Rückfälle reduzieren und Komplikationen lindern: Team der Zhejiang-Universität entwickelt „verbessertes“ Leukämie-Behandlungsprogramm

Die Gefahr eines Rückfalls, Infektionen und eine niedrige Langzeitüberlebensrate sind seit langem bestehende Probleme bei der Behandlung von Leukämie. Obwohl mit dem Fortschritt der Medizin bahnbrechende Fortschritte bei der Behandlung von Leukämie erzielt wurden und die CAR-T-Zelltherapie und die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation vielen Patienten mit refraktärer Leukämie wieder Hoffnung auf Leben gegeben haben, ist das Problem damit noch nicht vollständig gelöst. Während der klinischen Behandlung erlitten einige Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, dennoch einen Rückfall. Gleichzeitig können Komplikationen im Zusammenhang mit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation, wie beispielsweise die Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate führen.

Wie kann man einen Patienten retten, dessen Leben am seidenen Faden hängt? Das Team von Professor Huang He vom First Affiliated Hospital der Zhejiang University School of Medicine und dem Liangzhu Laboratory entwickelte eine neue integrierte CAR-T-Zelltherapie mit anschließendem allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationsprogramm. Dabei wurden die beiden wirkungsvollen Behandlungsmethoden kombiniert und viele Probleme, die bei herkömmlichen Behandlungsoptionen bestehen, erfolgreich gelöst.

Am 25. April, Pekinger Zeit, wurde dieses Forschungsergebnis in Form eines „Originalartikels“ im New England Journal of Medicine, einer führenden medizinischen Fachzeitschrift, veröffentlicht. Professor Hu Yongxian, stellvertretender Chefarzt Zhang Mingming und Doktorand Yang Tingting vom First Affiliated Hospital der Zhejiang University School of Medicine und dem Liangzhu Laboratory sind die Co-Erstautoren des Artikels, und Professor Huang He, Professor Hu Yongxian, Forscher Wang Dongrui und Professor Zhang Hongsheng von Shanghai Yaco Biotechnology Co., Ltd. sind die Co-Korrespondenzautoren des Artikels.

Eine plötzliche Inspiration verwandelte die Krise in eine Chance

Bösartige Erkrankungen des hämatologischen Systems lassen sich je nach Zellursprung in drei Typen unterteilen: B-Zell-Tumoren, T-Zell-Tumoren und myeloische Leukämie. Unter ihnen sind T-Zell- und myeloide Tumoren bösartiger und neigen eher zu Rezidiven und Metastasen. Derzeit zielen kommerzielle CAR-T-Zelltherapien nur auf B-Zell-Malignome ab. CD7 wird in einer Vielzahl von T-Zelltumoren und in 30 % der Fälle akuter myeloischer Leukämie stark exprimiert und hat daher große Aufmerksamkeit bei den Forschern auf sich gezogen.

CD7-Moleküle werden in Zellen der akuten myeloischen Leukämie stark exprimiert

In früheren Forschungsarbeiten hat das Team von Professor Huang He CAR-T-Zellen entwickelt, die auf CD7 abzielen, und deren signifikante therapeutische Wirkung durch klinische Studien bestätigt. Probleme hinsichtlich eines Wiederauftretens und einer Infektion bestehen jedoch weiterhin. Um die langfristige Überlebensrate der Patienten weiter zu verbessern, müssen neue Strategien entwickelt werden. Derzeit besteht in der medizinischen Fachwelt die Idee, die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation als Konsolidierungsbehandlung nach einer CAR-T-Immuntherapie einzusetzen. Allerdings gibt es bei der klinischen Behandlung viele Schwierigkeiten.

„Voraussetzung für eine Transplantation ist, dass der Körper grundsätzlich keine Tumorzellen mehr enthält und das hämatopoetische System sowie das Immunsystem zerstört werden müssen. Daher erfordert das traditionelle Transplantationsprogramm eine myeloablative Präkonditionierungschemotherapie und die Prävention der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD). Die verwendeten Chemotherapeutika und Immunsuppressiva sind hochgiftig und haben Nebenwirkungen. Gleichzeitig eliminieren sie die CAR-T-Zellen im Körper und beeinträchtigen deren Antitumorwirkung.“ Sagte Huang He.

