Tuberkulose, die vergessene Plage

Am 24. März 1882 gab der deutsche Mikrobiologe Robert Koch die Entdeckung des Erregers der Tuberkulose bekannt: Mycobacterium tuberculosis. Im Juni 1921 wurde der Tuberkulose-Impfstoff, den der französische Bakteriologe Albert Calmette und sein Assistent Camille Guérin durch die Kultivierung von Rindermycobakterien entwickelt hatten, erstmals am Menschen eingesetzt. Dies war der nach ihnen benannte Impfstoff Bacille Calmette-Guérin (BCG).

Heute ist BCG seit über hundert Jahren auf dem Markt und noch immer der einzige zugelassene Impfstoff zur Bekämpfung von Tuberkulose. Doch der Dämon der Tuberkulose konnte nie vollständig besiegt werden. Seit Jahrzehnten arbeiten Wissenschaftler an der Entwicklung besserer Optionen. Nach der Erprobung von Dutzenden Ansätzen und zahlreichen klinischen Misserfolgen sagen Forscher nun, dass ein zweiter Tuberkulose-Impfstoff auf dem Weg ist. Zahlreiche Kanäle und eine große Zahl an Impfstoffkandidaten geben Anlass zur Hoffnung, die Tuberkulose besiegen zu können.

Von Anthony King

Zusammengestellt von | Xian Jie, Idobon

Am 18. Juli 1921 wurde in Paris ein Baby geboren. Seine Mutter starb kurz nach der Geburt an einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) und seine Großmutter, die sich um ihn kümmerte, hatte ebenfalls Tuberkulose (TB). Um das Neugeborene zu schützen, verabreichten ihm die Ärzte eine Dosis lebender Rindermykobakterien. Damit war es das erste Baby in der Menschheitsgeschichte, das mit BCG geimpft wurde.

Heute werden weltweit jährlich über 100 Millionen Neugeborene mit BCG geimpft, vor allem in Entwicklungsländern. Dieser Schritt könnte Zehntausende von Leben retten. Der durch BCG gebotene Schutz ist jedoch noch immer unvollständig und Tuberkulose bleibt die tödlichste Infektionskrankheit weltweit. Schätzungen zufolge sind in den vergangenen 200 Jahren rund eine Milliarde Menschen an Tuberkulose gestorben, allein im Jahr 2019 waren es 1,4 Millionen. Da den Ärzten mittlerweile Antibiotika zur Behandlung von Tuberkulose zur Verfügung stehen, ist diese „enorme Belastung“ umso bedauerlicher – denn wir scheinen allmählich zu vergessen, dass Tuberkulose eine Plage ist.

Nachteile von BCG

Tuberkulose tritt bei Kindern häufig außerhalb der Lunge auf und kann sich als Miliartuberkulose und tuberkulöse Meningitis äußern. Erstere befällt mehrere Organe und verläuft fast immer tödlich, wenn sie nicht umgehend mit Antibiotika behandelt wird. Letztere wird durch eine Infektion der Hirn- und Rückenmarkshäute verursacht. Der größte Vorteil von BCG besteht darin, dass es diese Infektionen verhindern kann. Durch die BCG-Impfung von Neugeborenen kann die Ausbreitung von Tuberkulose bei Kindern zuverlässig verhindert werden.

Mehr als 90 % der Tuberkulosefälle treten bei Jugendlichen und Erwachsenen auf und manifestieren sich als die bekannte Lungentuberkulose. Dabei handelt es sich um eine schwere Lungenerkrankung, die Brustschmerzen oder Bluthusten verursachen kann. BCG bietet einen vielfältigeren Schutz für die Lunge, ist aber aus irgendeinem Grund gegen Lungentuberkulose weniger wirksam als gegen andere Tuberkulosearten.

Interessanterweise gibt es regionale Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von BCG bei Jugendlichen und Erwachsenen: In Skandinavien und anderen Regionen mit hohen Breitengraden wirkt es gut, bietet jedoch bei Menschen in Äquatornähe einen geringeren Schutz. Eine der am weitesten verbreiteten Erklärungen ist, dass es in der Äquatorregion verschiedene Mykobakterienarten gibt, die den Körper dazu anregen können, ein Immungedächtnis zu entwickeln, wodurch der Körper BCG erkennt und seine Replikation verringert. Für diese Erklärung gibt es starke epidemiologische Belege: Menschen in Regionen der Welt, in denen BCG weniger wirksam ist, neigen dazu, nichttuberkulösen Mykobakterien am stärksten ausgesetzt zu sein.

