Der Einsatz von Krebsmedikamenten zur Behandlung von „unsterblichem Krebs“ könnte Hoffnung machen, dass die teuren Medikamente bald vom „Altar“ herabsteigen.

Die jährlichen Listen von Science und Nature ziehen die Aufmerksamkeit der weltweiten wissenschaftlichen Forschungsgemeinschaft auf sich. Im Jahr 2024 tauchte überraschenderweise dieselbe Studie in beiden Listen auf – der erste erfolgreiche Einsatz der allogenen universellen CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Science erklärte, dass diese innovative CAR-T-Forschung voraussichtlich die zukünftige CAR-T-Behandlungslandschaft verändern werde, während Nature die chinesischen Wissenschaftler, die die Forschung leiteten, als „mutige Ärzte“ bezeichnete.

Science veröffentlicht seine zehn wichtigsten wissenschaftlichen Durchbrüche

„Jagd“ auf Tumorzellen

CAR-T, dessen vollständiger Name „Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle“ lautet, war ursprünglich ein innovatives Medikament zur Krebsimmuntherapie. Das Designkonzept geht auf die 1980er Jahre zurück, als Wissenschaftler die beiden Hauptmechanismen der Tumorentstehung erkannten: Erstens verleihen genetische Mutationen in Tumorzellen diesen die Fähigkeit, sich unbegrenzt zu vermehren; Zum anderen entgehen Tumorzellen durch spezifische genetische Mutationen der Überwachung des menschlichen Immunsystems.

Basierend auf diesem Verständnis sind Wissenschaftler auf die Idee gekommen, das menschliche Immunsystem zu modifizieren und zu aktivieren, um Tumorzellen wieder zu erkennen und zu eliminieren. Unter diesem Konzept entstand die CAR-T-Therapie. Bei dieser Therapie werden zunächst wichtige Immunzellen, die T-Lymphozyten, aus dem menschlichen Körper extrahiert und dann geschickt ein künstlich hergestelltes Protein, das sogenannte CAR, in die Zellmembran dieser Zellen eingefügt.

Das Design von CAR ist äußerst raffiniert: Auf der der Außenseite der Zelle zugewandten Seite befindet sich ein Rezeptor, der bestimmte Tumoroberflächenproteine ​​präzise erkennen und daran binden kann, was CAR-T-Zellen die Fähigkeit verleiht, Tumorzellen präzise zu erkennen. und die dem Zellinneren zugewandte Seite ist ein Proteinfragment, das die abtötende Wirkung von T-Zellen aktivieren kann, sodass die T-Zelle, sobald CAR an das Tumoroberflächenprotein bindet, sofort aktiviert werden kann, um die Tumorzelle abzutöten.

Nach dieser Reihe von Transformationen werden die CAR-T-Zellen an den Patienten zurückgegeben. Diese Zellen sind wie präzise „Jäger“, die den Körper patrouillieren, Tumorzellen genau identifizieren und dann leistungsstarke Abtötungsmechanismen aktivieren, um Krebs zu behandeln.

In den letzten 30 Jahren hat die CAR-T-Therapie mehrere Iterations- und Verbesserungsrunden durchlaufen und bei der Behandlung bestimmter Tumore erstaunliche Ergebnisse erzielt. Am meisten Lob erhält der erfolgreiche Fall der Patientin Emily Whitehead.

Emily Whitehead, die weltweit erste Leukämiepatientin, die durch CAR-T „geheilt“ wurde

Im Fall von Emily war sie erst fünf Jahre alt, als bei ihr akute lymphatische Leukämie diagnostiziert wurde, eine schwer zu behandelnde Blutkrebserkrankung. Im Kinderkrankenhaus von Philadelphia in den USA boten ihr die Ärzte jedoch eine CAR-T-Therapie an, die sich noch im experimentellen Stadium befindet. Die Therapie zielt auf ein Protein namens CD19 ab, das auf der Oberfläche aller B-Zellen exprimiert wird, einschließlich derjenigen, die zu Krebszellen geworden sind. Durch die Identifizierung und Abtötung dieser B-Lymphozyten konnte Emilys Leukämie mithilfe der CAR-T-Therapie erfolgreich „geheilt“ werden. Heute hat Emily die High School abgeschlossen und studiert an der University of Pennsylvania, wo die CAR-T-Therapie erfunden wurde.

