Die Blut-Hirn-Schranke effizient überwinden? Durchbruch bei unheilbarer Gehirnerkrankung in Sicht

Autor: Xu Sijia, PhD, Medizinische Fakultät der Universität Kyoto

Erbliche Gehirnerkrankungen wie Alzheimer und die Huntington-Krankheit werden normalerweise durch genetische Defekte oder Mutationen in Gehirnzellen verursacht, die zu einer abnormalen Entwicklung oder Funktion des Gehirns führen. Konventionelle medizinische und chirurgische Behandlungen können die Symptome zwar lindern, die Beschwerden jedoch oft nicht heilen. In den letzten Jahren hat die genetische Behandlung viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Das Gehirn verfügt jedoch über einen Schutzmechanismus namens Blut-Hirn-Schranke, der das Eindringen und Verlassen des Hirngewebes durch Substanzen streng einschränkt und es den molekularen Werkzeugen der Gentherapie erschwert, die Gehirnzellen zu erreichen. Dies stellt seit langem eine große Herausforderung bei der Behandlung von Hirnerkrankungen dar.

In einer neuen Studie, die am 16. Mai in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht wurde, zeigte das Team um Ben Deverman vom Broad Institute in den USA, dass sie einen neuen Vektortyp entwickelt haben, der die Blut-Hirn-Schranke effektiv durchdringen und gesunde Gene für die Behandlung effizient ins Gehirn transportieren kann. Man geht davon aus, dass diese Technologie den derzeitigen Engpass in der Gentherapie des Gehirns überwinden wird. Was ist los?

Gene in der DNA einer Zelle sind die Baupläne für die Produktion verschiedener funktioneller Proteine. Genetische Defekte und Mutationen in Gehirnzellen können zur Produktion und Ansammlung abnormaler Proteine ​​führen und so Funktionsstörungen des Gehirns verursachen.

Gentherapie ist eine Technologie zur Behandlung von Krankheiten durch Reparatur oder Ersatz kranker Gene oder Ergänzung gesunder Gene.

Um in die Zellen einzudringen und eine Behandlung durchzuführen, ist ein sogenannter Vektor erforderlich. Vektoren sind, wie der Name schon sagt, wie Minivans, die mit gesunden Genen beladen sind, die die Zellmembran durchdringen und therapeutische Moleküle in die Zelle transportieren können.

Das Adeno-assoziierte Virus (AAV) ist ein häufig verwendeter und von der FDA (U.S. Food and Drug Administration) zugelassener Vektor für die Gentherapie. Bei der Entwicklung dieses Vektortyps macht man sich den natürlichen Mechanismus zunutze, mit dem Viren Zellen infizieren. Auf der Zelloberfläche befinden sich zahlreiche Rezeptorproteine, die zum Empfang externer Signalmoleküle dienen. Das Virus kann an diese Rezeptoren binden und so die Zellmembran durchdringen, in die Zelle eindringen und dann die in der Hülle eingehüllten Virusgene zur Replikation freisetzen. Diese Fähigkeit, in Zellen einzudringen, ist genau das, was die Gentherapie erfordert.

Im Vergleich zu anderen Viren ist das modifizierte AAV sicherer und milder, kann aber dennoch effektiv in spezifische Zellen eindringen und Gene übertragen, sodass es als Vektor verwendet wird. Es gibt mehrere Versionen von AAV-Vektoren, die für die Gentherapie verschiedener Organe verwendet werden. Im Jahr 2009 wurde erstmals der AAV9-Vektor entdeckt, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Es ist von der FDA zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems zugelassen, tatsächlich sind sein Wirkstoff und seine späteren verbesserten Versionen jedoch noch immer relativ ineffizient bei der Verabreichung an das Gehirn.