Erschwerend kommt hinzu, dass Mycobacterium tuberculosis jahrzehntelang im menschlichen Körper inaktiv bleiben kann. Weltweit sind möglicherweise rund zwei Milliarden Menschen mit diesen Bakterien infiziert. Und wenn der richtige Zeitpunkt gekommen ist, etwa wenn das Immunsystem geschwächt ist (was bei Aids-Kranken häufig vorkommt), können die Tuberkulosebakterien aktiviert werden, Menschen krank machen und sich leicht über die Luft verbreiten und andere infizieren.

Der Schlüssel zum Verständnis dieser dynamischen Prozesse liegt im Verständnis der Immunantwort. Mycobacterium tuberculosis koexistiert seit Tausenden von Jahren mit dem Menschen und hat eine Reihe „molekularer Tricks“ entwickelt, um unserem Immunradar zu entgehen und sogar die Immunantwort abzuschwächen, um sich zu schützen, wenn es entdeckt wird. Beim Atmen gelangen Tuberkulosebakterien aus der Luft in die Lunge und ziehen dort Immunzellen an, die „Patrouille“ in der Lunge halten: Alveolarmakrophagen.

Mycobacterium tuberculosis besitzt eine dicke, wachsartige Schicht aus Mykolsäure in einer kapselartigen Struktur, die vom Immunsystem nicht leicht erkannt wird. Wenn Makrophagen Mycobacterium tuberculosis erkennen und aufnehmen, kann das in der „Wachskapsel“ versteckte Mycobacterium tuberculosis die Reifung des Phagolysosoms verhindern, sodass es nicht abgetötet wird und sich sogar vermehren kann. Gleichzeitig stört Mycobacterium tuberculosis auch die Antigenpräsentation, wodurch es den Immunzellen der ersten Reihe unmöglich gemacht wird, Informationen über Mycobacterium tuberculosis an die T-Helferzellen weiterzuleiten. Dadurch wird die Reaktion der schützenden T-Zellen verzögert und die Wirkung der T-Zellen nach der Aktivierung eingeschränkt.

Man kann sagen, dass Makrophagen den Tuberkulosebakterien unbeabsichtigt den gewünschten „Schutz“ bieten – in den Makrophagen können die Tuberkulosebakterien vor dem Angriff von Antikörpern geschützt werden.

An diesem Punkt isoliert der menschliche Körper schließlich Mycobacterium tuberculosis in einer Gruppe von Immunzellen, die als „Granulome“ bezeichnet werden, wie eine „Zeitbombe“, die auf den günstigsten Zeitpunkt für den Zusammenbruch Ihres Abwehrsystems wartet.

Natürlich sind nicht alle Fälle schwerwiegend. Bei den meisten Menschen, die mit Mycobacterium tuberculosis infiziert sind, kommt es nicht zu einer Erkrankung. nur 5–15 % erkranken an Tuberkulose. Schließlich kämpfen und konkurrieren Tuberkulose und Mensch schon so lange miteinander, dass sich eine Bilanz von Siegen und Niederlagen herausgebildet hat.

Eine vergebliche Suche: Was sind die Indikatoren für Tuberkulose-Immunität? Obwohl BCG bereits seit hundert Jahren verwendet wird, ist den Wissenschaftlern noch nicht völlig klar, wie es das Immunsystem zum Schutz von Kindern mobilisiert. Auch ist ihnen noch nicht klar, welche Art von Immunreaktion Erwachsene für eine erfolgreiche Impfung zeigen müssen. Wie die meisten Impfstoffe ist BCG viel besser darin, die Antikörperproduktion anzuregen, als eine starke T-Zell-Reaktion hervorzurufen. Fast alle Impfstoffe wirken durch die Produktion neutralisierender Antikörper, doch bei Tuberkulose scheinen neutralisierende Antikörper bei weitem nicht auszureichen.

Korrelate des Schutzes (CoP) sind eine Reihe von Indikatoren zur Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen. Diese Indikatoren können nur entdeckt und entwickelt werden, wenn placebokontrollierte Studien mit Tausenden von Menschen (d. h. klinische Studien der Phase 3) erfolgreich sind. Allerdings gebe es im Blut von Tuberkulose-Patienten keinen Indikator, der darauf schließen lasse, „dass der Patient geimpft wurde und durch die Impfung geschützt ist“.

