Ist der Einsatz von Parasiten zur Tumorbehandlung zuverlässig?

Studien mehrerer Forschungsgruppen haben gezeigt, dass eine Toxoplasma-Infektion die Anti-Tumor-Immunreaktion bei Mäusen verstärken kann. Können aus einzelligen Parasiten tatsächlich sichere und wirksame Therapeutika entwickelt werden?

Von Annie Melchor

Zusammengestellt von Yu Tao (Indiana University School of Medicine)

Wir alle wissen, dass der menschliche Körper über ein komplexes und effizientes Immunsystem verfügt, das nicht nur das Eindringen von Krankheitserregern abwehren, sondern auch „schlechte“ Zellen im Keim ersticken kann. Gleichzeitig ist der menschliche Körper mit einem sogenannten „Checkpoint“ genannten Bremssystem für das Immunsystem ausgestattet, das verhindern kann, dass die Immunreaktion versehentlich aktiviert wird oder zu lange anhält. Die listigen Tumorzellen haben gelernt, „auf die Bremse zu treten“ – sie können das Bremssystem aktivieren und den Angriff des Immunsystems hemmen, sodass sie sich im Körper des Patienten ungehindert ausbreiten können.

Abbildung 1. Die Beziehung zwischen dem Immunsystem, Tumorzellen und dem Bremssystem. Angepasst von Online-Bildern

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler viele Bremsproteine ​​auf Immunzellen gefunden und entsprechende Antikörper entwickelt, die an diese Bremsproteine ​​binden und Bremssignale hemmen können. Durch die Injektion dieser Antikörper in den Körper von Krebspatienten kann die hemmende Wirkung von Tumorzellen auf Immunzellen aufgehoben und die Aktivität von Immunzellen reaktiviert werden, wodurch eine Antitumorwirkung erzielt wird. Dabei handelt es sich um die in den letzten Jahren entstandene „Tumor-Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie“.

Im Zuge der Durchführung immer weiterer klinischer Studien haben Ärzte jedoch festgestellt, dass die Blockierungstherapie bei Patienten mit bestimmten Tumorarten keine gute Wirkung zeigt. Die Gründe hierfür sind jedoch unbekannt. Womit die Ärzte nicht gerechnet hatten, war, dass ein Parasit im Gehirn einen Hoffnungsschimmer zur Lösung dieses Problems zu bieten schien.

Verrückte Ideen

Der Einsatz von Parasiten zur Krebsbekämpfung mag gefährlich und verrückt klingen, doch ähnliche Ideen gibt es schon seit über einem Jahrhundert.

Um die Wende zum 20. Jahrhundert machte ein New Yorker Krebschirurg namens William Coley beim Lesen alter Krankenakten eine erstaunliche Entdeckung: Ein Patient mit fortgeschrittenem Krebs, der sieben Jahre zuvor gestorben wäre, lebte noch heute. Ein unscheinbarer Eintrag in der Krankenakte erregte seine Aufmerksamkeit: Der Patient hatte sich mit Bakterien infiziert. Zu diesem Zeitpunkt hätte eine so triviale Angelegenheit die Aufmerksamkeit des Arztes überhaupt nicht erregt. Doch Dr. Coley stellte eine sehr gewagte Vermutung an: Könnte es sein, dass diese bakterielle Infektion den Krebs des Patienten geheilt hat?

Er begann sofort mit Experimenten und injizierte seinen Krebspatienten lebende oder abgetötete Bakterien. Bei einigen Patienten kam es nach der Infektion mit den Bakterien zu einer Schrumpfung ihrer Tumore und sie überlebten, doch nicht alle hatten so viel Glück. Nach langwierigen Experimenten erfand Dr. Coley schließlich einen Impfstoff zur Krebsbehandlung, der inaktivierte Bakterien enthält und nach der Injektion eine Entzündungsreaktion auslösen kann, die ausreicht, um Tumorzellen abzutöten. Da der Impfstoff abgetötete Bakterien enthält, besteht kein Risiko einer bakteriellen Infektion.

Dieses inaktivierte Bakterium wird „Coley-Toxin“ genannt.

