Die Wirksamkeit, Wirkungen und Kontraindikationen von Lithospermum officinale und die Nebenwirkungen von Lithospermum officinale

Lithospermum erythrorhizon, auch bekannt als Berglithospermum, Purpur-Dan, Purpur-Hibiskus, Mia, Erdblut, Krähenmaulgras und Lithospermum-Wurzel, ist eine Pflanze der Gattung Lithospermum aus der Familie der Boraginaceae. Es ist ein mehrjähriges Kraut, das bis zu 90 cm hoch wird. Die Wurzeln sind aufrecht, zylindrisch, leicht gebogen, oft verzweigt und haben eine dunkelrot-violette Außenhaut. Der Stängel ist aufrecht, einfach oder an der Spitze verzweigt und die ganze Pflanze ist mit groben, steifen Haaren bedeckt. Die Blätter sind wechselständig und sitzend; die Blattspreiten sind länglich-lanzettlich, etwa 6 cm lang und 1,3 cm breit, mit spitzer Spitze, keilförmiger Basis, ganzrandigem Rand und strähnigen Haaren auf beiden Seiten. Die Trugdolde ist traubenförmig und endständig; die Blüten sind zwittrig; die Tragblätter sind blattartig und auf beiden Seiten grob behaart; der Kelch ist kurz röhrenförmig, fünfteilig, mit schmalen und allmählich spitz zulaufenden Lappen; die Blütenkrone ist weiß, mit einer kurzen Kronröhre, fünflappig an der Spitze, fünf schuppenartigen Anhängseln an der Kehle und Haaren an der Basis.

Die Wirksamkeit und Funktion von Lithospermum officinale

1. Behandlung von akuter und chronischer Hepatitis: Verwenden Sie das aus der Wurzel des Lithospermum extrahierte trockene Pulver von Lithospermumrot (Element) als Schmelze und Natriumhydroxidlösung als Lösungsmittel, um eine 0,2%ige Lithospermum-Injektion herzustellen. Intramuskuläre Injektion, 1-2 mal täglich, jeweils 2 ml. Insgesamt wurden 13 Fälle von ikterischer infektiöser Hepatitis beobachtet, die alle geheilt wurden. Es wurden 157 Fälle von akuter nicht-ikterischer infektiöser Hepatitis beobachtet, von denen 139 geheilt wurden, 6 eine signifikante Wirkung zeigten und 12 eine Besserung zeigten. Es wurden 113 Fälle von chronischer Hepatitis beobachtet, von denen 84 geheilt wurden, 14 eine signifikante Wirkung zeigten, 2 eine Besserung zeigten und 13 wirkungslos blieben. Darüber hinaus wurden 4 Fälle von Leberzirrhose mit gewissen Ergebnissen behandelt.

2. Behandlung von Lungentuberkulose in Kombination mit thrombozytopenischer Purpura: Es wurde ein Fall gemeldet. Die allgemeinen integrierten chinesischen und westlichen Behandlungen hatten keine signifikante Wirkung, aber die Wirkung wurde nach der Verwendung einer großen Menge Lithospermum officinale erzielt. Am ersten Tag wurde 1 Liang verwendet und die Nasenblutung ließ nach der Einnahme nach; am zweiten Tag wurde die Dosis auf 2 Liang erhöht und die Nasenblutung hörte vollständig auf; nach 5 aufeinanderfolgenden Dosen stieg die Thrombozytenzahl auf 170.000/mm3, die Purpura am ganzen Körper verschwand und der Zustand änderte sich von kritisch zu sicher. Nach der Einnahme des Arzneimittels trat Durchfall auf, der Patient verspürte jedoch keine Beschwerden.

3. Behandlung einer bösartigen Blasenmole, die durch ein Chorionkarzinom der Gebärmutter kompliziert ist: Es wurde ein Fall berichtet, bei dem Röntgenaufnahmen nach der Operation metastatische Läsionen in der Lunge zeigten. Nach einem Monat der Beobachtung vergrößerten sich die metastatischen Läsionen allmählich und die klinischen Symptome wurden zunehmend schwerwiegender. Verwenden Sie 1 Liang Lithospermum-Wurzel, kochen Sie sie ab und nehmen Sie 10 Tage lang täglich 1 Dosis als Kur ein. Nach vier Behandlungszyklen waren die klinischen Symptome deutlich gelindert und die meisten Läsionen waren bei der Röntgenuntersuchung verschwunden. Nach einmonatiger fortgesetzter Einnahme der Lithospermum-Wurzeln verschwanden alle klinischen Symptome und der Schwangerschaftstest im Urin war negativ.