Seit vielen Jahren glauben Wissenschaftler, dass die starke T-Zell-Reaktion, die durch den BCG-Impfstoff ausgelöst wird, der Schlüssel zur Bekämpfung von Tuberkulose ist, da sie mit dem Tuberkulosebazillus infizierte Zellen zerstören kann. Zahlreiche Studien haben zudem gezeigt, dass CD4+-T-Zellen (auch TH1-Zellen genannt) für die Infektionskontrolle und die Vorbeugung übertragbarer Krankheiten von entscheidender Bedeutung sind. Allerdings bedeuten mehr CD4+-T-Zellen nicht unbedingt eine stärkere Fähigkeit zur Bekämpfung von Tuberkulose. Daher ist es schwierig, ihre Häufigkeit als Indikator zur Beurteilung der Wirksamkeit eines Impfstoffs zu verwenden. Darüber hinaus geht man seit einigen Jahren davon aus, dass die T-Helferzellen 17 (auch als Th17-Zellen bekannt), die entzündungsfördernde Zytokine produzieren, auch den menschlichen Körper schützen können.

Um einen Impfstoff zu entwickeln, der T-Zellen wirksam rekrutieren und aktivieren kann, verwendete das Team von Helen McShane an der Universität Oxford ein modifiziertes Vacciniavirus Ankara (MVA) als Vektor zur Übertragung von Tuberkulose-Antigenen, genannt „MVA85A-Impfstoff“. Laut McShane stimulierte der Impfstoff MVA85A in frühen klinischen Studien die ideale Immunantwort – CD4+-T-Zellen wurden induziert und sezernierten Interferon γ, Tumornekrosefaktor und Interleukin-2. Eine südafrikanische Studie mit Säuglingen ergab jedoch, dass die zusätzliche Impfung mit MVA85A keinen besseren Schutz gegen Tuberkulose bot als die alleinige BCG-Impfung. Dies kann bedeuten, dass die Forscher in die falsche Richtung blicken und nach dem falschen CoP-Indikator suchen. Letztendlich kam McShanes Team zu dem Schluss, dass das Ausmaß der durch den MVA85A-Impfstoff induzierten T-Zell-Reaktion nicht ausreichte, um die Schutzwirkung nach der BCG-Impfung zu verstärken.

Hazel Dockrell, Immunologin an der London School of Hygiene & Tropical Medicine, sagt, wir sollten nicht vergessen, dass Tuberkulose in erster Linie eine Infektion der Atemwege sei. Aktuelle Studien untersuchen jedoch fast immer, was im Blut passiert. Dies hilft uns nicht zu verstehen, was in der Lunge vor sich geht. Möglicherweise gibt es in der Lunge spezielle Zellen, die im Kampf gegen Tuberkulose eine Schlüsselrolle spielen.

BCG

Der jahrhundertealte BCG-Impfstoff ist ein lebender, aber abgeschwächter Stamm von Mycobacterium bovis, das mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) verwandt ist. Die BCG-Impfung lockt „Frontlinien“-Immunzellen an die Injektionsstelle. Dendritische Zellen und andere Antigen-präsentierende Zellen präsentieren die Bestandteile der Bakterien im BCG auf ihrer Oberfläche und veranlassen so die T-Zellen zur Reaktion, um zukünftige Infektionen mit dem Erreger zu bekämpfen, und die B-Zellen zur Produktion von Antikörpern. Sowohl BCG als auch Mycobacterium tuberculosis gelangen in Vesikel, sogenannte Phagosomen. Der Unterschied besteht darin, dass BCG letztendlich abgebaut wird, während Mycobacterium tuberculosis lange Zeit in Makrophagen überleben kann.

