Eine Weltneuheit! Ein Patient mit 25 Jahren Diabetes wurde geheilt und die autologe regenerierte Pankreasinseltransplantation war erfolgreich

Typ-2-Diabetes beginnt normalerweise mit einer peripheren Insulinresistenz und führt allmählich zum Verlust der Funktion der Langerhansinseln, da die Masse der pankreatischen β-Zellen abnimmt oder eine Dedifferenzierung der β-Zellen auftritt. Mehr als 30 % der Menschen mit Typ-2-Diabetes benötigen letztendlich eine Insulintherapie, um ihren Blutzucker zu kontrollieren. Die Transplantation von Pankreasinseln ist eine wirksame Behandlung des insulinabhängigen Diabetes mellitus. Bei Nierentransplantationspatienten sind Stoffwechselverbesserungen nach einer Inseltransplantation mit der Funktion der transplantierten Niere und dem langfristigen Überleben verbunden. Darüber hinaus behindert der gravierende Mangel an Spenderorganen auch die klinische Anwendung der Inseltransplantation.

Kürzlich berichteten das Team von Professor Yin Hao vom Second Affiliated Hospital der Naval Medical University (Shanghai Changzheng Hospital) und das Team von Professor Cheng Xin vom Center for Excellence in Molecular Cell Science der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Nature’s Cell Discovery über den ersten Fall einer aus Stammzellen gewonnenen „autologen regenerativen Inselzelltransplantation“ zur Behandlung von Typ-2-Diabetes-Patienten mit eingeschränkter Inselzellfunktion.

In vitro differenziertes „autologes Pankreasinselgewebe“

Es wurde gezeigt, dass aus menschlichen pluripotenten Stammzellen (hPSCs) erzeugte Pankreas-Progenitorzellen oder Inselgewebe in Tiermodellen von Diabetes überleben, funktionieren und Hyperglykämie umkehren. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie zeigte, dass aus hPSCs gewonnene Pankreas-Endodermzellen, die Patienten mit Typ-1-Diabetes subkutan implantiert wurden, weiter zu mahlzeitenreaktiven β-ähnlichen Zellen heranreifen und Insulin absondern konnten, obwohl die Sekretionsmenge nicht ausreichte, um exogenes Insulin zu ersetzen. Ergebnisse aus Stammzellstudien legen nahe, dass nicht-tumorogene menschliche Endodermstammzellen (EnSCs) als Vorläuferzellen für die groß angelegte Erzeugung von Pankreasinselzellen besser geeignet zu sein scheinen.

Den Forschern gelang die In-vitro-Differenzierung autologer EnSCs und die Produktion autologen Pankreasinselgewebes (E-Inseln) und damit die erste intrahepatische Transplantation bei einem Patienten mit Typ-2-Diabetes und gestörter Insulinsekretion.

Abbildung: Schematische Zusammenfassung der wichtigsten Prozesse bei der Produktion, Qualitätskontrolle und Sicherheits-/Wirksamkeitsbewertung von E-Inseln für die Transplantation.

Fallpräsentation

Der Patient war ein 59-jähriger Mann mit einer 25-jährigen Krankengeschichte von Typ-2-Diabetes. Im Juni 2017 entwickelte er eine diabetische Nephropathie im Endstadium und unterzog sich einer Nierentransplantation. Seit November 2019 ist seine Blutzuckerkontrolle schlecht, der Blutzuckerspiegel schwankt zwischen 3,66 und 14,60 mmol/l. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer Hypoglykämie und einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, die sich negativ auf das langfristige Überleben der transplantierten Niere auswirken würden, stimmte der Patient der Verwendung autologer E-Inseln für die Transplantationsbehandlung zu.

Die Patienten unterzogen sich einer perkutanen Pfortaderinfusion und Transplantation. Zu Studienbeginn sowie nach 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36 und 48 Wochen und zu festgelegten Zeitpunkten danach wurden die endokrine Funktion und diabetesspezifische Indikatoren getestet und der Blutzucker wurde rund um die Uhr mithilfe eines kontinuierlichen Glukoseüberwachungssystems (CGM) gemessen. Während der Nachbeobachtungszeit wurden die Transplantate gut vertragen und es kam weder zu Tumorbildung noch zu schwerwiegenden, transplantationsbedingten Nebenwirkungen.

Drei primäre klinische Ergebnisse, nämlich glykämische Indizes, Verringerung des exogenen Insulins und zirkulierende C-Peptid-/Insulinspiegel im Fasten- und Postprandialbereich, wurden während der 116-wöchigen Nachbeobachtung überwacht. Bereits in der zweiten Woche nach der Transplantation konnten signifikante Veränderungen in der Blutzuckerkontrolle der Patienten beobachtet werden. Die Glukosevariabilität war nach der Operation reduziert, was durch stabile Nüchternblutzuckerkonzentrationen und signifikante Reduktionen der postprandialen Blutzuckerkonzentrationen belegt wurde. Bemerkenswerterweise verringerte sich der Insulinbedarf allmählich und wurde am Ende der 11. Woche vollständig abgesetzt. Die orale Antidiabetika-Therapie wurde ab Woche 44 schrittweise reduziert und in Woche 48 (Acarbose) bzw. Woche 56 (Metformin) abgesetzt. Die mittleren Nüchternwerte des C-Peptids stiegen nach der Operation im Vergleich zu den Werten vor der Operation um das Dreifache.

Wichtig ist, dass während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums von 116 Wochen nach der Operation keine Episoden von Hypoglykämie oder schwerer Hyperglykämie beobachtet wurden.

Zukunftsaussichten

Insgesamt berichten die Forscher über den ersten Einsatz autologer E-Inseln zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, deren Inselfunktion beeinträchtigt ist. Aus hPSCs oder EnSCs extrahiertes Inselgewebe stellt eine beispiellose neue Quelle für die Gewebeersatztherapie dar. EnSCs sind in vivo nicht tumorigen und haben den Vorteil, dass sie endodermspezifisch sind und entwicklungsmäßig näher an der Pankreaslinie liegen, wodurch eine effiziente und großflächige Regeneration des Inselgewebes erreicht werden kann.

Zweitens wurden für die Studie Patienten mit Typ-2-Diabetes anstelle von Typ-1-Diabetes ausgewählt, wodurch nicht nur die Beeinträchtigung der E-Inseln-Transplantation und der Funktionsbewertung durch Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen, sondern auch der Indikationsumfang für die Inseltransplantation erweitert wurde.

Eine Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass die Möglichkeit, dass sich die Funktion verbleibender endogener Inselzellen nach der Operation verbessert, nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Daher sind zukünftige Studien mit größeren Stichproben und mehr Patienten mit Typ-1-Diabetes und vollständigem Verlust der pankreatischen β-Zellen erforderlich.

Zukünftige Forschung muss sich auch mit der Pharmakodynamik von aus Stammzellen gewonnenen Inselzellen als Arzneimittel befassen, die Transplantation von aus Stammzellen gewonnenen Inselzellen auf andere Diabetes-Subtypen anwenden und „universelles Inselgewebe“ erzeugen, das als handelsübliches Produkt zur Behandlung von Diabetes keine Immunsuppression erfordert.