Gleichzeitig hat dieser Vorgang große Auswirkungen auf den Körper des Patienten. Es ist, als wäre der Feind nach einer Salve eliminiert und das Schlachtfeld verfällt in eine Ruine. Viele sterbenskranke Patienten können es möglicherweise nicht ertragen. Auch wenn der Patient die Chemotherapie überstanden hat, verringert eine anschließende Anti-Abstoßungsbehandlung die Immunität und erhöht das Infektionsrisiko.

Wenn in der Klinik Fragen auftauchen, schließt sich unmittelbar die Grundlagenforschung an. Die beiden Teams im Team tauschten Ideen aus und kamen auf eine mutige Idee.

„Einige Patienten leiden nach der CD7-CAR-T-Behandlung unter schwerer Panzytopenie und Knochenmarksuppression. Die Knochenmarksuppression ist zwar zunächst eine Nebenwirkung, kann aber, wenn sie geschickt eingesetzt wird, gerade noch die Voraussetzungen für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erfüllen.“ Auf diese Weise können die Zwischenglieder der myeloablativen Konditionierung und der Prävention der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) übersprungen werden, wodurch eine „nahtlose Verbindung“ zwischen der CAR-T-Immuntherapie und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation erreicht wird.

Empirische Untersuchungen zeigen bessere klinische Wirksamkeit

Daher entwickelte das Team eine neue integrierte CAR-T-Zelltherapie, gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation: CD7-CAR-T-Zellen vermehren sich schnell im Körper des Patienten und eliminieren multiresistente Leukämiezellen vollständig; Der Zustand der Knochenmarksuppression des Patienten nach der CD7-CAR-T-Zelltherapie wird ausgenutzt, um eine hochdosierte myeloablative Konditionierungschemotherapie für die allo-HSCT zu vermeiden und allogene hämatopoetische Stammzellen desselben Spenders direkt zu reinfundieren. die Eigenschaft von CAR-T-Zellen, CD7-positive normale T-Lymphozyten zu eliminieren, wird genutzt, um GVHD bis zu einem gewissen Grad zu verhindern, ohne dass Immunsuppressiva erforderlich sind; Das anhaltende Vorhandensein von CD7-CAR-T-Zellen im Körper des Patienten und der Graft-versus-Leukämie-Effekt (GVL) der Immunrekonstitution nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation verhindern gemeinsam ein Wiederauftreten der Leukämie. Diese Ein-Schritt-Lösung ermöglicht es den CAR-T-Zellen, weiterhin zu funktionieren und gleichzeitig die toxischen Nebenwirkungen von Chemotherapeutika auf den menschlichen Körper zu reduzieren.

Ein neues System der sequenziellen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit CD7 CAR-T

In nachfolgenden klinischen Studien wurden mit diesem neuen Behandlungsschema signifikante therapeutische Wirkungen erzielt. Die ursprüngliche Panzytopenie der Patienten wurde wirksam wiederhergestellt und mit Ausnahme eines Patienten, bei dem die autologe Hämatopoese wiederaufgenommen wurde, wurde bei den übrigen auswertbaren Patienten eine vollständige Spenderchimäre erreicht. Die langfristige Überlebensrate der Patienten, die ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, erreichte 68 %, während die Überlebensrate bei der Salvage-Chemotherapie nur 20 % betrug. Gleichzeitig benötigten die Patienten nach der Behandlung keine Immunsuppressiva und die Häufigkeit allo-HSCT-bedingter Infektionen war deutlich reduziert.

Patientenergebnisse und Langzeitüberleben

„Nicht nur hat sich die hämatopoetische Funktion des Patienten gut erholt, auch die Häufigkeit häufiger Komplikationen wie Infektionen, Rückfälle und GVHD ist deutlich zurückgegangen. Viele Patienten können diesen Plan anwenden und davon profitieren“, sagte Huang He.