Tuberkulose-Impfstoffe in der Entwicklung

Derzeit befinden sich mehr als ein Dutzend Tuberkulose-Impfstoffe in klinischen Tests. Auch wenn die neuen Tuberkuloseimpfstoffe eine Infektion möglicherweise noch nicht verhindern können, können einige bereits jetzt verhindern, dass Träger an Tuberkulose erkranken. Zugegebenermaßen war die Verhinderung einer Infektion schon immer der „Heilige Gral“ für den Erfolg von Impfstoffen, aber dieser Standard ist sehr, sehr hoch, und daher ist es in Ordnung, ihn ein wenig zu lockern. So könnte beispielsweise die Verhinderung der Tuberkulose-Erkrankung einer infizierten Person als Kriterium für die Beurteilung eines Impfstoffs verwendet werden. Schließlich waren die Teilnehmer bei fast allen Tuberkulose-Impfstoffstudien mit BCG geimpft worden und mit latenter Tuberkulose infiziert.

Führende Impfstoffe in der Entwicklung

Derzeit befinden sich zwei Impfstoffkandidaten in klinischen Studien der Phase 3, acht weitere liegen dicht dahinter in klinischen Studien der Phase 2. Darüber hinaus befinden sich drei Impfstoffe in Phase-1-Studien (nicht gezeigt) und eine Handvoll präklinischer Kandidaten arbeiten auf dem Weg zu Studien am Menschen.

Lebendimpfstoffe

VPM1002: ein abgeschwächter BCG-Lebendimpfstoff, der ein porenbildendes Protein eines anderen Bakteriums enthält, das es Antigenen und mykobakterieller DNA ermöglicht, vom Phagosom in das Zytoplasma zu gelangen

BCG-Wiederholungsimpfung: eine weitere BCG-Spritze

MTBVAC: Lebender, genetisch geschwächter Mycobacterium tuberculosis mit Mutationen im Virulenzgen (der erste und einzige Impfstoff seiner Art, der sich in der klinischen Erprobung befindet)

Protein-Untereinheiten-Impfstoffe

M72 + ASO1: ein rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus zwei Mycobacterium tuberculosis-Antigenen und einem Adjuvans

H56:IC31: ein Proteinimpfstoff, bestehend aus zwei frühen sekretorischen Proteinen, einem latenten Protein und einem Adjuvans

ID93/GLA-SE: Eine Fusion aus vier toxischen Antigenen von Mycobacterium tuberculosis und einem Adjuvans

GamTBVac: ein Untereinheitenimpfstoff, der zwei Mycobacterium tuberculosis-Antigene und ein Adjuvans kombiniert

Ganzzellimpfstoffe

DAR-901: eine inaktivierte Formulierung von Mycobacterium obuense, die keine Krankheiten verursacht

MIP: Ein Totimpfstoff bestehend aus Mycobacterium indicus pranii, das schnell wächst und keine Krankheiten verursacht.

Vektorbasierte Impfstoffe

TB/Flu04L: Nasale Verabreichung, enthält zwei Antigene von Mycobacterium tuberculosis, abgeschwächtes, lebendes Influenzavirus

Die meisten Tuberkulose-Impfstoffkandidaten werden an Jugendlichen und Erwachsenen getestet. Es gibt jedoch zwei Impfstoffe, die Aufmerksamkeit verdienen, nämlich den MTBVAC-Impfstoff in klinischen Studien der Phase 2A und den VPM1002-Impfstoff in klinischen Studien der Phase 3. Sie können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Säuglingen und Neugeborenen getestet werden und können insbesondere bei immungeschwächten Kindern mit AIDS nützlich sein. Wenn wir verhindern könnten, dass Jugendliche und Erwachsene an Tuberkulose erkranken, müssten wir uns natürlich keine Sorgen über die Notwendigkeit von Tuberkuloseimpfungen bei Kindern machen.

Der Impfstoffkandidat, über den derzeit fast alle reden, ist der Protein-Untereinheiten-Impfstoff M72, der von GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt wird. Der Impfstoff besteht aus einer Fusion zweier Proteine ​​des Bakteriums Mycobacterium tuberculosis unter Verwendung eines Adjuvans namens AS01 (das GSK in seinem Blockbuster-Impfstoff gegen Gürtelrose und seinem branchenführenden Malaria-Kandidaten verwendet hat). Obwohl der Impfstoff M72 bei nichtmenschlichen Primaten nicht vielversprechend aussah, reduzierte er in einer kürzlich durchgeführten Studie mit mehr als 3.000 Erwachsenen in Kenia, Südafrika und Sambia die Tuberkulose-Inzidenz über einen Zeitraum von drei Jahren um 54 Prozent.

