Wie geht man mit Autoimmunerkrankungen wie Neurodermitis um?

Ich traf ein Mädchen, das an schwerer Neurodermitis litt. Sie sagte, dass sie an vielen Stellen ihres Körpers Hautläsionen und Pigmentflecken habe. Vor kurzem hat sie einen Jungen kennengelernt, in den sie verknallt war, aber wegen der Narben an ihrem Körper hat sie sich nicht getraut, ihm gegenüberzutreten. Sie hat sogar das Gefühl, dass sie diese Last für den Rest ihres Lebens tragen und nie glücklich sein wird.

Eigentlich glaube ich, dass wir nicht so pessimistisch sein sollten, denn es kommen ständig neue Technologien auf den Markt, die zur Lösung des Problems der Neurodermitis beitragen können. Lassen Sie uns heute darüber sprechen, wie man mit Autoimmunerkrankungen umgeht.

01. Chimäre Immunzellen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Nehmen wir das Jahr 2024 als Beispiel. Wer den technologischen Fortschritt aufmerksam verfolgt, wird auch die beschleunigte Anwendung neuer Technologien feststellen.

Welche Technologie wird im Jahr 2024 am meisten Aufmerksamkeit erregen? Menschen in unterschiedlichen Bereichen haben unterschiedliche Schwerpunkte. Interessanterweise vertreten die Top-Journale Nature und Science in ihren jährlichen Top-Ten-Artikeln die gleiche Ansicht zu demselben wissenschaftlichen Thema, nämlich der Verwendung chimärer Immunzellen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen [1,2]. Autoimmunerkrankungen gehen häufig mit mehreren Begleiterkrankungen einher. Das Aufkommen neuer biologischer Therapien hat neue Hoffnung für die Behandlung solch komplexer Krankheiten gebracht.

Die Top-Ten-Artikel in Nature und Science drehen sich alle um die chimäre Immunzelltherapie

Derzeit sind in China viele innovative Pharmaunternehmen entstanden, die verschiedene Medikamente entwickeln, die auf die pathogenen Faktoren von Autoimmunerkrankungen abzielen, wie beispielsweise Scipitobazumab, das auf IL-4 abzielt (zur Behandlung von Neurodermitis und chronischer Sinusitis mit Nasenpolypen); Rilonacept, das auf IL-1 abzielt (zur Behandlung des juvenilen Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms); und Celecoxib, das auf IL-17 abzielt (zur Behandlung von Psoriasis) usw.

Dieses Mal stellten sowohl Nature als auch Science Top Ten eine chimäre Immuntherapie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen vor, die möglicherweise eine neue Möglichkeit für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Neurodermitis darstellt.

02. Autoimmunerkrankung, der „Selbstangriff“ des Immunsystems

In der Fernsehserie „Wulin Wai Zhuan“ führte die wunderbare Debatte zwischen Xiucai und Ji Wuming Ji Wuming zum Paradoxon „Ich bringe mich um“. Seitdem ist „I x myself“ zu einem klassischen Meme geworden und wurde in zahlreichen Nachrichten und Chats weit verbreitet. Autoimmunerkrankungen sind das wahre „Ich x ich selbst“. Das menschliche Immunsystem ist ein mächtiger Wächter. Es kann nicht nur schädliche Mikroorganismen wie Bakterien und Viren abwehren, sondern auch seine eigenen schädlichen Läsionen wie Entzündungen, mutierte Zellen usw. beseitigen. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen kann das Immunsystem jedoch nicht zwischen Freund und Feind unterscheiden und richtet seine Angriffe stattdessen gegen sich selbst.

Unter den zahlreichen Autoimmunerkrankungen sind entzündliche Erkrankungen des Typs 2 häufiger und komplexer und umfassen eine Vielzahl von Erkrankungen wie Neurodermitis, allergische Rhinitis, Asthma, Nahrungsmittelallergien usw. Als nächstes betrachten wir die Neurodermitis, die relativ weit fortgeschritten ist und eine klare logische Kette aufweist, als Beispiel, um zu sehen, wie Wissenschaftler und Ärzte das Problem der Autoimmunität lösen.

03. Was ist Neurodermitis?

Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische Hautentzündung. Im Gegensatz zu anderen Dermatitisarten handelt es sich hierbei um eine Autoimmunerkrankung. Da die Immunzellen des Körpers auf beschädigte Hautbarrieren ständig abnormal reagieren, treten Dermatitissymptome auf, die schwer zu heilen sind. Darüber hinaus verursacht Neurodermitis häufig Rhinitis, Asthma und andere Krankheiten, was als „eine Krankheit, die mehrere Krankheiten verursacht“ beschrieben werden kann. Daher ist es dringend erforderlich, wirksame Bewältigungsmethoden zu finden.