Abbildung 2. Links: Eine durch Coleys Toxin verursachte Infektion verflüssigte den Tumor des Patienten innerhalb weniger Tage. Rechts: Der Patient rechts erhielt 63 Injektionen, bevor der Tumor schrumpfte. Auch einige Krebspatienten starben. Es ist ersichtlich, dass die Auswirkungen von Coleys Toxin schwer vorherzusagen sind. (Bildquelle: Cancer Research Institute/Proceedings of the Royal Society of Medicine 01/1910/3 (Surg Sect): 1-48)

Mit der Zeit gerieten Coleys Toxine jedoch bei den Ärzten in Ungnade. „Viele Leute haben versucht, Coleys Arbeit zu replizieren, aber es hat nicht sehr gut funktioniert“, sagt Steven Fiering, Tumorimmunologe an der Geisel School of Medicine in Dartmouth. „Die Strahlentherapie ersetzte Coleys Toxine schnell. Aber die allgemeine Idee, Krebs durch die Stärkung des eigenen Immunsystems zu bekämpfen, wurde nie ignoriert.“

Gehirnparasiten zur Behandlung von Krebs

Toxoplasma gondii ist ein Parasit, der kleiner als eine Zelle ist, Wirtszellen infizieren, sich in ihnen vermehren und Nachkommen zeugen kann. Katzen sind die einzigen Endwirte von Toxoplasma gondii. Toxoplasma gondii produziert im Körper der Katze eine große Anzahl von Oozysten, die mit dem Kot der Katze in den Boden oder ins Wasser gelangen und eine große Anzahl von Wirten infizieren. Tatsächlich kann Toxoplasma gondii fast alle warmblütigen Tiere infizieren und lange Zeit in der Skelettmuskulatur und im Gehirn infizierter Tiere überleben.

Abbildung 3. Durch Kontakt mit Katzenkot kann man sich leicht mit Toxoplasma gondii infizieren. Quelle: Internet

Obwohl Toxoplasma bei der Infektion seiner Wirte raffinierte Strategien zur Umgehung des Immunsystems anwendet, kann es in bestimmten Stadien seines Lebenszyklus auch starke Immunreaktionen auslösen. In den frühen Stadien der Infektion vermehrt sich Toxoplasma gondii schnell in Form von „Tachyzoiten“. Wenn der Wirt zu diesem Zeitpunkt stirbt oder von einem Raubtier gefressen wird, wird das Toxoplasma beim Durchgang durch den Verdauungstrakt des Raubtiers abgetötet und kann keinen neuen Wirt infizieren, da das Toxoplasma noch nicht sicher in der Zyste eingeschlossen ist.

Um sicherzustellen, dass der Wirt im Tachyzoitenstadium nicht getötet wird, löst Toxoplasma gondii in den frühen Stadien der Infektion eine starke Immunreaktion im Wirt aus, um seinen eigenen Replikations- und Amplifikationsgrad zu kontrollieren. Insbesondere vermehren sich Tachyzoiten nach dem Eindringen in Zellen schnell und in großer Zahl und brechen aus den Zellen aus, was zum Zelltod führt und systemische und lokale Entzündungen auslöst. Normalerweise verstecken sich Parasiten, die den ersten Entzündungsschub überleben, nach einigen Wochen in langlebigen Zellen der Skelettmuskulatur oder des Gehirns.

Dabei verwandelt sich Toxoplasma in eine sich langsam replizierende Form, den Bradyzoiten, und baut eine „Mauer“ aus Zuckermolekülen auf, um sich vor Angriffen des Immunsystems des Wirts zu schützen (siehe Zyste in Abbildung 4). Obwohl mit Parasiten gefüllte Zysten gelegentlich platzen und lokale Entzündungen verursachen, überleben die meisten Toxoplasma gondii-Bakterien ihr Leben in diesen Zysten. Wenn anschließend ein Raubtier das Gewebe mit den Zysten frisst, kann Toxoplasma erfolgreich einen neuen Wirt infizieren.

Abbildung 4. Verschiedene Morphologien von Toxoplasma gondii. A. Tachyzoiten, b. Schematische Darstellung der inneren Struktur von Tachyzoiten, ca. Zysten, die mit einer großen Anzahl von Bradyzoiten gefüllt sind, die in ihrer Form den Tachyzoiten ähneln, aber kleiner sind.丨Quelle:
https://www.jotscroll.com/forums/11/posts/204/toxoplasma-gondii-life-cycle-parasite-transmission-diagnosis-test.html

Die Mikrobiologin Pascale Guiton ist Expertin für Toxoplasma gondii an der California State University, East Bay. „Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung könnte mit dem Parasiten infiziert sein“, sagte er. Bei den meisten Menschen verläuft eine Toxoplasmose-Infektion symptomfrei. Für immungeschwächte Personen, Schwangere und sich entwickelnde Föten kann sie jedoch tödlich verlaufen. Gegen chronische Toxoplasmose gibt es derzeit weder eine Impfung noch eine Behandlung.