4. Zur Behandlung von Säuglingsdermatitis, Vulvaekzem, Vaginitis und Zervizitis: Verwenden Sie 2 %, 10 %, 20 %, 40 % Lithospermum-Rapsölextrakt oder stellen Sie aus Lithospermum-Etherextrakt ein 1 %iges Rapsölpräparat zur topischen Anwendung her.

4.1. 100 Fälle von kindlicher Gesäßdermatitis wurden behandelt und nach der Medikamenteneinnahme trat keine Erosion auf.

4.2. Bei Patientinnen mit Urogenitalfistel, die aufgrund häufiger Harninkontinenz oft an Ekzemen, Erosionen und Geschwüren im Genitalbereich leiden und aus verschiedenen Gründen auch vermehrten Scheidenausfluss haben, zeigt die Anwendung von Lithospermumöl nach etwa 3–5 Tagen Ergebnisse. 28 Fälle wurden behandelt und 24 geheilt.

4.3. Wird bei Vaginitis angewendet. Normalerweise ist die Heilung 4–6 Tage nach der Anwendung eingetreten und die Rückfallrate ist sehr gering. 234 Fälle wurden behandelt, die Heilungsrate lag bei 77,7 %.

4.4. Wenn die Zervizitis von einer entzündlichen Beckenerkrankung oder schweren Erosionen, Verstopfungen und eitrigen Absonderungen begleitet wird, kann es leicht zu Blutungen, Infektionen und einem akuten Anfall einer entzündlichen Beckenerkrankung kommen. Lithospermum-Öl kann angewendet werden. Abhängig von der Schwere der Erkrankung können nach 1–3 Behandlungswochen Stauungen und eitriger Ausfluss verschwinden, bis die Krankheit ausgeheilt ist. 182 Fälle wurden behandelt und 96 genesen. Je höher die Konzentration des Beinwellöls, desto besser die Wirkung, Nebenwirkungen treten bei einer Erhöhung der Konzentration nicht auf. Lithospermum officinale-Öl scheint keine antibakterielle Wirkung zu haben und das Prinzip seiner klinischen Wirksamkeit muss noch weiter untersucht werden.

5. Behandlung von juvenilen flachen Warzen und Psoriasis: Verwenden Sie Lithospermum-Extrakt-Shikonin, um eine 0,1%ige Injektion herzustellen, jeweils 2 ml zur intramuskulären Injektion; eine kleine Anzahl von Psoriasis-Patienten verwendet eine 0,05%ige Shikonin-Injektion zur intravenösen Injektion, jeweils 10 ml. Einmal täglich einnehmen. Von 23 Fällen juveniler Flachwarzen waren nach 7-10 Behandlungen 10 geheilt (die subjektiven Symptome verschwanden und der Ausschlag ließ vollständig oder größtenteils nach), 10 waren wirksam (die Symptome wurden gelindert, der Ausschlag wurde deutlich kleiner und flacher oder das Erythem wurde heller und die Schuppen wurden dünner) und 3 waren wirkungslos (der Ausschlag besserte sich nach mehr als 10 Injektionen nicht). 29 Fälle von Psoriasis wurden mit intramuskulären Injektionen behandelt. Nach 10-20 Behandlungen waren 5 Fälle geheilt, 15 zeigten deutliche Effekte und 9 waren wirkungslos. 7 Fälle wurden mit intravenösen Injektionen behandelt. Nach 10 Behandlungen waren 3 Fälle geheilt, 1 zeigte deutliche Effekte und 3 waren wirkungslos. Erste Beobachtungen zeigen, dass es bei flachen Warzen wirksam ist, die Behandlungsdauer deutlich verkürzt wird und die Rezidivrate gering ist. Bei Psoriasis im fortgeschrittenen Stadium ist der Behandlungseffekt besser. Der Nachteil besteht in lokalen Schmerzen während der Injektion. In einer anderen Studie wurden 20 g Lithospermum-Wurzel und 100 ml Dimethylsulfoxid verwendet. Diese wurden 3–4 Tage lang eingeweicht und die Flüssigkeit dann 1–2 Mal täglich auf die betroffene Stelle aufgetragen. Damit wurden über 20 Fälle von flachen Warzen behandelt. Normalerweise fielen die Warzen innerhalb von 1–2 Wochen ab oder heilten ab.

