Bei der tuberösen Sklerose handelt es sich um eine genetische Erkrankung und eine pränatale Diagnose ist für die Familie von Vorteil!

Autor: Xie Han, stellvertretender Chefarzt, Erstes Krankenhaus der Peking-Universität

Gutachter: Jiang Yuwu, Chefarzt, Erstes Krankenhaus der Peking-Universität

Was ist der tuberöse Sklerosekomplex?

Es handelt sich um eine ganz besondere Erkrankung, die eine genetisch bedingte Systemerkrankung ist und dem autosomal-dominanten Vererbungsmodus entspricht. Gehirn, Haut, Herz, Lunge, Nieren und andere Organe des Patienten können betroffen sein. Diese Krankheit wird tuberöse Sklerose genannt.

Die Ursache dieser Krankheit liegt hauptsächlich in Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2, die zu einer abnormalen Proliferation und Differenzierung der Zellen führen und so chronische tumorartige Veränderungen bilden, die letztendlich die Funktionen verschiedener Organe beeinträchtigen und verschiedene klinische Manifestationen hervorrufen. Schwere Fälle können zu Behinderung oder Tod führen.

Der Beginn der tuberösen Sklerose ist im Allgemeinen früh und die Symptome können sogar in der fetalen Neugeborenenperiode auftreten. Diese Krankheit kann sich in verschiedenen Altersstufen unterschiedlich manifestieren, daher müssen Eltern darauf achten. Beispielsweise kann in der Neugeborenen- oder Fötalperiode durch Überwachungs-Ultraschall das Vorhandensein eines Herzmyxoms beim Patienten festgestellt werden. Epilepsie tritt häufig im Säuglingsalter auf, und die Epilepsie von Patienten mit tuberöser Sklerose manifestiert sich oft als infantiles epileptisches Spasmensyndrom, eine medikamentenresistente Epilepsie, die die kognitiven Funktionen des Patienten oft ernsthaft beeinträchtigt. Nierenschäden treten häufig im Jugendalter auf; und im Erwachsenenalter können Schäden an den Atemwegen auftreten. Kurz gesagt handelt es sich um eine Krankheit, die sich mit dem Alter verändert. Darüber hinaus sollten Eltern auf die Haut ihrer Kinder achten. Diese charakteristischen Hautveränderungen der tuberösen Sklerose sind für uns leicht zu beobachten. Wenn bei einem Kind diese Hautveränderungen auftreten, ist es empfehlenswert, so schnell wie möglich einen Arzt aufzusuchen und feststellen zu lassen, ob bei dem Kind möglicherweise eine tuberöse Sklerose vorliegt. Zu den charakteristischen Hautveränderungen bei Patienten mit tuberöser Sklerose zählen depigmentierte Flecken, Plaques auf der Stirn, Chagrin-Flecken und periunguale Fibrome.

Zu den häufigsten Todesursachen bei der tuberösen Sklerose zählen schwere Nierenschäden, schwerer Status epilepticus, riesiges kardiales Rhabdomyosarkom in der Neugeborenenperiode, obstruktiver Hydrozephalus durch Vergrößerung eines subependymalen Riesenzellastrozytoms, schweres Atemversagen usw. Es ist ersichtlich, dass die tuberöse Sklerose eine sehr schädliche Krankheit ist, die mehrere Organe befallen kann. Eltern müssen wachsam sein. Unabhängig davon, ob sie charakteristische Hauterscheinungen feststellen, ihre Säuglinge epileptische Anfälle haben oder bei Krankenhausuntersuchungen multiple Organschädigungen festgestellt werden, müssen sie die Möglichkeit einer tuberösen Sklerose in Betracht ziehen.

Wie wird die tuberöse Sklerose diagnostiziert?