In den 1960er und 1970er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass eine Toxoplasma-Infektion die Immunresistenz von Mäusen gegen Krebs und verschiedene Infektionen erhöhen kann. In den folgenden Jahrzehnten mehrten sich die Hinweise darauf, dass eine Toxoplasmose-Infektion bei der Krebsbehandlung hilfreich sein könnte. Eine im November 2021 im Journal for Immuno Therapy of Cancer veröffentlichte Studie lieferte direktere Beweise: Die direkte Injektion von Toxoplasma gondii in die Tumore von Mäusen kann die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie erheblich steigern.

In-situ-Tumorimpfung

Die Behandlung mit einem Immunstimulans (z. B. Coley-Toxin, Toxoplasma gondii) direkt in einen Tumor wird als In-situ-Impfung bezeichnet. Laut Filin entwickeln Tumorzellen häufig eine Reihe von Selbstschutzstrategien, um die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor zu schwächen. Eine In-situ-Impfung kann die durch den Tumor unterdrückte Immunantwort ähnlich einem Adjuvans wieder aktivieren. Es kann die lokale Immunsuppression des Tumors durchbrechen und mehr tumorspezifische T-Zellen aktivieren oder rekrutieren, die nicht nur lokale Tumorzellen abtöten können, sondern im Frühstadium sogar Tumorzellen, die in andere Körperteile metastasiert sind. In diesem Stadium ist es für Kliniker normalerweise schwierig, Anzeichen einer Tumormetastasierung zu erkennen.

Zusätzlich zu Coleys Toxinen haben Ärzte zahlreiche andere In-situ-Impfstoffe ausprobiert, beispielsweise abgeschwächte Listerien oder Nanopartikel, die pathogene Antigene einkapseln/tragen. Im Jahr 2016 fand Filins Team in Mausmodellen heraus, dass Nanopartikel, die inaktiviertes Erbsenmosaikvirus (ein Pflanzenpathogen) enthielten, das Wachstum verschiedener Tumore, darunter Eierstockkrebs, Dickdarmkrebs und Brustkrebs, hemmen konnten. Auch das onkolytische Virus T-Vec, das in den letzten Jahren von der FDA zugelassen wurde, hat bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms gute Ergebnisse gezeigt.

Abbildung 5. Schematische Darstellung der Injektion onkolytischer Viren | Quelle:
https://www.drugtargetreview.com/article/76602/developing-an-economic-vaccine-for-breast-cancer/

Die Art der durch T. gondii hervorgerufenen Immunantwort ist im Vergleich zu vielen anderen In-situ-Impfschemata einzigartig. Aus diesem Grund interessieren sich Krebsforscher weiterhin für Toxoplasma. „Jeder Krankheitserreger hat seine eigenen Eigenschaften und unser Körper entwickelt auf verschiedene Krankheitserreger unterschiedliche Arten von Immunreaktionen“, erklärt Christopher Hunter, Immunparasitologe an der University of Pennsylvania. Der Mechanismus, mit dem das Immunsystem auf eine intrazelluläre Infektion mit Toxoplasma reagiert, ist derselbe, mit dem der Körper einige Krebsarten bekämpft. Beispielsweise können beide starke T-Zell-Reaktionen auslösen und Zytokine wie Interleukin 12 und Interferon gamma induzieren.“

Darüber hinaus bietet die Verwendung von Toxoplasma als In-situ-Impfstoff gegen Tumore einen großen Vorteil: Die Viren können eine Vielzahl von Zellen und Geweben infizieren, sind nicht wählerisch, was die Tumorarten angeht, und Wissenschaftler können sie an einer Vielzahl von Modellorganismen testen.

