Sie möchten abnehmen, bekommen aber Ihre Ernährung nicht unter Kontrolle? Das Gehirn ist hier, um Ihnen zu helfen!

Fettleibigkeit ist eine komplexe chronische Erkrankung, die zu einer Vielzahl gesundheitlicher Probleme führt. Lange Zeit gab es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten für Fettleibigkeit. Lebensstilinterventionen als grundlegende Behandlung von Fettleibigkeit lassen sich einfach wie folgt zusammenfassen: „Kontrollieren Sie Ihren Mund und bewegen Sie Ihre Beine.“ Doch es ist nicht so einfach, „seinen Mund zu kontrollieren“.

Eine medikamentöse Therapie kann durch eine Änderung des Lebensstils dabei helfen, eine Gewichtsabnahme zu erreichen und aufrechtzuerhalten und bringt weitere Vorteile für Stoffwechsel und Herz-Kreislauf-System. In den letzten Jahren haben sich Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1) hervorragend zur Gewichtsabnahme bewährt. Science stufte GLP-1-Rezeptoragonisten als den größten Durchbruch des Jahres 2023 ein.

Allerdings ist die Entwicklung und Erforschung von Medikamenten zur Gewichtsabnahme, die sich ausschließlich auf GLP-1 konzentrieren, bei weitem nicht ausreichend und kann den Wunsch der Menschen nach einer „kontrollierten Ernährung“ nicht erfüllen.

GLP-1-Rezeptoragonisten

Die Forschung und Entwicklung von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten (GLP-1) zielte ursprünglich auf die Behandlung von Diabetes ab. Nachdem das Medikament an die GLP-1-Rezeptoren von Organen oder Systemen wie der Bauchspeicheldrüse, dem Magen-Darm-Trakt, dem Gehirn und den Nieren bindet, erhöht es die Insulinsekretion abhängig von der Glukosekonzentration, hemmt Glukagon, verzögert die Magenentleerung und reduziert den Appetit. Zunehmende Forschungsergebnisse zeigen, dass GLP-1-Rezeptoragonisten zahlreiche Vorteile haben, darunter eine wirksame Senkung des Blutzuckerspiegels, eine teilweise Wiederherstellung der Funktion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, eine Verringerung des Körpergewichts, eine Verbesserung des Blutfettprofils und eine Senkung des Blutdrucks.

Um den metabolischen Nutzen der Arzneimitteltherapie zu maximieren und Nebenwirkungen zu verringern, werden derzeit auch GLP-1 und Kombinationspräparate von GLP-1 mit anderen gastrointestinalen Hormonen mit komplementären und/oder synergistischen Effekten wie beispielsweise glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP), Glucagon, YY-Peptid usw. als Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit entwickelt und erforscht. Aufgrund ihrer vielfältigen pharmakologischen Wirkungen weisen Tirpotid (ein dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist) und Peptid 20 (ein dreifacher GIPR/GLP-1R/GCGR-Rezeptoragonist) eine höhere Wirksamkeit im Vergleich zu Einzelrezeptoragonisten (wie Semaglutid) auf. Obwohl sie vielfältige pharmakologische Wirkungen haben, basieren Entwicklung und Forschung der oben genannten Arzneimittel immer noch hauptsächlich auf den gastrointestinalen Hormonen GLP-1.

Lassen Sie Ihr Gehirn Ihren Mund kontrollieren

Das Gehirn ist dafür verantwortlich, die tägliche Kalorienaufnahme und -verbrennung zu regulieren. Bei übergewichtigen Patienten ist dieses Gleichgewicht jedoch gestört, was zu einer Gewichtszunahme führt. Obwohl GLP-1-Rezeptoragonisten den Appetit unterdrücken, bestehen immer Probleme wie die Einhaltung der medikamentösen Behandlung.

Berichten zufolge haben etwa zwei Drittel der Personen, die im Jahr 2021 mit der Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten begonnen hatten, die Einnahme innerhalb eines Jahres beendet. Die Probleme einer erneuten Gewichtszunahme und des Verschwindens der entsprechenden Stoffwechselvorteile nach dem Absetzen der Medikamente bestätigen, dass Fettleibigkeit eine chronische Krankheit ist. Die Behandlung von Fettleibigkeit muss kontinuierlich erfolgen und mehr Optionen bieten.