Wie geht man also mit der Autoimmunerkrankung Neurodermitis um? Lassen Sie uns weiter unten darüber sprechen.

04. Einfache und grobe Methode - Unterdrückung der Immunität

Zunächst ein einfacher und grober Anfang: die Unterdrückung der Immunität. Da sehr viele Menschen an Neurodermitis leiden, wurde schon sehr früh mit der Forschung zu diesem Thema begonnen. Forscher fanden heraus, dass Neurodermitis eng mit der Immunität zusammenhängt, und entschieden sich daher für eine scheinbar einfache und direkte Methode in der Klinik: die Unterdrückung der Immunität. Schließlich spielt die Immunität eine Schlüsselrolle bei der Entstehung einer Neurodermitis, und eine Unterdrückung der Immunität kann die Symptome der Dermatitis tatsächlich lindern. Doch schon bald traten Probleme auf.

Die menschliche Immunität ist eine umfassende Garantie für die Gesundheit des Körpers. Wenn die allgemeine Immunität unterdrückt wird, treten verschiedene Probleme auf. Nach der Anwendung von Immunsuppressiva nimmt die Häufigkeit immunsuppressivabedingter klinischer Ereignisse wie akutem Nierenversagen, Lebervergiftung und Fieber zu [3]. Gleichzeitig ist auch die Zahl der Krebserkrankungen gestiegen. Dies ist nicht schwer zu verstehen, da das Erkennen und Eliminieren von Tumorzellen eine der wichtigen Funktionen der Immunität ist. Bei einer Unterdrückung der Immunität ist die Fähigkeit zur Tumorregulierung geschwächt und das Krebsrisiko steigt natürlicherweise an.

05. Relativ präziser Durchbruch: JAKi-Immunsuppressiva

Angesichts des Problems der weit verbreiteten Immunsuppressiva haben Forscher durch kontinuierliche Untersuchungen entdeckt, dass JAK eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Neurodermitis spielt. Als nicht-rezeptorische Tyrosinkinase kann JAK mit einer Vielzahl von Zytokinen (wie Interleukinen (ILs)) interagieren und so ein komplexes Immunsignalnetzwerk bilden. JAK-Inhibitoren können die Aktivität von JAK hemmen, die Signaltransduktion von Immunzellen blockieren und die Immunantwort regulieren, wodurch sie eine immunsuppressive Wirkung ausüben.

Bald wurde eine Reihe von JAK-Inhibitoren entwickelt, wie die oralen JAK-Inhibitoren Upadacitinib, Abrocitinib, die topischen JAK-Inhibitoren Delgocitinib und Ruxolitinib, die die Behandlungsmöglichkeiten für Neurodermitis erheblich bereicherten.

Mit zunehmender Dauer der Medikamenteneinnahme treten jedoch allmählich neue Probleme auf. Einerseits ist JAK an mehreren Zytokin-Signalwegen beteiligt, und die Hemmung von JAK beeinträchtigt zwangsläufig andere normale physiologische Funktionen. Wenn andererseits die intrazelluläre JAK1-Inhibitorkonzentration zunimmt, verliert der JAK1-Inhibitor seine Selektivität, was zu einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit führt. Deshalb brauchen wir noch präzisere Behandlungsstrategien

06. Präzisere Weiterentwicklung: monoklonale Antikörpermedikamente

Wie kann eine präzisere Behandlung erreicht werden? Mit zunehmender Forschung zur Neurodermitis stellt man fest, dass es sich hierbei um einen äußerst komplexen Prozess handelt. Da bei der Neurodermitis mehrere Gene beteiligt sind, lässt sich das Problem nur schwer durch gezielte Behandlung eines einzelnen Gens lösen. Zudem werden bei einer Breitbandbehandlung dieselben Fehler wiederholt. Ist es also möglich, einen Weg zu finden, mehrere Gene gleichzeitig in Angriff zu nehmen? Hierzu ist die Hilfe der Proteinstruktur erforderlich. In verschiedenen Teilen der räumlichen Konformation der Proteinstruktur gibt es entsprechende Bindungsstellen. Diese Eigenschaft kann genutzt werden, um Proteinen die Ausführung mehrerer Funktionen zu ermöglichen.

Bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Typs 2 wie Neurodermitis, allergischer Rhinitis, Asthma und Allergien haben Wissenschaftler ihre Aufmerksamkeit auf die IL-Familie jenseits von JAK gerichtet. Der Schlüssel liegt darin, Protein-Antikörper zu finden, die an mehrere ILs binden können. Tatsächlich ist diese Idee äußerst schwierig. Am Beispiel der Entwicklung von Scipibaimab stellte sich nach dem Screening einer Bibliothek mit zig Milliarden Antikörpern heraus, dass die meisten Antikörper nicht in der Lage waren, an mehreren Stellen zu binden oder Probleme wie etwa die Bindungsstabilität aufwiesen.

