Behandlung von Parkinson: Ein walnussgroßes Rätsel tief im Gehirn

Im vorherigen Artikel „Das Gegenmittel gegen Schizophrenie wurde in der Farbstofffabrik geboren, die edles Purpur herstellt“ haben wir darüber gesprochen, wie sich die Farbstoffindustrie, die aus der Anti-Malaria-Forschung hervorging, zur modernen Pharmaindustrie entwickelte. Im Zuge dieses Prozesses entstanden drei Antipsychotika: Chlorpromazin (CPZ), Reserpin und Haloperidol. Die Forschung zu allen diesen Themen weist auf einen sehr wichtigen Neurotransmitter im Gehirn hin – Dopamin.

Geschrieben von Yang Ben (Northwestern University, USA)

Vor den 1950er Jahren gab es viele Theorien zu Geisteskrankheiten, aber keine davon war zuverlässig. Erst in den 1950er Jahren erschienen die drei im vorherigen Artikel erwähnten Antipsychotika und einige in Farbstofffabriken synthetisierte Halluzinogene. Die Forschung zu diesen Phänomenen führte zu neuen Theorien über Schizophrenie, unter denen sich die „Serotonintheorie“ damals durchsetzte [1].

Die Serotonintheorie besagt, dass Ungleichgewichte des Neurotransmitters Serotonin die Hauptursache für psychische Erkrankungen sind. Der wichtigste Beweis für diese Theorie ist die Entdeckung von Bernard Brodie, einem damaligen akademischen Giganten und „Vater der modernen chemischen Pharmakologie“, dass das Antipsychotikum Reserpin Serotonin aus dem Gehirn entfernen kann (Einzelheiten finden Sie im vorherigen Artikel).

Zu dieser Zeit war auch Avid Carlsson (Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2000), der Brodies Labor besuchte, an der Forschung zu Reserpin beteiligt. Da Dopamin und Noradrenalin strukturell Serotonin ähneln, fragte sich Carlsson, ob Reserpin ebenfalls zu einem Abbau von Dopamin und Noradrenalin führen könnte. Doch der starke Brodie war der Meinung, dass er den Mechanismus der Reserpinbehandlung bei Schizophrenie bereits herausgefunden hatte und kein Bedarf für weitere Forschung bestand. Später kehrte Carlsson nach Schweden zurück und setzte seine eigenständige Forschung zu Reserpin fort. Er stellte fest, dass seine Hypothese richtig war. Reserpin kann Dopamin und Noradrenalin wirklich beseitigen!

Allerdings war Dopamin zu dieser Zeit noch kein allgemein bekannter Neurotransmitter. Tatsächlich herrschte noch große Kontroverse darüber, ob es sich überhaupt um einen Neurotransmitter handelte oder lediglich um ein Produkt der Synthese von Noradrenalin (Abbildung 1). Sogar die Vorstellung, dass Nervenzellen durch die Ausschüttung chemischer Stoffe, sogenannter Neurotransmitter, und nicht durch elektrische Signale kommunizieren, wird in der Gesellschaft erst langsam akzeptiert. Es interessiert niemanden, was Dopamin ist.

Abbildung 1. Biosynthesewege von Dopamin und Noradrenalin. Das Bild stammt aus Wikipedia und wurde vom Autor übersetzt und mit Anmerkungen versehen. (Zum Vergrößern anklicken)

Vielleicht ist Dopamin auch wichtig? Wenn Dopamin ein wichtiges Ziel von Reserpin ist, dann kann die Wiederauffüllung von Dopamin die Wirkungen von Reserpin umkehren und Dopamin könnte bei Schizophrenie eine wichtige Rolle spielen.

Carlsson beschloss, ein Experiment zu entwerfen, um seine Idee zu testen.

Ratten können uns natürlich nicht sagen, ob sie Symptome einer Schizophrenie wie Halluzinationen aufweisen (neueste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass sie es können). Da Reserpin jedoch in erster Linie als Beruhigungsmittel eingesetzt wird, können wir die Wirkung von Reserpin und Dopamin überprüfen, indem wir beobachten, ob die Mäuse sediert (bewegungslos) oder wach (in Bewegung) sind.