Emilys „Heilungsfall“ gibt Krebspatienten auf der ganzen Welt Hoffnung. Im Jahr 2017 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zwei ähnlichen CAR-T-Medikamenten die Marktzulassung und markierte damit den offiziellen Eintritt der CAR-T-Therapie in die Phase der klinischen Anwendung.

Natürlich sind CAR-T-Medikamente wie alle revolutionären Erfindungen nicht perfekt und befinden sich noch immer auf dem Weg der kontinuierlichen Optimierung. Diese Optimierungen konzentrieren sich auf die folgenden Richtungen: Kann CAR-T zur Behandlung weiterer Tumore oder anderer Krankheitsarten eingesetzt werden, insbesondere solider Tumore wie Lungenkrebs und Leberkrebs? Im Gegensatz zu Blutkrebs weisen solide Tumore komplexere dreidimensionale Strukturen und lokale Mikroumgebungen auf. Wie CAR-T-Zellen in Tumore eindringen und ihre Funktionsfähigkeit aufrechterhalten, ist ein technisch sehr anspruchsvolles Problem.

Darüber hinaus ist die Herstellung von CAR-T-Medikamenten derzeit sehr umständlich und teuer, da Zellen aus dem Körper des Patienten für die In-vitro-Verarbeitung entnommen und dann erneut infundiert werden müssen. Immunzellen anderer Menschen können offensichtlich nicht direkt ohne Modifikation verwendet werden, da sie sonst eine starke Immunabstoßung hervorrufen. Ist es also möglich, universelle CAR-T-Zell-Medikamente herzustellen, sodass mit einer Medikamentencharge unterschiedliche Patienten behandelt werden können? Die umfangreichen Versuche chinesischer Wissenschaftler, CAR-T zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen einzusetzen, geben Anlass zur Hoffnung auf eine Lösung dieser Probleme.

Veränderung der Behandlungslandschaft

Epidemiologische Daten zeigen, dass etwa 8 % der Weltbevölkerung von Autoimmunerkrankungen betroffen sind, und in China ist dieser Anteil sogar noch höher. Diese Krankheiten zeichnen sich oft dadurch aus, dass sie „schwer zu behandeln“ sind und manchmal sogar lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln. Sie werden oft als „unsterblicher Krebs“ bezeichnet.

Da die genaue Ursache der Krankheit unklar ist, können bestehende medizinische Behandlungen nur die Symptome lindern. Ende 2022 begann ein wissenschaftliches Forschungsteam auf dem Gebiet der Rheumatologie und Immunologie in China offiziell mit der Ausarbeitung eines Plans für klinische Studien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen mithilfe der CAR-T-Therapie.

Einführung von Science in die Forschungsergebnisse zum erfolgreichen Einsatz der CAR-T-Zelltherapie bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen

Bei der ersten vom Team ausgewählten Patientin handelte es sich um eine Patientin mit immunvermittelter nekrotisierender Myopathie, die durch Muskelfasernekrose und fortschreitende Schwäche gekennzeichnet ist. Bei den zweiten und dritten Patienten handelte es sich um Männer mit systemischer Sklerose, die durch Schmerzen und fortschreitende Verhärtung der Haut gekennzeichnet ist. Der Zustand aller drei ist sehr ernst und sie sind kaum in der Lage, für sich selbst zu sorgen.

Zwei Wochen nach der CAR-T-Zelltherapie geschah ein Wunder. Der erste Patient erlangte die Kraft zurück, seine Arme zu heben und sein Haar zu kämmen. Auch bei den anderen beiden Patienten begannen die schweren Symptome nachzulassen. Nach mehr als 6 Monaten war der Zustand der drei Patienten in langfristiger Remission.

