, Patienten zu helfen – wie meinem Patienten, dessen Tumor ins Gehirn metastasiert ist, und anderen, für die derzeit nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.

Wie Chaos in Chromosomen die Ausbreitung von Krebs fördert

Lesen Sie den Originalartikel:

https://www.the-scientist.com/features/how-chaos-in-chromosomes-helps-drive-cancer-spread-69695

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