6. Behandlung von Pityriasis rosea: Verwenden Sie 0,5–1 Liang Lithospermum officinale (2–5 Qian für Kinder), kochen Sie es ab und nehmen Sie als Kur 10 Tage lang täglich eine Dosis ein. Nach einer gewissen Zeitspanne können Sie die Einnahme über mehrere Behandlungszyklen hinweg fortsetzen. 70 Fälle wurden behandelt, 37 geheilt, 25 besserten sich und 8 blieben wirkungslos. Die durchschnittliche Einnahmedauer des Medikaments beträgt 9 Tage, die maximale Dauer beträgt nicht mehr als 2 Monate.

7. Zur Vorbeugung von Masern: Die Wurzel des Lithospermum wurde an verschiedenen Orten bereits umfassend zur Vorbeugung von Masern erprobt, die Anwendung ist jedoch nicht immer genau gleich und die Ergebnisse sind auch sehr inkonsistent.

8. Zur oralen Verabreichung wurden drei Dosierungsformen des Lithospermum-Wurzelsuds, Tabletten und ein zusammengesetzter Lithospermum-Wurzelsud (Lithospermum-Wurzel, Atractylodes macrocephala, Costuswurzel) verwendet.

Nährwert von Beinwell

Die Wurzel des Lithospermum enthält Pigmente und Fettsäuren. Die Pigmentkomponenten sind Naphthochinon-Derivate, darunter Shikonin (Shikonin), Acetylshikonin (Acetylshikonin), Deoxyshikonin (Desoxyshikonin), Isobutylshikonin (Isobutyshi-konin), Isovalerylshikonin (Isovalerylshikonin), Tail, Tail-Dimethyla-crylshikonin (Tail, Tail-Dimethyla-crylshikonin), Tail-Hydroxy-Isovalerylshikonin (Tail-Hydroxyisovalerylshikonin), Alkannan, Alkannin, α-Methyl-n-butyrylshikonin (α-Methyl-n-butyrylshikonin) und 3,4-Dimethylpenten-3-acylshikonin (Teracrylshikonin). Die Wurzel des Xinjiang-Pseudolithospermums enthält Schwanzhydroxyisovalerylshikonin und 3,4-Dimethylpenten-3-acylshikonin. Die wichtigsten Fettsäuren sind Palmitinsäure, Ölsäure und Linolsäure.

Medizinischer Wert von Lithospermum officinale

1. Antipathogene mikrobielle Wirkung: Lithospermum officinale-Abkochung, Shikonin und Schwanz-Dimethylacryloylshikonin haben eine hemmende Wirkung auf Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Bacillus subtilis usw. Shikonin hat eine signifikante antibakterielle Wirkung auf Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella dysenteriae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus. Eine 10%ige Kochsalzlösung aus Lithospermum erythrorhizon-Extrakt hat eine hemmende Wirkung auf Epidermophyton floccosum und Microsporum tinea versicolor. In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass Lithospermum und seine Derivate (außer Hydrogenlithospermum) eine signifikante antibakterielle Wirkung haben und dass Lithospermum zudem eine hemmende Wirkung auf Amöben hat. Ein Sud aus Lithospermum officinale hat eine gewisse Wirkung auf Tuberkulose bei Mäusen.

In vitro hat Lithospermum officinale eine hemmende Wirkung auf das Jingke 68-1-Virus. Ein Sud aus Lithospermum officinale kann das Auftreten von durch Herpes-simplex-Virus verursachten Nierenzellschäden bei säugenden Kaninchen verzögern und verringern. Lithospermum-Polysaccharid hat eine signifikante hemmende Wirkung auf Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) in Saugkaninchenzellen, mit einer minimalen Hemmkonzentration von 100 μg/ml und einem maximalen Hemmindex von 4 bis 5. Der antivirale Mechanismus von Lithospermum-Polysaccharid besteht darin, die Replikation von HSV-1 in Wirtszellen zu hemmen und die Replikationsdynamik von HSV-1 in Saugkaninchen-Nierenzellen signifikant zu beeinflussen. Lithospermum-Polysaccharid hat außerdem eine abweisende Wirkung gegen lokale Stämme des Herpesvirus.