Derzeit umfasst die Diagnose des Tuberösen Sklerosekomplexes die klinische und die genetische Diagnose. Für die klinische Diagnose ist es erforderlich, dass die Patienten ausreichende Haupt- und Nebenmerkmale aufweisen, die klinische Manifestationen und bildgebende Untersuchungen abdecken. Der konkrete Inhalt der klinisch-diagnostischen Kriterien ist in Abbildung 1 dargestellt (zur Referenz für Eltern). Da man derzeit davon ausgeht, dass die Tuberöse Sklerose hauptsächlich durch Mutationen der Gentypen TSC1 oder TSC2 verursacht wird, kann eine genetische Diagnose gestellt werden, wenn bei genetischen Tests festgestellt wird, dass der Patient eine Mutation der Gentypen TSC1 oder TSC2 mit eindeutiger Pathogenität aufweist. Mittlerweile stehen genetische Screenings für Neugeborene zur Verfügung, die uns dabei helfen, die Erkrankung an Tuberöser Sklerose bei Kindern frühzeitig zu erkennen. Dies ermöglicht ein frühzeitiges Eingreifen und eine bessere Prognose für die Kinder sowie eine höhere Lebensqualität. Bei etwa 75–90 % der Patienten mit tuberöser Sklerose lässt sich eine eindeutige pathogene Genvariante in TSC1 oder TSC2 feststellen. Wenn in einer Familie pathogene TSC1- oder TSC2-Genmutationen gefunden werden, wird den anderen Familienmitgliedern dringend empfohlen, sich in einer genetisch bedingten Fachambulanz genetisch beraten zu lassen und sich gegebenenfalls auf die Genmutation testen zu lassen.

Hinweis: Klinische Diagnosekriterien für den tuberösen Sklerosekomplex (modifiziert aus dem internationalen Expertenkonsens von 2021 zu den Diagnosekriterien für den tuberösen Sklerosekomplex). Für eine definitive Diagnose müssen zwei Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien erfüllt sein. (Hinweis: Wenn ein Patient nur an LAM und Angiomyolipom ohne andere charakteristische Manifestationen leidet, wird dies nicht als Erfüllung der definitiven Diagnose der zwei Hauptkriterien angesehen.) Für eine Verdachtsdiagnose ist das Vorliegen von 1 Hauptkriterium oder ≥ 2 Nebenkriterien erforderlich.

Abbildung 1 Original-Copyright-Bild, keine Erlaubnis zum Nachdruck

Wie gut kennen Sie sich mit der pränatalen Diagnostik und genetischen Beratung bei Tuberöser Sklerose aus?

Die tuberöse Sklerose ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit. Ist ein Elternteil erkrankt, beträgt die theoretische Wahrscheinlichkeit, dass auch das Kind erkrankt, 50 %; Wenn beide Elternteile an tuberöser Sklerose erkrankt sind, beträgt die theoretische Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, 75 %. Darüber hinaus müssen wir auf einige besondere genetische Situationen achten, beispielsweise wenn die befruchtete Eizelle während ihrer Entwicklung eine genetische Mutation erfährt, die dazu führt, dass das Kind eine neue pathogene Mutation im TSC1- oder TSC2-Gen hat, obwohl beide Elternteile normal sind, und das Kind zu einem Patienten mit tuberöser Sklerose wird; Oder wenn der Vater oder die Mutter eine pathogene Keimzellmosaik-Mutation im TSC1- oder TSC2-Gen hat, kann der DNA-Test der peripheren Gewebezellen der Eltern die Mutation nicht erkennen und das Kind kann aufgrund von Mutationen im Sperma oder in der Eizelle, aus der die befruchtete Eizelle entsteht, erkranken.