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine biologische Barriere zwischen dem Gehirn und dem Blutkreislauf. Es besteht aus eng verbundenen vaskulären Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Gliazellen. Diese Barriere ist streng selektiv für Substanzen, die in das Gehirn gelangen und es verlassen, und lässt normalerweise nur kleine Moleküle wie Sauerstoff, Glukose und Aminosäuren sowie bestimmte fettlösliche Substanzen passieren. Dies schützt das Gehirn vor einer Vielzahl von Metaboliten und den meisten im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, blockiert aber auch viele therapeutische Ansätze.

Seit langem nutzen Forscher Tierversuche, um nach neuen Vektoren zu suchen, die die Blut-Hirn-Schranke effektiv überwinden können. Obwohl dieser Effekt manchmal erfolgreich ist, verringert er sich bei einem Artenwechsel erheblich.

Um einen Vektor zu finden, der im menschlichen Körper wahrscheinlicher wirksam ist, passte das Team des Broad Institute seine Strategie an, um AAVs zu screenen und zu modifizieren, die direkt auf Rezeptoren in der menschlichen Blut-Hirn-Schranke abzielen, und wählte den Transferrinrezeptor aus. Dabei handelt es sich um einen Rezeptor, der in der Blut-Hirn-Schranke dicht exprimiert wird und ein Schlüsselmolekül für die gezielte Behandlung von Gehirnerkrankungen mit Antikörpermedikamenten darstellt.

Da Viren über ihre Kapside an Zielrezeptoren binden, führten die Forscher ein Screening aus einer Bibliothek AAV9-basierter viraler Kapside durch. Sie fügten der ursprünglich ausgewählten Hülle eine Gensequenz hinzu, die vom Transferrinrezeptor erkannt werden kann, und entwarfen schließlich eine neue AAV-Hülle, die spezifisch an den menschlichen Transferrinrezeptor binden und die transmembranäre Transportfähigkeit von Gehirnendothelzellen verbessern kann.

Um die Wirksamkeit des neuen Vektors in vivo weiter zu bestätigen, injizierten die Forscher ihn in eine „humanisierte Maus“. Das Transferrinrezeptorgen der Maus wurde durch die menschliche Version ersetzt, um die Eigenschaften der menschlichen Blut-Hirn-Schranke besser nachzuahmen. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass der Gehalt des neuen AAV im Gehirn der Maus 40- bis 50-mal höher ist als der des herkömmlichen AAV9, dass es sich gut im Gehirn verteilt und die meisten Neuronen und Astrozyten effektiv erreichen kann.

Das Forschungsteam versuchte außerdem, mit dem neuen Vektor das gesunde GBA1-Gen in das Gehirn der Maus zu übertragen. Mutationen im GBA1-Gen stehen in engem Zusammenhang mit einer Reihe neurologischer Erkrankungen, darunter Morbus Parkinson und Morbus Gaucher. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass das Expressionsniveau des GBA1-Gens, das durch den neuen AAV-Vektor in das Gehirn der Maus übertragen wurde, 30-mal so hoch war wie das des AAV9-Gens und weit verbreitet war.

Die beiden Eigenschaften der effizienten Verabreichung an das Gehirn und der weiten Verteilung sind für die Behandlung von Erkrankungen des gesamten Gehirns wie Alzheimer und Parkinson von großer Bedeutung.

Als nächstes muss dieser neue Vektor klinisch getestet werden. Wenn es auch beim Menschen gute Ergebnisse zeigt, wird es hoffentlich die Lebensqualität vieler Patienten deutlich verbessern.

Original:
Huang Q, Chan KY, et al. Eine AAV-Kapside, die zur Bindung an den menschlichen Transferrinrezeptor umprogrammiert wurde, vermittelt die gehirnweite Genübertragung. Wissenschaft. Online 16. Mai 2024. DOI:10.1126/science.adm8386.

Dieser Artikel ist eine Arbeit, die vom Science Popularization China Creation Cultivation Program unterstützt wird

Autor: Xu Sijia

Gutachter: Li Chong, Direktor des Forschungsbüros, Fakultät für Klinische Medizin, Tsinghua-Universität, Außerordentlicher Professor

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.