Es entstehen auch multimodale Medikamente zur Gewichtsabnahme, die auf die pathophysiologischen Mechanismen der Fettleibigkeit abzielen und die agonistischen oder antagonistischen Effekte von zwei oder mehr Rezeptorsystemen integrieren, wie etwa die Kombination von GLP-1-Rezeptoragonisten und -rezeptorantagonisten, die an der Appetitregulierung im Gehirn beteiligt sind.

GLP-1-Rezeptoragonist gekoppelt an NMDA-Rezeptorantagonist (GLP-1-MK-801)

N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) ist ein Glutamat-aktivierter Kationenkanal. Genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass die glutamaterge Neurotransmission und die NMDA-Rezeptor-vermittelte synaptische Plastizität für die Aufrechterhaltung der Körpergewichtshomöostase wichtig sind.

Forscher der Universität Kopenhagen in Dänemark haben ein Molekül (GLP-1-MK-801) entwickelt, das GLP-1-Rezeptoragonismus mit NMDA-Rezeptorantagonismus kombiniert. In Tiermodellen erzielte es die doppelte Wirkung eines GLP-1-Agonismus und eines NMDA-Antagonismus und konnte so Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Hyperglykämie und Dyslipidämie wirksam umkehren. Die entsprechenden Forschungsergebnisse wurden kürzlich in Nature veröffentlicht.

Die Studie ergab, dass eine Behandlung mit GLP-1-MK-801 im Vergleich zu einer dosisangepassten Monotherapie (d. h. nur GLP-1-Rezeptoragonist und nur MK-801) das Körpergewicht wirksam reduzieren kann. Der Gewichtsverlust ist mit einer verringerten Nahrungsaufnahme verbunden, wodurch effektiv eine „Kontrolle der Ernährung“ erreicht wird.

Die Behandlung mit MK-801 in Verbindung mit inaktivem GLP-1 führte im Vergleich zur Monotherapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten nicht zu einem zusätzlichen Gewichtsverlust. Dies lässt darauf schließen, dass der Gewichtsverlust bei Mäusen durch die synergistischen pharmakologischen Effekte des NMDA-Rezeptorantagonismus und des GLP-1-Rezeptoragonismus im Hypothalamus verursacht wird.

Darüber hinaus zeigte GLP-1-MK-801 im Vergleich zur kombinierten Verabreichung von GLP-1 und MK-801 einen besseren Gewichtsverlusteffekt, obwohl die Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme ähnlich waren. Dies lässt darauf schließen, dass die Behandlung mit GLP-1-MK-801 die Auswirkungen des verringerten adaptiven Energieverbrauchs aufgrund der verringerten Nahrungsaufnahme ausgleicht und dass die mit der Behandlung mit GLP-1-MK-801 verbundenen Vorteile hinsichtlich der Gewichtsabnahme auf die kombinierten Auswirkungen auf die Energiehomöostase und das Essverhalten zurückzuführen sein könnten.

Um die Sicherheit des Konjugats zu beurteilen, untersuchten die Forscher wichtige Marker der Leber, des Herz-Kreislauf-Systems usw. Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt und die Sicherheit der Behandlung mit GLP-1-MK-801 war gut.
Obwohl der genaue Mechanismus, durch den der GLP-1-Rezeptoragonismus und der NMDA-Rezeptorantagonismus Stoffwechselstörungen synergistisch korrigieren, noch weiter aufgeklärt werden muss, könnte dieses Gewichtsverlustmedikament mit Doppelwirkung zur „Mundkontrolle“ wirksamer und lang anhaltender sein als die derzeit auf dem Markt erhältlichen Gewichtsverlustmedikamente.

Die Zukunft der Adipositasbehandlung

Fettleibigkeit ist eine chronische Krankheit physiologischer Natur und nicht einfach ein Mangel an Willenskraft. Die Begeisterung für die Erforschung der pathophysiologischen Mechanismen der Fettleibigkeit und der Behandlungsmöglichkeiten mit Medikamenten oder anderen Ansätzen macht die Zukunft der Fettleibigkeitsbehandlung hoffnungsvoll. Eine multihormonelle, multimodale Gewichtsabnahmetherapie scheint wirksamer zu sein.

Mit der Vertiefung unseres Verständnisses der physiologischen Mechanismen der Fettleibigkeit und der kontinuierlichen Entwicklung und Optimierung verschiedener Behandlungsmethoden wie Medikamente, Eingriffe und Operationen können wirksamere, länger anhaltende, sicherere und vielfältigere Behandlungsmöglichkeiten für Fettleibigkeit entstehen.

Quellen:

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