Wenn die beruhigende Wirkung von Reserpin durch die Beseitigung von Dopamin verursacht wird, kann die Injektion von Dopamin in Mäuse dann der Sedierung widerstehen und sie wieder zum Bewegen bringen?

Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, daher entschied sich Carlsson für die Injektion des Dopamin-Metaboliten Levodopa (siehe Abbildung 1). Als Ergebnis führte Levodopa bei Mäusen und Kaninchen, die mit Reserpin behandelt wurden, dazu, dass die Tiere nach der Sedierung wieder erregt wurden [2]. Carlsson zeigte dann, dass L-Dopa im Gehirn tatsächlich zu Dopamin und nicht zu Noradrenalin und Serotonin verstoffwechselt wird[3]. Anschließend entdeckten Calrssons Studenten, dass der Dopaminspiegel in mehreren Gehirnregionen (einschließlich der Basalganglien) viel höher war als der Noradrenalinspiegel[4].

Eine Reihe von Beweisen belegte schließlich, dass Dopamin nicht nur ein Stoffwechselzwischenprodukt, sondern ein unabhängiger Neurotransmitter ist. Carlsson vermutete, dass Schizophrenie nicht nur durch Serotonin, sondern auch durch eine abnorme Funktion dreier monoaminerger Neurotransmitter verursacht werden könnte: Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Er war auch der Erste, der die Vermutung aufstellte, dass Dopamin Bewegungen über Schizophrenie hinaus direkt regulieren könnte.[5]

Obwohl Carlsson Schizophrenie erforschte, öffnete die von ihm abgeleitete logische Kette der „Dopamin-induzierten Bewegung“ unbeabsichtigt die Tür zur Erforschung einer anderen Gehirnerkrankung: der Parkinson-Krankheit.

Zufälligerweise floss die Parkinson-Forschung schließlich in die Schizophrenie-Forschung ein und führte schließlich zur „Dopamin-Theorie“ der Schizophrenie.

Parkinson-Krankheit

In den 1960er Jahren, als die Schizophrenieforschung im Gange war, wurden auch in der Parkinson-Forschung wichtige Fortschritte erzielt.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist nach der Alzheimer-Krankheit (AD), allgemein bekannt als senile Demenz, die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Parkinson-Krankheit wurde nach Dr. James Parkinson benannt, der die Symptome erstmals im Jahr 1817 beschrieb.

Zu den wichtigsten motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit zählen Zittern, Gliedmaßensteifigkeit, Akinese/Bradykinese und Haltungsinstabilität. In der Vergangenheit litten der surrealistische Künstler Salvador Dali, der Boxweltmeister Muhammad Ali, die Schauspielerin Katharine Hepburn sowie die bekannten Persönlichkeiten Chen Jingrun und Ba Jin allesamt an der Parkinson-Krankheit. In den Vereinigten Staaten gibt es zwei wichtige Parkinson-Fonds, die ebenfalls von zwei Patienten ins Leben gerufen wurden: Die Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research, die gegründet wurde, nachdem bei dem Schauspieler Michael J. Fox Parkinson diagnostiziert worden war, und die Morris K. Udall Centers of Excellence in Parkinson’s Disease Research des NIH, die zum Gedenken an den Kongressabgeordneten Morris Udall gegründet wurden, der ebenfalls an Parkinson litt.

Im Allgemeinen wird angenommen, dass es sich bei der Parkinson-Krankheit um eine Bewegungsstörung und bei der Alzheimer-Krankheit um eine Gedächtnisstörung handelt. Tatsächlich haben jedoch beide Krankheiten sehr unterschiedliche Auswirkungen auf den menschlichen Körper. Sie beeinflussen neben Bewegung und Gedächtnis auch Emotionen, Wahrnehmung und andere Aspekte. Es ist nur so, dass motorische Beeinträchtigungen und Gedächtnisstörungen die offensichtlicheren Hauptsymptome der beiden sind.

Die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit werden durch den Tod von Dopaminzellen in der Substantia nigra pars compacta (SNc) des Mittelhirns verursacht. Dopaminzellen sind Nervenzellen, die Dopamin synthetisieren und freisetzen. Sie sondern Melanin ab. Bei einer Sektion kann man daher erkennen, dass dieser kleine Bereich, in dem sich Dopaminzellen konzentrieren, schwarz ist. Er wird daher „Substantia nigra“ genannt (Abbildung 2-3).