BCG ist ein lebender, replikationsfähiger Vektor, der einer „langsam fortschreitenden Version“ einer natürlichen Infektion mit dem Tuberkulosebazillus ähnelt. Obwohl die Schutzwirkung von BCG während der Pubertät nachlässt, ist es während der gesamten Kindheit immer noch wirksam gegen Tuberkulose. Der Impfstoff M72 besteht hauptsächlich aus Proteinen und wurde daher von einigen Wissenschaftlern anfangs angezweifelt. Sie sind der Ansicht, dass der am besten geeignete Tuberkuloseimpfstoff ein Impfstoff wie BCG sei, der lange genug Immunität biete, um eine natürliche Infektion zu verhindern. Der Impfstoff M72 bot jedoch einen drei Jahre anhaltenden Schutz, was die Grenzen dieser Idee aufzeigte.

Thomas Hawn, ein Infektionskrankheitsforscher an der University of Washington, der nicht an der Entwicklung des Impfstoffs M72 beteiligt war, führt seine Wirksamkeit auf das Adjuvans des Impfstoffs zurück. Das Adjuvans AS01 kann einen angeborenen Immunrezeptor namens Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) auslösen, was zu einer starken Immunantwort führt, die neben antikörperproduzierenden B-Zellen auch T-Zellen hervorruft. „Früher verfügten wir nicht über derart hochwirksame Adjuvantien. Dank der neuen Adjuvantien ist es uns jetzt deutlich besser möglich, unterschiedliche Immunreaktionen auf subtilere Weise auszulösen.“

M72-Proteinuntereinheiten-Impfstoff

Die beiden mykobakteriellen rekombinanten Proteine, aus denen BCG besteht, werden für die Injektion miteinander verschmolzen. Das Fusionsprotein wird von Immunzellen erkannt und dann auf ihrer Oberfläche präsentiert, wodurch eine Immunantwort gegen das Antigen ausgelöst wird, während ein patentiertes Adjuvans (AS01) von GlaxoSmithKline die Immunantwort verstärkt.

Allerdings darf nicht ignoriert werden, dass der aktuelle Versuchsumfang von M72 sehr klein ist: In der Placebogruppe befinden sich nur 26 Tuberkulosepatienten und in der Impfstoffgruppe nur 13 Tuberkulosepatienten. Es besteht kein Zweifel daran, dass zunächst Studien mit 10.000 Personen durchgeführt werden müssen, um eine Notfallzulassung bei den Aufsichtsbehörden zu beantragen.

Unterdessen entwickelt das dänische State Serum Institut zwei Untereinheitenimpfstoffe, und sein führender Impfstoffkandidat H56 (bestehend aus drei Antigenen und einem neuartigen Adjuvans) durchläuft in Tansania und Südafrika klinische Studien der Phase 2B. Ein weiterer Untereinheitenimpfstoff namens H107 enthält acht spezifische Antigene von Mycobacterium tuberculosis. Da diese Antigene nicht mit BCG gemeinsam sind, kommt es zwischen dem H107-Impfstoff und BCG nicht zu Kreuzreaktionen, was bedeutet, dass beide Impfstoffe in Kombination verwendet werden können.

Viele Proteinuntereinheitenimpfstoffe mit Adjuvantien sind jedoch auf halbem Weg gescheitert. Sie zeigten in frühen und mittleren Versuchsphasen vielversprechende Ergebnisse, scheiterten jedoch letztendlich. Einige Wissenschaftler haben daher das Interesse an Untereinheitenimpfstoffen verloren. Einer von ihnen ist Andreas Kupz, ein Vakzinologe an der James Cook University im australischen Queensland, der zu der Überzeugung gelangt ist, dass ein Lebendimpfstoff, der mit der ursprünglichen BCG-Methode hergestellt wurde, mehr Potenzial hat. Beispielsweise führt das Bill & Melinda Gates Medical Research Institute in Südafrika einen Versuch durch, bei dem Personen im Alter von 10 bis 18 Jahren Auffrischungsdosen mit BCG verabreicht werden. Zunächst dachten alle, dass diese Methode definitiv nicht funktionieren würde, aber die Testergebnisse zeigten, dass diese Methode bei 45 % der südafrikanischen Teenager eine Infektion mit sekundärer Tuberkulose verhindern kann und dass sie sich selbst im Falle einer Infektion innerhalb von sechs Monaten erholen können. Es ist erwähnenswert, dass diese Methode eine Infektion mit Tuberkulosebakterien (positiver Bluttest) nicht verhindert, aber bei mehr Menschen wird der Tuberkulosetest letztendlich negativ und die Infektion verschwindet schließlich.