2. Entzündungshemmende Wirkung: Die Ether-, Wasser- und Ethanolextrakte von Lithospermum officinale haben alle bestimmte entzündungshemmende Wirkungen. Die intragastrische Verabreichung von 200 mg/kg Lithospermum officinale-Extrakt hat eine signifikante hemmende Wirkung auf die durch Essigsäure hervorgerufene peritoneale exsudative Entzündung bei Mäusen. Die intraperitoneale Injektion von 100 mg/kg Lithospermum-Alkoholextrakt kann das durch Daunomycin und Formaldehyd verursachte Ödem der Hinterfüße von Ratten signifikant hemmen; außerdem kann sie die proliferative Entzündung des Granulationsgewebes bei Ratten signifikant hemmen, während die Wirkung einer oralen Verabreichung schwächer ist. Acetylshikonin 5 mg/kg hat eine signifikante hemmende Wirkung auf durch Formaldehyd verursachte Plantarschwellungen bei Ratten. Die intraperitoneale Injektion hat die stärkste Wirkung, mit einem raschen Wirkungseintritt, der länger als 24 Stunden anhalten kann, während die subkutane und intragastrische Verabreichung eine relativ geringe Intensität und Wirkungsdauer aufweist. Die intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Acetylshikonin kann die Proliferation subkutaner Wattebauschgranulome bei Ratten signifikant hemmen, und die intradermale Injektion hat auch eine signifikante hemmende Wirkung auf die durch Histamin verursachte vaskuläre Hyperpermeabilität bei Ratten. Die intraperitoneale Injektion von 5 mg/kg Acetylshikonin hat eine signifikante hemmende Wirkung auf Plantarödeme, die durch eine beidseitige Nebennieren-Formaldehydresektion verursacht werden, was darauf schließen lässt, dass die entzündungshemmende Wirkung von Acetylshikonin keinen offensichtlichen Zusammenhang mit dem Hypophysen-Nebennieren-System hat. Der Wasserextrakt von Lithospermum officinale kann die tödliche Wirkung von 2-mal so viel Histamin und 4,9-mal so viel Pferdeserum auf Kaninchen aufheben. Es kann verhindern, dass Histamin die Durchlässigkeit der Kapillaren der Kaninchenhaut erhöht, und kann akute Serumkrankheit bei Kaninchen verhindern. Shikonin und Acetylshikonin werden zu Salben verarbeitet. Die topische Verabreichung hat eine signifikante hemmende Wirkung auf Entzündungen wie vaskuläre Hyperpermeabilität und Ödeme und kann auch das Wachstum von Granulationsgewebe steigern und die Wundheilung fördern.

Die orale Verabreichung eines Suds aus Lithospermum officinale hat eine leicht fiebersenkende Wirkung auf experimentelles Fieber bei Kaninchen, und seine Extrakte und Pigmentkomponenten haben ebenfalls eine leicht fiebersenkende Wirkung.

3. Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System: In Xinjiang produziertes Lithospermum hat eine signifikante anregende Wirkung auf das gesunde Kaninchenherz in vivo und das Krötenherz in vitro; das durch Urethan gehemmte isolierte Herz zeigt ebenfalls diese Reaktion. Es wurde berichtet, dass die Wirkung des Lithospermum officinale-Absuds auf das Herz in kleinen Mengen anregend, in großen Mengen jedoch hemmend ist und schließlich in der Diastole-Phase aufhört. Es hat keine signifikante Wirkung auf das Perfusionsvolumen der viszeralen Blutgefäße der Kröten, der Blutgefäße der Hinterbeine und der isolierten Blutgefäße der Kaninchenohren. Die intravenöse oder intramuskuläre Injektion eines Absuds von Lithospermum officinale unter Vollnarkose kann bei fast der Hälfte der Versuchstiere einen starken Blutdruckabfall oder sogar den Tod verursachen, bei nicht anästhesierten Tieren hat die Injektion oder orale Einnahme jedoch keine erkennbare Wirkung. Der Ethanolextrakt von Lithospermum officinale hat eine kontraktile Wirkung auf die Blutgefäße isolierter Kaninchenohren und Froschhinterbeine.