Abbildung 2. Koronarschnitt des Mittelhirns des menschlichen Gehirns. Der schwarze Teil sind die Dopaminzellen in der Substantia nigra pars compacta, und ihre ventrale Seite (d. h. unterhalb des schwarzen Teils im Bild) ist die Substantia nigra pars reticulata (SNr, manchmal auch Pars diffusa genannt, die Zelldichte ist im Vergleich zur Pars compacta relativ gering).丨Foto vom Autor bereitgestellt

Abbildung 3. Vergleicht man die Mittelhirnabschnitte von gesunden Menschen und Parkinson-Patienten, so ist ersichtlich, dass die Substantia nigra-Zellen bei Parkinson-Patienten reduziert oder verschwunden sind.丨Foto vom Autor bereitgestellt

Die Rolle von Dopamin

Warum führt der Tod von Dopaminzellen in der Substantia nigra zu den motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit?

Im Jahr 1960 entdeckten der österreichische Wissenschaftler Oleh Hornykiewicz und sein Postdoktorand Herbert Ehringer, dass bei Parkinson-Patienten der Dopaminspiegel in einer Gehirnregion namens Striatum deutlich reduziert oder gar nicht vorhanden war[6]. Hornykiewicz schlug damals zum ersten Mal vor, dass striatales Dopamin aus der Projektion von Dopaminzellen der Substantia nigra im Mittelhirn in das Striatum stammen könnte [7] (Was ist Projektion? Siehe Tipp 1). Mit anderen Worten: Die Substantia nigra von Parkinson-Patienten ist reduziert bzw. verschwunden und kann kein Dopamin mehr ausschütten, sodass natürlicherweise kein Dopamin mehr ins Striatum transportiert wird.

Spätere Studien ergaben, dass das Striatum eine wichtige Rolle bei der Bewegungsregulierung des Gehirns spielt. Gleichzeitig ist bekannt, dass antipsychotische Medikamente, die Dopamin blockieren, Nebenwirkungen hervorrufen, die den Parkinson-Symptomen ähneln (weitere Einzelheiten finden Sie im vorherigen Artikel). All diese Hinweise zusammengenommen bedeuten, dass Dopamin sowohl bei der Parkinson-Krankheit als auch bei der Schizophrenie eine wichtige Rolle spielen könnte.

Tipp 1: Projektionen von Nervenzellen

Abbildung 4. Synapsenstruktur (zum Vergrößern klicken). Das Bild stammt von der GeneTex-Website, mit chinesischer Übersetzung und Anmerkungen des Autors.

Zwischen Nervenzellen und anderen Zellen besteht ein großer morphologischer Unterschied: Nervenzellen verfügen zusätzlich zum Zellkörper auch über nach außen ragende „Hände“ und „Füße“. Die „Hand“ ist das Axon und der „Fuß“ ist der Dendrit.

Eine Nervenzelle hat normalerweise nur eine „Hand“, aber wenn sie ausgestreckt wird, verzweigt sie sich wie mehrere „Finger“, die weit reichen und mit anderen Nervenzellen kommunizieren können. Beispielsweise strecken die Dopaminzellen in der Substantia nigra des Mittelhirns ihre „Hände“ bis zum Striatum des Vorderhirns aus, was als Projektionsbahn bezeichnet wird. Die „Hände“ der Dopaminzellen bilden viele Verzweigungen im Striatum, kommunizieren mit einer großen Zahl von Striatalzellen und regulieren die Aktivität der Striatalzellen durch die Freisetzung von Dopamin (wie beim Blasen von Seifenblasen, Einzelheiten finden Sie im vorherigen Artikel).