Tante Zhou aus Shaoxing, 68 Jahre alt, erlitt nach der Behandlung einen Rückfall ihrer Leukämie. Sie war zu schwach für eine konventionelle Transplantation und hatte vorgehabt, die Behandlung abzubrechen. Nachdem sie nach Hangzhou gekommen war, um diese integrierte CAR-T-Zelltherapie und anschließend ein allogenes hämatopoetisches Stammzelltransplantationsprogramm zu erhalten, erholte sie sich nicht nur gut und musste keine Medikamente gegen Abstoßungsreaktionen mehr einnehmen, sondern auch ihre Lebensqualität verbesserte sich erheblich. Nach ihrer Entlassung aus dem Krankenhaus konnte sie bei der Betreuung ihrer Enkelkinder helfen.

Mit Durchbrüchen in der klinischen Behandlung sind wir wieder zur Grundlagenforschung zurückgekehrt, die wir als „Wissen, warum“ bezeichnen. Darüber hinaus führte das Team eingehende Untersuchungen zum Mechanismus hinter der Lösung durch. Bei allen Patienten wurden CAR-T-Zellen nachgewiesen. Ihre langfristige Rolle bei der Beseitigung CD7-positiver Tumorzellen ermöglichte die vollständige Linderung der Krankheit. Gleichzeitig eliminieren langfristige CAR-T-Zellen auch CD7-positive T-Zellen, die aus hämatopoetischen Stammzellen differenziert wurden, und kontrollieren so die GVHD. Eine Reihe von Studien hat das Geheimnis der bemerkenswerten Wirksamkeit dieser integrierten Lösung aus der Perspektive endogener Mechanismen erklärt und damit den Grundstein für künftige klinische Studien in größerem Maßstab gelegt.

CD7 CAR-T-Zellen persistieren bei Patienten

Die internationale Premiere wurde von Experten als „Hangzhou-Plan“ gelobt.

Das erste neue „leistungsstarke Kombinationsprogramm“ des Teams bietet eine neue Behandlungsoption für Leukämiepatienten, für die eine herkömmliche allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt. Dies gibt mehr Patienten mit tödlich verlaufenden bösartigen Blutkrankheiten neue Hoffnung und eröffnet der medizinischen Gemeinschaft einen neuen Weg zur Erforschung wirksamerer Behandlungsmethoden.

Dieses integrierte Behandlungssystem wurde von internationalen Experten auch als „Hangzhou-Plan“ gelobt, der aufgrund seines einzigartigen Designs und seiner bahnbrechenden Wirksamkeit „vier Fliegen mit einer Klappe schlägt“, als es im Dezember 2023 auf der 65. Tagung der American Society of Hematology (ASH) mündlich vorgestellt wurde: CAR-T-Zellen zielen auf Tumorzellen ab und eliminieren sie; es ist keine myeloablative Konditionierungschemotherapie erforderlich; Zur Vorbeugung einer GVHD sind keine Immunsuppressiva erforderlich. und das langfristige Überleben von CAR-T-Zellen und GVL wirken zusammen, um ein Wiederauftreten des Tumors zu verhindern.

Professor Didier Blaise, Direktor des Instituts für Hämatologie an der Universität Marseille in Frankreich, veröffentlichte einen gleichzeitigen Kommentar im New England Journal of Medicine: „Die Forschungsergebnisse stellen einen wichtigen Beitrag für das Fachgebiet dar, da dieses Behandlungsschema eine kurative Behandlungsstrategie für Patienten im Endstadium bietet, für die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten mehr bestehen.“

Huang He sagte, dass die neuen Errungenschaften auch von der langfristigen Ansammlung, der multidisziplinären Integration und der engen Zusammenarbeit des Teams sowie einem Durchbruch in der gesamten Kette von der Grundlagenforschung über die klinische Transformation bis hin zur klinischen Anwendung profitierten. „Wir hoffen, durch wissenschaftliche Forschung kontinuierlich Feedback zur klinischen Forschung zu erhalten, neue Behandlungssysteme und -methoden vorschlagen zu können und den Patienten Hoffnung auf Leben zu geben.“