„Wenn Toxoplasma gondii in einen Tumor eingebracht werden, stimulieren sie tatsächlich die erhoffte Anti-Tumor-Immunität“, sagt David Bzik, ein Parasitenimmunologe an der Geisel School of Medicine in Dartmouth. „Es erweckt die Immunität wieder, die durch den Tumor unterdrückt wurde.“

Ideen werden Wirklichkeit

Im Jahr 2010 schaltete Bziks Labor ein Schlüsselenzym aus, das in Toxoplasma für die Synthese von Pyrimidin verantwortlich ist, und schuf so eine Toxoplasma-Art, die sich nicht replizieren kann. Es kann in mit Uracil angereichertem Kulturmedium normal wachsen und sich vermehren, kann sich jedoch nicht in Wirtstieren vermehren. Wie Impfstoffe aus nicht replikationsfähigen viralen Vektoren kann dieser defekte Stamm als Impfstoff zur Vorbeugung einer Toxoplasma-Infektion verwendet werden.

Im Jahr 2013 entdeckten die Labore von Bzik und Filin gemeinsam, dass die Injektion dieses defekten Toxoplasmas in ein Mausmodell für Eierstockkrebs die Anzahl und Aktivität tumorinfiltrierender T-Zellen signifikant erhöhen konnte. Sie stellten außerdem fest, dass diese aktivierten T-Zellen, wenn sie extrahiert und in andere tumortragende Mäuse injiziert würden, ebenfalls eine Anti-Tumor-Wirkung entfalten könnten. Einige andere Studien haben außerdem ergeben, dass defektes Toxoplasma auch in Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanome eine gute Wirkung haben kann.

Der Tierarzt Hany Elsheikha von der Universität Nottingham und seine Kollegen in China bestätigten Bziks Ergebnisse in ihrem neuen Artikel. Mithilfe eines replikationsabgeschwächten Stamms von Toxoplasma gondii (der sich von Bizziks Stamm unterscheidet) in mehreren tumortragenden Mausmodellen stellten sie fest, dass dieser Stamm auch die Invasion zytotoxischer T-Zellen und natürlicher Killerzellen in Tumore fördern und die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie verbessern kann. Das heißt, eine kombinierte Therapie mit einem replikationsgeschwächten Stamm des Erregers und Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann Tumore wirksamer schrumpfen lassen als die alleinige Verwendung der Inhibitoren. Allerdings war die Kombinationsbehandlung nur wirksam, wenn lebende Parasiten verwendet wurden, und hatte überhaupt keine Wirkung, wenn durch Hitze abgetötete Parasiten verwendet wurden. Gleichzeitig wurde in einem Mausmodell mit zwei Tumoren der abgeschwächte Replikatstamm in einen der Tumore injiziert und mit einer Behandlung kombiniert, wodurch auch der andere Tumor der Maus deutlich verkleinert wurde! Dies deutet darauf hin, dass diese Therapie auch therapeutisches Potenzial für Tumoren mit Fernmetastasen haben könnte.

Bzik ist davon überzeugt, dass diese Forschung wichtige Auswirkungen hat, insbesondere für Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Bei vielen Patienten wird die Diagnose erst gestellt, wenn der Krebs bereits Metastasen gebildet hat. Zu diesem Zeitpunkt ist es fast unmöglich, den gesamten Tumor zu entfernen. Doch diese Studie gibt uns neue Hoffnung, dass eine Kombinationstherapie auch bei entfernten Tumoren erhebliche therapeutische Wirkungen haben kann – so dass wir metastasierende Tumore gezielt behandeln können, während wir gleichzeitig den ursprünglichen Tumor behandeln.

Natürlich läuft nicht immer alles so reibungslos. Auch der Einsatz von Toxoplasma als In-situ-Tumorimpfstoff ist mit einer enormen technischen Hürde verbunden.

Da für Impfstoffe nur lebende Toxoplasmen verwendet werden können und Toxoplasmen nur in Wirtszellen wachsen und sich vermehren können, ist auch die Kultivierung von Toxoplasmen im Labor auf Zellkulturen angewiesen, was die Gewinnung von Toxoplasmen erheblich erschwert und die Kosten erhöht. Tatsächlich dauert es nach dem Auftauen frischer Zellen im Labor mehrere Tage, bis ein ausreichender Toxoplasma-Titer erreicht ist, was in allgemeinen Kliniken nicht möglich ist. „Wir brauchen etwas, das aus dem Gefrierschrank genommen und den Patienten direkt injiziert werden kann, und nicht etwas, das alle paar Tage aus einer lebenden Zellkultur wiederbelebt werden muss“, sagte Filin, als er mit Klinikern in Dartmouth über das Potenzial der Verwendung von Toxoplasma als Immuntherapie diskutierte. „Auch wenn das theoretisch möglich wäre, ist es aus klinischer Sicht nicht praktikabel.“

Abgesehen von den technischen Herausforderungen sind viele Wissenschaftler skeptisch, ob die Injektion lebender Parasiten (selbst abgeschwächter Stämme) an Patienten – insbesondere solcher, die für immungeschwächte Patienten eine potenzielle Bedrohung darstellen – in der Klinik wirklich Anwendung finden wird.