Die „Füße“ der Nervenzellen empfangen Neurotransmittersignale, die von den „Händen“ anderer Nervenzellen ausgesendet werden, genau wie Baumwurzeln, die tief in den Boden eindringen, um Wasser und Nährstoffe aufzunehmen. Normalerweise kommunizieren die „Hände“ einer Nervenzelle mit den „Füßen“ anderer Nervenzellen und des Körpers. Der Ort der Kommunikation ist der Kreis im Bild, der von Sir Charles Sherrington, einem der Begründer der modernen Neurowissenschaft, Synapse genannt wurde. Das Wort Synapse kommt vom griechischen Wort sunapsis, was „Kontaktpunkt“ bedeutet und Sherrington vom britischen Altphilologen A. W. Verrall empfohlen wurde.

Inspiriert von Carlssons Forschung schlug Hornykiewicz vor, Levodopa zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einzusetzen. Allerdings herrschte damals die Meinung vor, dass auch die Parkinson-Krankheit durch einen Mangel an Serotonin verursacht werde. Hornykiewicz verbrachte ein Jahr damit, den Neurologen Walther Birkmayer davon zu überzeugen, Parkinson-Patienten L-Dopa-Injektionen zu verabreichen. Birkmayer glaubte jedoch überhaupt nicht an Hornykiewiczs Theorie und war ebenfalls der Ansicht, dass die Parkinson-Krankheit durch einen Mangel an Serotonin verursacht werde[8].

Birkmayer erhielt jedoch bald eine Ohrfeige. Er konnte Hornykiewicz' sanfter und harter Überredung nicht widerstehen und injizierte dem Parkinson-Patienten L-Dopa. Patienten, die bereits bettlägerig und bewegungsunfähig waren, wie die sedierten Mäuse und Kaninchen in Carlssons Experiment, konnten direkt nach der Injektion wie normale Menschen aufstehen und gehen, was letztlich beweist, dass L-Dopa tatsächlich die Parkinson-Krankheit behandeln kann[9].

Fast zeitgleich kamen ähnliche Nachrichten aus Japan und Kanada, dass Dopamin im Striatum von Parkinson-Patienten verschwand und die Injektion von Levodopa den Patienten eine Besserung ihrer Symptome ermöglichen könnte [10-11].

Später, nach Dosierungsverbesserungen durch Dr. George Cotzias[12-13], wurde Levodopa schließlich zur Behandlung der Parkinson-Krankheit zugelassen. Cotzias gewann hierfür 1969 auch den Lasker Clinical Medicine Award. Derzeit ist Levodopa noch immer das wichtigste und wirksamste Medikament zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Hornykiewiczs Abwesenheit bei der Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin im Jahr 2000 (zwei der drei Preisträger dieses Jahres, Carlsson und Greengard, waren beide Dopaminforscher) löste in der akademischen Gemeinschaft große Unzufriedenheit aus, und 250 Neurowissenschaftler und Ärzte schrieben gemeinsam einen Brief an das Nobelpreiskomitee, um den Vorfall zu verurteilen.[14]

Hornykiewicz starb am 26. Mai 2020.

Auf der 13. Internationalen Parkinson-Konferenz im Jahr 1999 teilte Hornykiewicz jungen Wissenschaftlern fünf wissenschaftliche Forschungsvorschläge mit. Der zweite lautete: „Wenn Ihr Mentor Sie anleitet, sollten Sie aufmerksam und respektvoll zuhören. Wenn Sie jedoch zurückgehen, um Ihre Experimente fortzusetzen, sollten Sie das tun, was Sie für richtig halten, auch wenn es von der Idee Ihres Mentors abweicht.“ [15]

„Hören Sie aufmerksam und respektvoll zu, wenn Ihr Vorgesetzter und Ihre Lehrer Ihnen Ratschläge geben. Aber danach sollten Sie einen Versuchsplan verfolgen, den Sie für den besten halten, auch wenn er von ihren Meinungen abweicht.“

——Oleh Hornykiewicz

Abbildung 5. Oleh Hornykiewicz (1926-2020)

Systemisch empfindliche stachelige Neuronen

Wir wissen heute, dass Dopaminzellen in der Substantia nigra des Mittelhirns ins Striatum projizieren, wo sie Dopamin freisetzen, die Aktivität der Striatumzellen und damit die Bewegung regulieren. Sobald Dopamin im Striatum verloren geht, tritt die Parkinson-Krankheit auf. Wie ist das alles geregelt?

Um das herauszufinden, müssen wir verstehen, wie die Neuronen im Striatum aussehen.

