Wie wirkt sich die Muskelalterung auf die Stoffwechselfunktion aus? Die neueste Publikation von Josef M. Penninger, Mitglied der Österreichischen Akademie der Wissenschaften

Quelle: Offizieller Account des „BTIT Club“

Mit zunehmendem Alter verlieren unsere Muskeln allmählich die Vitalität, die sie in unserer Jugend hatten. Dieses Phänomen wird als Muskelalterung bezeichnet. Es beeinträchtigt nicht nur unsere körperliche Leistungsfähigkeit, sondern steht auch in engem Zusammenhang mit einer Reihe chronischer Erkrankungen (wie beispielsweise Typ-2-Diabetes). Muskeln spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung des gesamten Körperstoffwechsels, insbesondere des Glukosestoffwechsels.

Obwohl Wissenschaftler noch immer aktiv der komplexen Frage nachgehen, wie sich die Muskelalterung auf die Stoffwechselfunktion auswirkt , haben die neuesten Forschungsergebnisse begonnen, ein Schlüsselmolekül in diesem Prozess aufzudecken – Glycerylphosphocholinediesterase 1 (Gpcpd1) . Dieses im Muskelgewebe stark exprimierte Enzym ist für den Abbau von Glycerophosphorylcholin (GPC) verantwortlich und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines ausgeglichenen Glukosestoffwechsels.

Kürzlich veröffentlichte Nature Aging eine ausführliche Studie zur Muskelalterung und deren Auswirkungen auf die Glukosetoleranz. Der Gpcpd1-GPC-Stoffwechselweg ist im Alter gestört und sein Mangel beeinträchtigt den Glukosestoffwechsel erheblich. Dies eröffnet uns eine neue Perspektive zum Verständnis der biologischen Mechanismen hinter der Muskelalterung.

Verwandter Forschungsbericht

Die Muskelalterung ist eng mit zahlreichen molekularen und metabolischen Störungen verbunden, die die Muskelfunktion und den systemischen Stoffwechsel beeinträchtigen können. Beispielsweise zeigt die Forschung von Demontis et al. (2013) hat gezeigt, dass mit zunehmendem Alter die Fähigkeit der Muskeln, Glukose zu verwerten, deutlich abnimmt, was zu Störungen des systemischen Glukosestoffwechsels führen kann (Demontis, F., et al., 2013). Darüber hinaus haben Chia et al. (2018) stellten fest, dass dieser Rückgang der Stoffwechselkapazität mit dem Altern zusammenhängt, was die Auswirkungen der Muskelalterung auf den Glukosestoffwechsel weiter unterstreicht (Chia, CW, et al., 2018).

Auf molekularer Ebene zeigt die Studie von Houtkooper et al. (2011) zeigten, dass GPC als Substrat des Enzyms Gpcpd1 in den Muskeln gealterter Mäuse signifikant erhöht war, was mit Stoffwechselveränderungen während der Muskelalterung zusammenhängen könnte (Houtkooper, RH, et al., 2011). Darüber hinaus zeigt die Studie von Pilling et al. (2016) deckten einen Zusammenhang zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der Nähe des menschlichen GPCPD1-Gens und der Lebenserwartung auf, was neue Hinweise zum Verständnis der Rolle von Gpcpd1 für die menschliche Gesundheit und Lebensspanne lieferte (Pilling, LC, et al., 2016). Diese Forschungsergebnisse bilden eine solide theoretische Grundlage für diesen Artikel und veranlassen die Forscher, die Rolle von Gpcpd1 bei der Muskelalterung, insbesondere seinen Einfluss auf die Regulierung des Glukosestoffwechsels, weiter zu untersuchen.

Veränderungen des Enzyms Gpcpd1 während des Alterns

Das Forschungsteam beobachtete zunächst in einem Mausmodell altersabhängige Veränderungen der Gpcpd1-mRNA-Expression und der GPC-Metabolitenwerte. Sie stellten fest, dass die Gpcpd1-mRNA-Werte in der Skelettmuskulatur gealterter Mäuse (24 Monate alt) im Vergleich zu jungen Mäusen (6 Monate alt) signifikant verringert waren, was zur Ansammlung von GPC in den Muskeln führte. Dies lässt darauf schließen, dass es eine Schlüsselrolle bei der Muskelalterung und dem Stoffwechselabbau spielt.

Die Gpcpd1-mRNA-Werte sinken und die GPC-Akkumulation ist im Skelettmuskel gealterter Mäuse erheblich. Um die physiologischen Auswirkungen des Gpcpd1-Mangels zu untersuchen, erstellten die Forscher mehrere gewebespezifische Gpcpd1-defiziente Mausmodelle, darunter Muskel-, Leber- oder Fettgewebe. Die metabolischen Auswirkungen eines Gpcpd1-Mangels auf Mäuse wurden weiter durch einen Glukosetoleranztest, eine Insulinsignalanalyse, eine Transkriptomanalyse und eine Lipidomanalyse untersucht.

Die Studie ergab, dass sich die Glukosetoleranz von muskelspezifischen Gpcpd1-Knockout-Mäusen (d. h. Mäusen ohne Gpcpd1) weiter verschlechterte, wenn sie mit einer zucker- oder fettreichen Diät gefüttert wurden. Dies deutet darauf hin, dass Gpcpd1 eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung eines normalen Glukosestoffwechsels im Muskel spielt und dass sein Mangel ernährungsbedingte Stoffwechselprobleme verschlimmert.