Toxoplasma als Werkzeug

Tatsächlich war eine Behandlung auf Toxoplasma-Basis nie El Shehas Ziel. „Wir bewerben es nicht als Behandlung“, sagte er. „Unser Forschungsziel ist es, die Mechanismen der Infektion und der Immunantwort durch Toxoplasma herauszufinden.“ Für ihn ist Toxoplasma mehr als nur ein Krankheitserreger, sondern ein wirkungsvolles Mittel zum Verständnis grundlegender biologischer Mechanismen. Da Toxoplasma Zielzellen dazu zwingen kann, ihre normale Biologie zu ändern, fragte er sich, ob man dies kreativ ausnutzen könnte – „und genau das versuchen wir in unserer Forschung herauszufinden.“

Toxoplasma hat einen weiteren großen Vorteil: seine genetische Handhabbarkeit.

Die genetische Modifikation von Toxoplasma gondii hat eine lange Geschichte. Im Gegensatz zu vielen anderen Modellorganismen ist es relativ einfach, die Gene von Toxoplasma zu manipulieren, sodass Immunologen und Mikrobiologen Toxoplasma problemlos als Werkzeug zur Behandlung von Problemen des Immunsystems einsetzen können. Hunter entdeckte den Mechanismus, durch den Interleukin-27 die Immunreaktion während einer Toxoplasma-Infektion unterdrückt, und eine auf diesem Forschungsergebnis basierende klinische Studie der Phase 1 ist bereits im Gange. Das Forschungsteam freut sich darauf herauszufinden, ob es die Tumor-Immunsuppression durch die Blockierung von Interleukin 27 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren lindern kann.

El Shehas jüngste Forschung könnte uns Aufschluss darüber geben, welche Art von Immunreaktion zur Bekämpfung von Tumoren erforderlich ist. Von hier aus müssen die Forscher als nächstes herausfinden, wie sich eine solche Immunreaktion in Tumoren stimulieren lässt, ohne lebendes Toxoplasma zu verwenden.

Die aktuelle Studie lieferte außerdem einen wichtigen Hinweis: Tote Parasiten lösen nicht die gleiche Reaktion aus. Dies bedeutet, dass es möglich ist, dass ein von lebenden Toxoplasma gondii abgesondertes Protein die Anti-Tumor-Immunantwort verstärkt, während das konstitutive Protein auf seiner Oberfläche diese Funktion nicht hat. Wenn wir dieses sezernierte Protein identifizieren können, sind wir unserem Ziel nahe.

Darüber hinaus ist es aus krebsbiologischer Sicht wichtig zu verstehen, wie eine Infektion die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie fördert. „Alle derzeit von der FDA zugelassenen Behandlungen verwenden Immun-Checkpoint-Inhibitoren“, sagte Bzik. Wissenschaftler und Kliniker wissen jedoch nicht, warum manche oder die meisten Patienten oder manche Krebsarten nicht so gut auf die Immun-Checkpoint-Blockade reagieren. Wenn Forscher herausfinden, wie eine Infektion die Tumor-Immunsuppression überwindet, könnten sie möglicherweise Wege finden, die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

Guiton fügte hinzu: „Der Einsatz von Parasiten zur Behandlung von Krankheiten ist nicht ungewöhnlich, aber wir können ihn derzeit nicht flächendeckend einsetzen, da wir die Biologie der Parasiten nicht gut genug verstehen. Dies liegt zum Teil an der unzureichenden staatlichen Finanzierung der parasitologischen Grundlagenforschung, insbesondere in Ländern, die weniger von Parasiten betroffen sind. Wenn wir Menschen durch die Erforschung dieser Parasiten helfen wollen, beispielsweise durch die Heilung von mehr Krebspatienten, müssen wir sie wirklich gründlich untersuchen.“

Die Übersetzung dieses Artikels von TheScientist.com ist autorisiert. Der Originaltitel lautet „Turning Toxoplasma Against Cancer“ und die Bilder wurden vom Übersetzer hinzugefügt. Für den Originaltext klicken Sie bitte am Ende des Artikels auf „Originaltext lesen“.

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