95 % der Zellen im Striatum sind stachelige Projektionsneuronen (SPNs, früher auch als mittlere stachelige Neuronen, MSNs, bekannt, aber die Bezeichnung „mittel“ ist nicht sehr zutreffend, deshalb werden sie heute meist SPNs genannt). An diesem „Dorn“ wird die Synapse gebildet (Abbildung 6). Dies bedeutet, dass dieser Neuronentyp über viele, viele Informationsempfangspunkte im ganzen Körper verfügt.

Abbildung 6. Nachdem den striatalen Stachelprojektionsneuronen (SPNs) fluoreszierendes Protein hinzugefügt wurde, kann man erkennen, dass sich an ihren „Füßen“ viele „dornartige“ Vorsprünge befinden (in der rechten Abbildung durch die Zahlen gekennzeichnet) [16]. (Hinweis: Das rechte Bild ist der Teil innerhalb des gelben Rahmens im linken Bild)

Das Striatum wird als Striatum bezeichnet, weil die Ausläufer der Großhirnrinde Faserbündel bilden (die „Hände“ vieler Nervenzellen, die zu Bündeln zusammengebunden sind), die in der Anatomie Streifen bilden. Die Streifen werden auch Wilson-Bleistifte genannt, nachdem der Neurologe SA Kinnier Wilson (1878-1937) sie als „bleistiftartige“ Bündel von Nervenfasern beschrieb (Abb. 7).

Die Synapse, die aus den „Händen“ der zerebralen Kortexneuronen und den „Füßen“ der striatalen stacheligen Projektionsneuronen (SPN) besteht, befindet sich an der Spitze dieser „dornartigen“ Stelle, das heißt, der „Dorn“ ist der Ort, an dem Kortex und Striatum miteinander kommunizieren.

Abbildung 7. Die Streifen (Pfeile) des Striatums, auch bekannt als Wilson-Bleistifte oder Wilson-Bleistiftfasern[17]. (Zum Vergrößern anklicken)

Die Bewegung unseres Körpers wird durch das Striatum und mehrere andere Gehirnbereiche reguliert, die zusammen die Basalganglien bilden (wörtlich übersetzt als Basalganglien, es handelt sich jedoch nicht um ein Ganglion, daher glaubt der Autor, dass die Übersetzung Basalganglien genauer ist).

Unter ihnen ist das Striatum der Eingang zu den Basalganglien und empfängt Anweisungen von der Großhirnrinde (z. B. möchte ich meine Augäpfel bewegen). Die oben erwähnte Substantia nigra pars reticulata (SNr, Abbildung 2) ist der Hauptausgang der Basalganglien. Sie gibt die von den Basalganglien verarbeiteten Signale an den für die Bewegung zuständigen Hirnareal im Hirnstamm weiter und reguliert so die Bewegung direkt (z. B. durch die Steuerung der vier Muskeln um den Augapfel durch den Nervus oculomotorius) oder überträgt sie zur Bewegungsregulierung über den Thalamus zurück an den Motorkortex des Gehirns (Abbildung 8).

Abbildung 8. Struktur der Basalganglien der Maus. Die blauen stacheligen Projektionsneuronen im Striatum projizieren direkt zur Substantia nigra (SNr) und zum medialen Globus pallidus (GPm, m steht für medial, heute meist GPi genannt, i steht für intern), daher werden diese Zellen auch als direkte Pfad-SPNs (dSPNs) bezeichnet, und die blauen Pfeile zeigen den direkten Projektionspfad an; Die roten stacheligen Projektionsneuronen projizieren zunächst zum Globus pallidus (GP, heute meist lateraler Globus pallidus genannt (GPe, e steht für extern), dann zum Nucleus subthalamicus (STN) und erreichen schließlich indirekt die Substantia nigra (SNr) und den medialen Globus pallidus (GPm). Diese Zellen werden daher auch als SPNs des indirekten Projektionswegs (iSPNs) bezeichnet, und die roten Pfeile zeigen den indirekten Projektionsweg an [18]. (Zum Vergrößern anklicken)

Klassisches Go/NoGo-Modell

In den späten 1960er Jahren war man sich allgemein darüber im Klaren, dass die Basalganglien an der Bewegungsregulierung beteiligt sind, die genauen Bahnen waren jedoch unklar. Mahlon DeLong, damals Postdoktorand am NIH, und seine Kollegen führten Elektroden in verschiedene Hirnregionen der Basalganglien ein, um die Zellaktivität und ihre Auswirkungen auf die Bewegung aufzuzeichnen und so letztendlich die spezifischen Bahnen zu beschreiben, über die die Basalganglien die Bewegung regulieren.