Wenn Eltern bereit sind, sich einer genetischen Beratung und Pränataldiagnostik zu unterziehen, empfiehlt es sich, bei Kinderwunsch ein Krankenhaus aufzusuchen, das über die Qualifikation zur Pränataldiagnostik verfügt, um sich dort entsprechend beraten und untersuchen zu lassen. Derzeit umfassen die genetische Beratung und die vorgeburtliche Diagnose des tuberösen Sklerosekomplexes hauptsächlich: 1. Routinemäßige Ultraschalluntersuchungen während der Schwangerschaft, hauptsächlich durch die Entdeckung von Herzrhabdomyomen, um darauf hinzuweisen, dass das Kind möglicherweise an tuberöser Sklerose leidet; 2. Pränatale genetische Tests, wie z. B. fetale Gensequenzierung durch Chorionzottengewebe oder Fruchtwasser nach 12 Schwangerschaftswochen. Wird eine eindeutige pathogene Variante des TSC1- oder TSC2-Gens gefunden, kann eine eindeutige Diagnose gestellt werden. Nach der Diagnose entscheiden die Eltern, ob sie die Schwangerschaft fortsetzen und den Fötus behalten möchten.

Wie wird die tuberöse Sklerose behandelt?

Derzeit gibt es keine Heilung für diese Krankheit, aber es gibt viele Fortschritte in der Behandlung. Es muss betont werden, dass der Tuberöse Sklerosekomplex im Verlauf der Erkrankung mehrere Organsysteme betreffen kann. Unabhängig davon, ob es sich um ein Kind oder einen erwachsenen Patienten handelt, wird nach der Diagnose einer tuberösen Sklerose empfohlen, dass ein mit der tuberösen Sklerose vertrauter Arzt eine umfassende Untersuchung durchführt, eine langfristige Nachbehandlungsstrategie entwickelt, sich bemüht, behandelbare klinische Manifestationen so früh wie möglich zu erkennen, gezielte umfassende Behandlungen einleitet und vorausschauende Anleitung gibt (zum Beispiel sollten Ärzte bei Kindern mit tuberöser Sklerose nicht nur aktuelle epileptische Anfälle behandeln, sondern auch die Eltern daran erinnern, eine langfristige Nachsorge durchzuführen und auf die Überwachung der Nieren und der Atemwege usw. zu achten) und eine genetische Beratung anbietet. Zu den wichtigsten Behandlungsmethoden gehören: 1. Mechanismusorientierte Behandlung. Der mTOR-Signalweg-Hemmer Everolimus wurde von der FDA mit guten Ergebnissen zur Behandlung des progressiven subependymalen Riesenzellastrozytoms und des renalen Angiomyolipoms zugelassen. Es wurde vor kurzem zur Behandlung medikamentenresistenter Epilepsie zugelassen. 2. Symptomatische Behandlung, wie Epilepsie, Behandlung mit Antiepileptika (wie Vigabatrin, das besonders wirksam bei der Behandlung infantiler Spasmen bei Patienten mit tuberöser Sklerose ist, aber dieses Medikament kann die Nebenwirkung einer Einengung des Gesichtsfelds haben), chirurgische Behandlung (bei epileptischen Anfällen, die durch Medikamente nicht gut kontrolliert werden können, kann eine Resektion der epileptischen Läsion durchgeführt werden, um epileptische Anfälle zu kontrollieren oder zu reduzieren, wenn die hauptsächlich verantwortliche Läsion bestimmt werden kann) und neuromodulatorische Behandlung (wie Vagusnervstimulation zur Reduzierung epileptischer Anfälle). Darüber hinaus werden auch präzisere und wirksamere Behandlungen, einschließlich der Gentherapie, untersucht.

Obwohl einige Kinder mit tuberöser Sklerose schwere Erkrankungen haben und Gefahr laufen, eine Behinderung zu erleiden oder sogar zu sterben, können andere Kinder mit tuberöser Sklerose bei frühzeitiger Diagnose und aktiver und richtiger Langzeitbehandlung sowie umfassender Betreuung gute Ergebnisse erzielen, eine normale geistige und motorische Entwicklung aufweisen und ein völlig normales Leben führen, zur Schule gehen, heiraten und Kinder bekommen.