Darüber hinaus befinden sich einige neue Lebendimpfstoffe in der Entwicklung. Der am weitesten fortgeschrittene Impfstoff ist der Impfstoff VPM1002. Dabei handelt es sich um einen gentechnisch veränderten BCG-Impfstoff, der sich derzeit in der Phase 3 der klinischen Tests unter der Leitung von Stefan Kaufmann vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin befindet. Kaufmann sagte, sie seien nicht der Meinung, dass BCG schlecht sei, hofften aber, den BCG-Impfstoff für Neugeborene so verbessern zu können, dass er auch bei Erwachsenen und Jugendlichen eingesetzt werden könne. Sie fügten dem Impfstoff das Gen für ein porenbildendes Protein (Listeriolysin O) hinzu, das von Listerien produziert wird. Sobald der Tuberkulosebazillus von einer Immunzelle der ersten Reihe, beispielsweise einem Makrophagen, aufgenommen wird, wird er in einem Phagosom abgesondert, wo Listeriolysin O die Membran des Phagosoms durchdringen kann und aus VPM1002 stammende Moleküle austreten lässt. Diese Moleküle erscheinen auf der Zelloberfläche und veranlassen CD8+-T-Zellen, infizierte Zellen anzugreifen. Dadurch kann DNA entweichen und entzündungsfördernde Prozesse werden ausgelöst.

VPM1002 Ganzzellimpfstoff

Im Gegensatz zu BCG handelt es sich hierbei um ein gentechnisch verändertes BCG. Nach der Injektion transportieren Makrophagen es in Phagosomen, wo sie ein Enzym produzieren, das Poren in der Phagosomenmembran erzeugt, wodurch das Antigen in das Zytoplasma gelangen und Inflammasomen auf ähnliche Weise wie Mycobacterium tuberculosis aktivieren kann.

Ein anderer Kandidat für einen Lebendimpfstoff unterscheidet sich stärker von BCG, da er das Mycobacterium tuberculosis selbst verwendet. Es besteht die Ansicht, dass eine direktere Nachahmung einer natürlichen Infektion der Weg zu erfolgreichen Impfstoffen sein könnte. Forscher der Universität Saragossa in Spanien haben zwei pathogene Gene des Mycobacterium tuberculosis gelöscht, um ihn sicherer zu machen, und so eine verbesserte Version des MTBVAC-Impfstoffs entwickelt, der sich derzeit in Phase 2a der Studien befindet. Der durch MTBVAC simulierte Prozess ähnelt möglicherweise einer echten Tuberkuloseinfektion mehr als BCG und kann eine ähnlichere Gedächtnisimmunreaktion auslösen und so einen besseren Schutz bieten.

Erinnern Sie sich an das eingangs erwähnte Phänomen, dass die Schutzwirkung von BCG regional unterschiedlich ist? Wie bereits erwähnt, besagen die derzeit stärksten Belege, dass die Wirksamkeit von BCG bei Erwachsenen umso wahrscheinlicher nachlässt, je mehr Mykobakterien in Äquatornähe vorkommen. Dies bedeutet, dass sich das gleiche Phänomen wahrscheinlich auch bei diesen neuen Lebendimpfstoffen gegen Mykobakterien wiederholen wird. Tatsächlich gibt es Hinweise darauf, dass Immunreaktionen auf Mykobakterien in der Umwelt die Wirksamkeit von BCG beeinträchtigen können. Daher stellt sich nun die Frage, inwieweit dies ein Problem für MTBVAC und VPM1002 darstellt. Würde die Verabreichung dieser Impfstoffe an ältere Erwachsene, die ihr Leben lang Mykobakterien ausgesetzt waren, einen Unterschied bewirken? Wenn die Kreuzreaktivität zwischen Mykobakterien die Wirksamkeit des Impfstoffs beeinträchtigt, könnten Protein-Untereinheiten-Impfstoffe oder Vektor-basierte Impfstoffe (wie sie derzeit von McShanes Team untersucht werden) die bessere Wahl sein. Schließlich gilt: „Legen Sie nicht alle Eier in einen Korb.“