Es gibt zwei Projektionswege vom Eingang der Basalganglien zum Ausgang der Basalganglien: den direkten Weg (blauer Pfeil in Abbildung 8) und den indirekten Weg (roter Pfeil in Abbildung 8).

Der direkte Weg wird auch „Go“ (Bewegung) genannt, und der indirekte Weg wird auch „NoGo“ (keine Bewegung oder Stillstand) genannt. Dies liegt daran, dass in der gesamten Struktur mit Ausnahme des Nucleus subthalamicus (STN), der erregend wirkt, alle anderen Kerne, einschließlich des Striatums und der Substantia nigra pars reticulata, hemmende Zellen sind.

Hemmende Zellen setzen den hemmenden Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) frei, der die Aktivität nachgeschalteter Zellen hemmt und sie „beruhigt“; während der Nucleus subthalamicus den erregenden Neurotransmitter Glutamat freisetzt, der nachgeschaltete Zellen aktiviert und sie „in Bewegung“ versetzt.

An diesem Punkt können wir die Feinheiten des Nervensystems erkennen:

An beiden Enden des direkten Signalwegs befinden sich Hemmzellen. Die Zellen hinter dem Pfad sollten die Zellen dahinter hemmen, aber ihre Funktion wird durch die Zellen vor dem Pfad gehemmt, „Hemmung-Hemmung“, negativ und negativ gleich positiv, was zur Förderung der Bewegung (Go) führt.

In ähnlicher Weise ist der indirekte Weg Hemmung-Hemmung-Aktivierung-Hemmung (rote Pfeile in Abbildung 8: Striatum-Globus pallidus-subthalamischer Nucleus-Substantia nigra reticulata/Globus pallidus medialis). Es liegen drei Hemmungen vor, das Endergebnis ist jedoch immer noch negativ (Hemmung), was zu einer Bewegungshemmung (NoGo) führt.

Das Go/NoGo-Modell wird auch als klassisches Modell der Basalganglien bezeichnet.

Abbildung 9. Schematische Darstellung der Struktur und Funktion der Basalganglien der Maus. Der schwarze Kasten stellt die Basalganglienkerne dar; Rot steht für erregende Neuronen/Projektionen, die Glutamat freisetzen; Blau steht für hemmende Neuronen/Projektionen, die GABA freisetzen; und Gelb steht für Dopaminzellen/-projektionen, die Dopamin freisetzen. (Bild vom Autor)

Vor elf Jahren nutzten Wissenschaftler eine neue optogenetische Technik (eine Technik, bei der die Aktivität von Nervenzellen mithilfe von Licht reguliert wird), um gezielt die Direktkanalzellen des Striatums zu aktivieren, was tatsächlich die Bewegung von Mäusen förderte (Go). Sie aktivierten auch spezifisch die indirekten Kanalzellen des Striatums, was tatsächlich die Bewegung der Mäuse hemmte (NoGo), was letztlich bewies, dass das Go/NoGo-Modell im Allgemeinen richtig ist [19]. Allerdings deuten die neuesten Forschungsergebnisse darauf hin, dass das Modell noch überarbeitet werden muss (darauf wird im nächsten Artikel eingegangen).

Tiefe Hirnstimulation

In den späten 1970er Jahren synthetisierte Barry Kidston, ein Chemiestudent an der George Washington University, heimlich das Opioid MPPP (allgemein bekannt als „synthetisches Heroin“), indem er Literatur las, und verkaufte es auf dem Campus und auf der Straße. Allerdings war die Reinheit seines MPPP nicht hoch und es wurde mit einem anderen Produkt, MPTP, gemischt (Abbildung 10). Dies führte dazu, dass eine große Zahl von „Klienten“ in ihren Zwanzigern bereits in jungen Jahren unter Ecstasy-Einfluss an Parkinson erkrankten.