Die obigen Abbildungen zeigen insgesamt, dass muskelspezifische Gpcpd1-defiziente Mäuse unter Bedingungen einer Ernährung mit hohem Glukose- und Fettgehalt eine beeinträchtigte Glukosetoleranz aufweisen. Noch wichtiger ist, dass zwei unabhängige Studien an Erwachsenen (im Alter zwischen 44 und 70 Jahren) einen signifikanten Trend aufzeigten: Mit zunehmendem Alter nahm das Expressionsniveau der Gpcpd1-mRNA im Muskel signifikant ab, was auf eine Schwächung der Gpcpd1-Enzymaktivität hindeutet. Gleichzeitig kam es zu einem entsprechenden Anstieg der GPC- und Phosphodiester-Derivate-Konzentrationen in der Muskulatur älterer Menschen mit sitzender Tätigkeit. Darüber hinaus war die Ansammlung von GPC und seinen Phosphodiesterderivaten im Skelettmuskel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stärker ausgeprägt als bei Nicht-Diabetikern.

Altersabhängige Veränderungen der Muskel-GPCPD1-mRNA-Spiegel in zwei unabhängigen Erwachsenenkohorten

Vergleich der Muskel-GPC- und GPC-Phosphodiester-Werte bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes GPCpd1 als potenzielles Ziel für Anti-Aging

Studien haben gezeigt, dass der Gpcpd1-GPC-Stoffwechselweg eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Glukosehomöostase spielt und dass die Funktion dieses Weges im Alter beeinträchtigt werden kann. Dies deutet darauf hin, dass Gpcpd1 ein potenzielles therapeutisches Ziel für Anti-Aging-Maßnahmen sein könnte.

Der korrespondierende Autor des Artikels, Akademiemitglied Josef M. Penninger, ist Mitglied der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Mitglied der Europäischen Akademie der Wissenschaften und einer der weltweit führenden Medizinwissenschaftler. Er hat viele bahnbrechende Forschungsergebnisse erzielt und neue Medikamente entwickelt, die Millionen von Patienten helfen können. Der Akademiker Josef M. Penninger betonte: „Unsere Studie hat die Schlüsselrolle des Glycerophosphorylcholin (GPC)-Abbauwegs im Muskelgewebe im Alterungsprozess aufgedeckt und die potenziellen Auswirkungen von Gesundheitsinterventionen wie Bewegung oder intermittierendem Fasten auf diesen Weg hervorgehoben. “ Er erklärte weiter: „ Unser langfristiges Ziel ist die Entwicklung therapeutischer Strategien, die auf diese identifizierten Wege abzielen, um den Glukosestoffwechsel bei älteren Menschen zu verbessern und altersbedingte Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes zu verhindern und zu behandeln. “ Diese bahnbrechende Forschung von Professor Penninger und seinem Team hat zweifellos neue Hoffnung in die Alterungsforschung gebracht und starke wissenschaftliche Unterstützung für zukünftige Gesundheitsinterventionsstrategien geliefert.

Verweise

[1] Cikes D, Leutner M, Cronin SJF, Novatchkova M, Pfleger L, Klepochová R, Lair B, Lac M, Bergoglio C, Viguerie N, Dürnberger G, Roitinger E, Grivej M, Rullman E, Gustafsson T, Hagelkruys A, Tavernier G, Bourlier V, Knauf C, Krebs M, Kautzky-Willer A, Moro C, Krssak M, Ortfer M, Penninger JM. Der Gpcpd1-GPC-Stoffwechselweg ist im Alter gestört und sein Mangel beeinträchtigt den Glukosestoffwechsel erheblich. Nat Aging. 2024 Jan;4(1):80-94. doi: 10.1038/s43587-023-00551-6. Epub 2024 Jan 18. PMID: 38238601.

[2] Demontis F, Piccirillo R, Goldberg AL, Perrimon N. Mechanismen der Alterung der Skelettmuskulatur: Erkenntnisse aus Drosophila- und Säugetiermodellen. Dis Modell Mech. 2013 Mai;6(5):1339-52. doi: 10.1242/dmm.010244. Epub 22. April 2013. PMID: 23375909.

[3] Chia CW, Egan JM, Ferrucci L. Altersbedingte Veränderungen des Glukosestoffwechsels, Hyperglykämie und kardiovaskuläres Risiko. Circ Res. 2018 Aug 3;123(3):886-904. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312439. Epub 21. Juni 2018. PMID: 30309759.

[4] Houtkooper RH, et al. Der metabolische Fußabdruck des Alterns bei Mäusen. Sci Rep. 2011;1:134. doi: 10.1038/srep00134. Epub 21. April 2011. PMID: 22190332.

[5] Pilling LC, et al. Die menschliche Lebenserwartung wird durch zahlreiche genetische Varianten beeinflusst: Belege von 75.000 Teilnehmern der britischen Biobank. Altern (Albany, NY). 2016 Jun;8(6):547-60. doi: 10.18632/aging.100962. Epub 28. April 2016. PMID: 27176760.

Geschrieben von: Xiaoyu

Rezension: Shuxia

Layout: Chu Han