Nach mehreren Screenings erhielten wir schließlich 500 hochbindende Antikörper mit großem Potenzial. Nach einem weiteren Screening auf der Grundlage der räumlichen Konformation erhielten wir schließlich Sepakisumab mit guter Stabilität und Immunogenität. Aus Sicht der Proteinstruktur hat Scipikimab offensichtliche Vorteile bei der Bindung an die räumliche Struktur von Proteinen. Es kann gleichzeitig an IL-4Rα, IL-13 Rα1 und IL-13 binden. Diese Interleukinfaktoren sind die Schlüsselfaktoren bei der Entstehung einer atopischen Dermatitis.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Scipinib die atopische Dermatitis besser bewältigen kann, mit einer EASI-75-Ansprechrate von bis zu 92,5 %. Es kann auch die Juckreizsymptome bei Neurodermitis wirksam lindern und die Wirkung tritt relativ schnell ein. Laut den Rückmeldungen der Ärzte verspürten einige Patienten nach eintägiger Einnahme des Medikaments eine Linderung des Juckreizes und der Ausschlag ließ allmählich nach. Die allgemeine Verbesserungsgeschwindigkeit ist unter ähnlichen Medikamenten führend.

Klinische Daten zeigen außerdem, dass Scipitobazumab eine verbessernde Wirkung auf Kopf und Hals, Rumpf und Gliedmaßen hat. Insbesondere im Kopf- und Halsbereich, wo biologische Wirkstoffe in der Vergangenheit keine wirksame Methode zur Verringerung von Hautläsionen gezeigt haben, kann Scipikimab ebenfalls eine gute Verbesserungswirkung erzielen.

Da Scipinib die atopische Dermatitis gezielter bekämpft, werden dadurch bis zu einem gewissen Grad viele Probleme herkömmlicher breit wirksamer Immunsuppressiva vermieden. Gleichzeitig hat es auch Anwendungsaussichten bei anderen immunbedingten Erkrankungen gezeigt, wie beispielsweise bei der neu zugelassenen Indikation der chronischen Sinusitis mit Polypen.

07. Die CAR-T-Therapie ist vielversprechend

Heutzutage entsteht mit der Entwicklung der Immunologie eine neue Generation der Immuntherapie – die CAR-T-Therapie. CAR-T ist die Abkürzung für chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen, was auf Chinesisch chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie bedeutet. Wie der Name schon sagt, verändert es Immun-T-Zellen, um ihnen eine stärkere Zellerkennungsfunktion zu verleihen. Das Versagen von Immunzellen ist die eigentliche Ursache verschiedener Immunerkrankungen, und Neurodermitis bildet hier keine Ausnahme. Im Verlauf der Pathogenese können autoreaktive T-Zellen auf verschiedenen Ebenen an der Immunantwort der Haut beteiligt sein [5].

Traditionell war es für uns schwierig, T-Zellen direkt zu manipulieren, aber die Entwicklung der CAR-T-Technologie in den letzten Jahren hat dies möglich gemacht. Vielleicht werden wir in Zukunft mehr Anwendungen der CAR-T-Technologie bei der Behandlung von Neurodermitis sehen.

Abschließend denke ich, dass die Tatsache, dass die chimären Immuntherapien in den Top-Ten-Artikeln von Nature und Science im Jahr 2024 bei der Behandlung extrem schwieriger Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen Priorität hatten, bedeutet, dass diese Technologie schnelle Durchbrüche erzielt. Die Lösung für Neurodermitis ist also nicht mehr weit entfernt. Seien Sie also nicht pessimistisch!

1 NATURE’S 10 Zehn Menschen, die die Wissenschaft im Jahr 2024 mitgeprägt haben.Nature | Band 636 | 19./26. Dezember 2024 | 543

2 SCIENCE 2024 Durchbruch des Jahres. Science Band 386, Ausgabe 6727: 2024 Dez 2024

3 Armstrong, April W., et al. „Reale Nutzungsmuster systemischer Immunsuppressiva bei erwachsenen US-Patienten mit atopischer Dermatitis.“ PLoS One 14.1 (2019): e0210517.

4 Weidinger, Stephan. „Atopische Dermatitis. Nature Reviews (2018) 4: 1.“

5 Carlier, Tina De Bruyn et al. „Autoreaktive T-Zellen und ihre Rolle bei atopischer Dermatitis.“ Journal of Autoimmunity 120 (2021): 102634.