Später stellte J. William Langston von den National Institutes of Health (NIH) fest, dass MPTP speziell Dopaminzellen in der Substantia nigra des Mittelhirns abtötet und so die Parkinson-Krankheit verursacht. Dies ist für die Kinder, die Medikamente einnehmen, bedauerlich, für die Forscher stellt MPTP jedoch ein sehr wichtiges Tiermodell für die Parkinson-Krankheit dar – das heißt, die Injektion von MPTP bei Tieren kann die Parkinson-Krankheit auslösen. Leser, die sich für diese Geschichte interessieren, können auf das von Langston und Jon Palfreman gemeinsam verfasste Buch „The Case of the Frozen Addicts“ zurückgreifen (der Autor hat es nicht gelesen und kann den Inhalt des Buches nicht kommentieren).

Abbildung 10. Chemisch synthetisiertes Medikament MPPP[20]. (Zum Vergrößern anklicken)

Mithilfe des MPTP-Tiermodells stellte DeLong fest, dass der Nucleus subthalamicus (STN) – der einzige Nucleus in den gesamten Basalganglien mit einer großen Anzahl an exzitatorischen Neuronen – bei der Parkinson-Krankheit abnormale Entladungen aufweist und seine Entfernung die Parkinson-Symptome verbessern kann[21].

Etwa zur gleichen Zeit machte Alim Louis Benabid, ein Gehirnchirurg in Frankreich, eine unerwartete Entdeckung. Als er bei einem Patienten mit multiplem Tremor eine Gehirnoperation durchführte, führte er routinemäßig Elektroden in verschiedene Bereiche des Thalamus ein, um eine Niederfrequenzstimulation durchzuführen und so festzustellen, ob die Stimulationsstelle richtig war. Doch aus Neugier erhöhte er die Stimulationsfrequenz auf fast 100 Hz und stellte unerwartet fest, dass der Patient nicht mehr zitterte. Später las Benabid DeLongs Forschungen zur Resektion des Nucleus subthalamicus und versuchte, bei Parkinson-Patienten eine Hochfrequenzstimulation des Nucleus subthalamicus durchzuführen. Er etablierte schließlich neben L-Dopa eine weitere wichtige Behandlung der Parkinson-Krankheit – die Tiefe Hirnstimulation (DBS) [22].

Der Lasker Clinical Medicine Award 2014 ging an DeLong für seine Forschung zu direkten/indirekten Signalwegen und seine Beiträge zum klassischen Go/NoGo-Modell und an Benabid für seine Entwicklung der Tiefenhirnstimulation zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Seitdem haben sie 2014 und 2015 jeweils den Breakthrough Prize in Life Sciences gewonnen.

Abbildung 11. Mahlon DeLong und Alim Louis Benabid teilten sich den Lasker Clinical Medicine Award 2014.

Tipp 2

Der Breakthrough Prize in Science ist derzeit der höchstdotierte wissenschaftliche Preis; jeder Gewinner erhält 3 Millionen US-Dollar. Es wurde mit Spenden mehrerer wohlhabender Privatpersonen gegründet, darunter der Gründer von Google und Facebook, Ma Huateng und andere. Im Bereich der Biowissenschaften wurde ein eigener Preis für Parkinson und neurodegenerative Erkrankungen ins Leben gerufen. Der Autor vermutet, dass dies mit dem Google-Gründer Sergey Brin zusammenhängen könnte, dessen Mutter an Parkinson leidet und in deren Familie eine Mutation des Parkinson-Gens LRRK2 vorkommt.