4. Verhütende Wirkung: Wenn Mäusen ein Monat lang oral 50 % Sirup aus Lithospermum officinale verabreicht wird, kann dies ihren Östruszyklus erheblich hemmen. Nach Absetzen des Arzneimittels für 2 Monate kann der Zyklus wiederhergestellt werden. Außerdem kann dies die Fruchtbarkeitsrate der Mäuse hemmen. Als normale Mäuse zwei Monate lang Lithospermum officinale oral einnahmen, verringerte sich ihre Eierstöcke deutlich. Das Gewicht anderer endokriner Drüsen wie der Schilddrüse und der Nebenniere wurde jedoch nicht signifikant beeinflusst. Die orale Verabreichung eines 10 %igen Lithospermum-Officinale-Köders an Mäuse hat eine signifikante Wirkung auf die Verringerung der Fruchtbarkeit, und die Fruchtbarkeit kann nach Absetzen des Arzneimittels wiederhergestellt werden. Die orale Verabreichung von Lithospermum Officinale an Mäuse hat eine signifikante antihypophysäre Gonadotropin- und antichorionische Gonadotropin-Wirkung. Als man Tieren eine Mischung aus einem Ethanolextrakt von Lithospermum erythrorhizon (hergestellt in Japan) und Lithospermum erythrorhizon-Pulver verfütterte, konnte dies die Brunstperiode der Ratten hemmen, die aus den Wurzeln extrahierten Pigmentkomponenten waren jedoch wirkungslos. Bei der Anwendung von Lithospermum officinale-Öl bei ovariektomierten Mäusen wurden in den Vaginalabstrichen keine verhornten Zellen gefunden und das Uterusgewicht nahm nicht zu, was darauf hindeutet, dass das Öl keine östrogenähnliche Wirkung hat. Xinjiang Lithospermum officinale ist ein wirksames Mittel zur Verhinderung der Fruchtbarkeit bei Mäusen und Ratten und kann eine Schwangerschaft beenden, egal ob es vor der Einnistung oder in der frühen Schwangerschaft verabreicht wird. Der Wasserextrakt von Xinjiang Lithospermum officinale kann eine frühe Schwangerschaft bei Mäusen und Kaninchen beenden, wobei die durchschnittliche Wirksamkeit zur Verhinderung einer frühen Schwangerschaft 97,5 % bzw. 71,4 % beträgt. Der Wasserextrakt von Lithospermum officinale kann eine massive Nekrose der Zottenzellen der Plazenta verursachen, hat jedoch keine Wirkung auf den Gelbkörper; er hat eine erregende Wirkung auf die schwangere Gebärmutter. Lithospermum officinale-Extrakt hat eine einnistungshemmende Wirkung bei Mäusen. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die langfristige Einnahme von Beinwell-Extrakt zu einer Gewichtsreduzierung von Hypophyse, Eierstöcken und Gebärmutter führt, ohne das Gewebe zu schädigen, und dass die hemmende Wirkung reversibel ist.

Der im Ausland hergestellte 50%ige Alkoholextrakt von Lithospermum ruderale kann die Fruchtbarkeitsrate von Mäusen verringern und die Brunstzeit normaler Mäuse verlängern. Wenn Östrogen oder Gonadotropin erneut injiziert wird, kann dies immer noch Brunst auslösen. Bei unreifen männlichen oder weiblichen Mäusen kann es zu Gewichtsverlust der Geschlechtsorgane, der Thymusdrüse und der Hypophyse führen und Wachstum und Entwicklung verzögern. Der größte Teil dieses Wirkstoffs befindet sich in Blüten, Samen, Blättern und Wurzeln. Sein Wirkungsmechanismus besteht in der Hemmung der Bildung von Hypophysengonadotropin, insbesondere des luteinisierenden Hormons. Es kann auch die oben genannten Hormone direkt inaktivieren, was als „Inaktivierungseffekt“ bezeichnet wird.