Bei Autoimmunerkrankungen wirken B-Zellen häufig, indem sie toxische Autoantikörper freisetzen, die Gelenke, Lungen, Nieren und andere Körperteile angreifen. Bei der traditionellen CAR-T-Therapie isolieren Ärzte T-Zellen aus den weißen Blutkörperchen eines Patienten. Diese Zellen werden dann genetisch so verändert, dass sie B-Zellen aufspüren und zerstören, und dann dem Patienten zurückgegeben.

Ein wesentliches Merkmal der CAR-T-Therapie, die chinesische Wissenschaftler bei Autoimmunerkrankungen einsetzen, ist, dass diese T-Zellen nicht von Patienten, sondern von Spendern stammen. Die Forscher verwendeten T-Zellen von Spendern und ermöglichten diesen CAR-T-Zellen nach der genetischen Bearbeitung, gezielt die B-Zellen im Körper des Patienten abzutöten, die sich „gegen den eigenen Körper des Patienten gewandt“ und ihn angegriffen hatten, wodurch die Krankheit geheilt wurde.

Bisher hat das Team 24 Patienten mit verschiedenen Typen allogener universeller CAR-T-Zellen behandelt und den erwarteten therapeutischen Effekt erzielt. Dies öffnet der CAR-T-Zelltherapie nicht nur die Tür zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, sondern ist auch ein mutiger Versuch, CAR-T zu einem fertigen Produkt zu machen.

Das Magazin Science erwähnte: „Dies könnte ein neues Kapitel in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen aufschlagen.“ Das Magazin „Nature“ ist davon überzeugt, dass die Verwendung von Spenderzellen zur Herstellung von CAR-T-Zellen im Erfolgsfall eine groß angelegte Produktion von CAR-T ermöglichen und so die Kosten senken und die Reichweite erhöhen kann.

Wissen Sie, seit das erste CAR-T-Produkt im Jahr 2017 auf den Markt kam, steckt es in einem doppelten Dilemma: Die Patienten sagen, sie können es sich nicht leisten, und die Pharmaunternehmen sagen, sie können damit kein Geld verdienen. In meinem Land gibt es bereits eine Reihe von CAR-T-Zelltherapieprodukten, doch die Preise liegen noch immer im Millionen-Yuan-Bereich, eine Summe, die für die meisten Familien astronomisch hoch ist.

Pharmaunternehmen können bei den Medikamentenpreisen keine Kompromisse eingehen oder Zugeständnisse machen, denn selbst bei solch hohen Preisen ist das Geschäft noch immer ein Verlustgeschäft. Da CAR-T-Produkte zur Behandlung von Krebs „individuell angepasst“ werden müssen, erfordert autologes CAR-T die Entnahme von T-Zellen von jedem Patienten. Daher ist für jeden Patienten eine eigene Produktionslinie erforderlich und die hergestellten Produkte sind nur für den Eigengebrauch des Patienten bestimmt.

Was Produktion und Vorbereitung betrifft, müssen die gesammelten T-Zellen des Patienten nach ihrer Ankunft in der Produktvorbereitungsbasis strenge Qualitätskontroll- und Qualitätsprüfungsschritte durchlaufen, um sicherzustellen, dass sie den Transfusionsstandards entsprechen. Aus diesem Grund sind alle CAR-T-Produkte teurer.

Um dieses Dilemma zu lösen, können CAR-T-Zell-Medikamente nur von der „individuellen Anpassung“ zur „Massenproduktion“ übergehen. Die erfolgreichen Ergebnisse chinesischer Wissenschaftler bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit der allogenen universellen CAR-T-Therapie haben zweifellos Hoffnung auf eine Massenproduktion von CAR-T-Produkten geweckt und den Patienten neue Hoffnung auf eine Behandlung gegeben.