Fortgesetzt werden

Im neusten Marvel-Film „Black Widow“ wird das Verhalten der Black Widow-Agenten von der Spionageorganisation „Red Room“ gesteuert. Die im Film gegebene „wissenschaftliche Erklärung“ besteht darin, dass der Rote Raum den Bereich des Gehirns kontrolliert, in dem sich die Basalganglien befinden, also die Basalganglien, die wir heute vorgestellt haben. Allerdings ist das im Film verwendete Beispiel des Schweins, das den Atem anhält, nicht ganz zutreffend, da die Atmung von mehreren Kernen im Hirnstamm und nicht von den Basalganglien gesteuert wird. Die Basalganglien steuern hauptsächlich die groben Bewegungen, die mit den Symptomen der Parkinson-Krankheit verbunden sind, wie etwa stabiles Stehen, Gehen, Wasser aus einer Tasse trinken usw., sowie einige feine Bewegungen, den Erwerb motorischer Fähigkeiten und die Gewohnheitsbildung, wie etwa Klavierspielen und Schlittschuhlaufen.

Derzeit untersuche ich, wie Basalganglienzellen den Erwerb motorischer Fähigkeiten regulieren. Immer wenn ich sehe, wie meine Tochter sich abmüht, ein neues Klavierstück oder einen neuen Eislaufschritt zu üben, frage ich mich: Wenn ich den Mechanismus des Erwerbs motorischer Fähigkeiten kennen würde, wäre ich dann in der Lage, die entsprechenden Basalganglienzellen künstlich zu aktivieren, um meiner Tochter dabei zu helfen, ihre Klavier- und Eislauffähigkeiten zu festigen? Auf diese Weise muss sie nicht jeden Tag üben – sie muss diese Bewegungen nicht einmal lernen. Ich muss nur die entsprechenden Nervenzellen aktivieren und ihr das motorische Gedächtnis direkt implantieren.

Abbildung 12. Im Film „Matrix“ (1999) haben Programmierer Judo-Kampfbewegungen direkt in Neos Gehirn geladen.

Natürlich mögen diese Ideen jetzt ein wenig Science-Fiction klingen, aber sie sind in der Zukunft nicht unmöglich. Wie alle wissenschaftlichen Erkenntnisse und Technologien können die Neurowissenschaften dazu eingesetzt werden, der Menschheit zu helfen oder sie zu zerstören. Die Idee, dass der „Rote Raum“ die Agenten der Black Widow kontrolliert, stammt einst von einem Neurowissenschaftler, Curtis C. Bell. Er entdeckte eine besondere Art synaptischer Spike-Zeit-abhängiger Plastizität im Kleinhirn[23]. Aufgrund dieser Bedenken gab er seine wissenschaftliche Forschung auf und startete eine Initiative, in der er Neurowissenschaftler aufforderte, keine Forschung zu betreiben, die gegen Menschenrechte und internationales Recht verstößt. Der Vorschlag und die Unterschriften-Webseite lauten:

http://www.tinyurl.com/neuroscientistpledge

Wir wissen jetzt, dass das Striatum die Bewegung über zwei Wege regulieren kann: einen direkten Weg, der die Bewegung fördert (Go), und einen indirekten Weg, der die Bewegung hemmt (NoGo). Wir wissen auch, dass abnorme Entladungen im Nucleus subthalamicus (STN) in den Basalganglien mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen.

Aber das ist nicht alles.

Geht es nicht nur darum, Dopamin zu erhalten? Warum brauchen wir zwei Wege und machen es so kompliziert? Wie reguliert Dopamin im Striatum die Bewegung, indem es die neuronale Aktivität reguliert? Was hat das mit Schizophrenie zu tun?

Wir werden die Antwort beim nächsten Mal analysieren.

Verweise

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[3] CARLSSON A, LINDQVIST M, MAGNUSSON T, WALDECK B. Über das Vorhandensein von 3-Hydroxytyramin im Gehirn. Wissenschaft. 1958 Feb 28;127(3296):471. doi: 10.1126/science.127.3296.471. PMID: 13529006.

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Der deutsche Originalartikel wurde 1960 veröffentlicht: EHRINGER H, HORNYKIEWICZ O. [Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-Hydroxytyramin) im menschlichen Gehirn und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems]. Klin Wochenschr. 15. Dezember 1960;38:1236-9. Deutsch. doi: 10.1007/BF01485901. PMID: 13726012.

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[9] Birkmayer W, Hornykiewicz O. Die Wirkung von l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (= DOPA) auf die Akinese bei Parkinsonismus. 1961. Wien Klin Wochenschr. 15. November 2001;113(22):851-4. Englisch, Deutsch. PMID: 11763859.

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