5. Experimente zur Antitumorwirkung zeigen, dass 5–10 mg/kg aus Xinjiang-Lithospermum extrahiertes Shikonin das Wachstum von Aszites-Sarkom-180-Zellen vollständig hemmen kann. 10 mg/kg können das Leben tumortragender Mäuse um 92,5 % verlängern und sein Derivat Shikonin ist gegen Wacker-Karzinom 256 und Sarkom 180 wirksam. Die intramuskuläre Injektion von 20–30 mg/kg Xinjiang Lithospermum Petroleumether hat eine signifikante hemmende Wirkung auf die Tumorlinien W256 bei Ratten und EAC, S180, U14, S37 bei Mäusen und verlängert die Überlebenszeit der Tiere signifikant, ist jedoch gegen L615 wirkungslos.

Es wurde berichtet, dass Shikonin eine gewisse radiosensibilisierende Wirkung auf Leberkrebs und Lewis-Lungenkrebs hat. Shikonin plus Strahlung kann die direkte Abtötungsfähigkeit von Makrophagen gegen Tumorzellen bei Lewis-Lungenkrebsmäusen verbessern. Das längere Überleben der tumortragenden Mäuse erhöhte indirekt die Wirksamkeit der Strahlentherapie. Es wird berichtet, dass die Wurzel von Lithospermum officinale eine gewisse therapeutische Wirkung auf Chorionkarzinome und bösartige Blasenmolen hat. Eine erste Untersuchung mit der Methylenblau-Reagenzglasmethode zeigte, dass die Wurzel von Lithospermum officinale eine sehr milde hemmende Wirkung auf akute lymphatische Leukämie hat. Lithospermum officinale kann die Häufigkeit von spontanem Brustkrebs (bei Mäusen) verringern.

6. Andere Wirkungen: Die Verabreichung von 10 g/kg Yunnan-Lithospermum-officinale-Absud an Kaninchen mit einer Schlundsonde kann den durch einen Mischimpfstoff gegen Typhus und Paratyphus verursachten Anstieg der Körpertemperatur verringern. Die intraperitoneale Injektion von 10 mg/kg Shikonin und Acetylshikonin kann die Körpertemperatur normaler Mäuse senken und hat eine fiebersenkende Wirkung auf durch TTG verursachtes Fieber. Der Sud aus Xinjiang Soft Lithospermum hat eine leicht fiebersenkende Wirkung auf Kaninchen, eine unregelmäßige erregende Wirkung auf die isolierte Gebärmutter und die glatte Muskulatur des Dünndarms von Kaninchen und keine harntreibende Wirkung auf Ratten. Eine orale Abkochung kann die tonische Kontraktion des Dünndarms verstärken, eine intravenöse Injektion hat jedoch keine derartige Wirkung. Lithospermum-Blattextrakt kann den Blutzucker bei Kaninchen senken. Die aus Soft Lithospermum officinale unter Verwendung von Benzol als Lysozym extrahierten Wirkstoffe werden zu einer Injektion verarbeitet, die eine signifikante Wirkung auf die Verringerung des durch Tetrachlorkohlenstoff und α-Naphthalinisothiocyanat verursachten Anstiegs der Serum-Alanin-Aminotransferase bei Mäusen hat.

Nebenwirkungen von Beinwell

Nebenwirkungen werden durch die mangelnde Selektivität der Arzneimittel verursacht und sind dem Arzneimittel selbst inhärent. Unabhängig davon, ob es sich um verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Arzneimittel handelt, sollte die Anwendung unter Anleitung eines Arztes oder Apothekers erfolgen. Sollten Sie bei der Einnahme des Arzneimittels Beschwerden verspüren, müssen Sie die Einnahme sofort abbrechen und einen Arzt oder Apotheker aufsuchen, um unnötige Schäden zu vermeiden.

Kontraindikationen für die Anwendung von Lithospermum officinale

1. Menschen mit einem schwachen Magen-Darm-Trakt und weichem Stuhl sollten es mit Vorsicht einnehmen.

2. „Bencao Jingshu“: Die Verwendung dieses Produkts ist bei Pocken, Milz- und Magenschwäche, Durchfall, Appetitlosigkeit und klarem Urin verboten.