Tuberkulose ausrotten

Um den Tuberkulose-Impfstoff wiederzubeleben, müssen Forscher berücksichtigen, dass BCG nicht nur vor der Tuberkulose selbst schützt, sondern auch das Immunsystem stimuliert, um ein breiteres Spektrum von Atemwegserkrankungen und sogar Sepsis zu bekämpfen. Natürlich beobachteten Forscher diesen unspezifischen Schutzeffekt schon bald, nachdem BCG allgemein verfügbar wurde: Damals verringerte die BCG-Impfung nicht nur die Tuberkulose-Todesfälle bei Kindern, sondern auch die Todesfälle aufgrund anderer Ursachen. Derzeit wird BCG auch in der Immuntherapie bei Blasenkrebs im Frühstadium eingesetzt: Durch die Injektion direkt in die Blase kann das Immunsystem des Patienten dazu angeregt werden, den Tumor anzugreifen. Dementsprechend hat der Impfstoff VPM1002 in klinischen Studien auch Potenzial bei der Behandlung von Blasenkrebs gezeigt.

Im letzten Jahrzehnt haben Forscher nach und nach den Mechanismus dieser unspezifischen Effekte aufgedeckt und entdeckt, dass es sich dabei um eine genetische Neuprogrammierung angeborener Immunzellen handelt, ein Phänomen, das als trainierte Immunität bekannt ist. Im Wesentlichen hinterlässt BCG einen epigenetischen Abdruck auf Zellen, sodass diese auf weitere nachfolgende Infektionen reagieren. Einige Wissenschaftler spekulieren sogar, dass dieser universelle Mechanismus der Immunabwehr ausreicht, um (grundsätzlich) zu erklären, warum BCG gegen Tuberkulose wirkt. Während die meisten Tuberkulose-Impfstoffe, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, speziell gegen Lungentuberkulose getestet werden, leitet Nigel Curtis, ein Tuberkulose-Impfstoffforscher am Murdoch Children's Research Institute und der University of Melbourne, eine multinationale Studie, die untersucht, ob mit BCG geimpfte Mitarbeiter des Gesundheitswesens ebenfalls eine COVID-19-Infektion erleiden können.

Impfung

In den 1920er Jahren wurde BCG oral eingenommen; Bald begannen die Ärzte, es durch Injektionen unter die Haut zu verabreichen (was seit fast einem Jahrhundert gängige Praxis ist). Doch nun erwägen Forscher neue Möglichkeiten zur Verabreichung des Impfstoffs, etwa direkt in die Lunge oder intravenös.

Helen McShane, eine Impfstoffentwicklerin an der Universität Oxford, sagte, sie arbeiteten intensiv daran, den Impfstoff in die Lunge zu bekommen, weil Tuberkulose über diese in den Körper gelangt. Einige Daten aus Tierversuchen zeigen, dass der beste Schutz darin besteht, den Impfstoff über die Lunge zu verabreichen. Bei der Verabreichung des Tuberkulose-Impfstoffs über ein Aerosol ist die Immunreaktion in der Lunge und im Blut stärker.

Andreas Kupz, Impfstoffforscher an der James Cook University im australischen Queensland, sagte außerdem, dass, wenn BCG direkt über die Nase oder ein Spray in die Lunge gelangt, residente Gedächtniszellen aktiviert werden – lokale Gedächtnis-T-Zellen und möglicherweise Gedächtnis-B-Zellen, die immer bereit sind, auf das Wiederauftreten bestimmter Krankheitserreger zu reagieren.

Diese Zellen scheinen auch durch die intravenöse Verabreichung von BCG stimuliert zu werden. Eine aktuelle Studie in der Fachzeitschrift Nature berichtet, dass Rhesusaffen, denen BCG intravenös verabreicht wurde, bessere Reaktionen von CD4+- und CD8+-T-Zellen zeigten als Affen, denen es nasal oder intradermal verabreicht wurde. McShane glaubt, dass wir durch intravenöses BCG mehr über die notwendigen Immunreaktionen erfahren können, sodass wir Impfstoffe entwickeln können, die diese Reaktionen gezielt auslösen.

Derzeit wird die Entwicklung eines Tuberkulose-Impfstoffs durch die COVID-19-Pandemie erschwert. In einem Interview mit der Zeitschrift Science stellten Experten fest, dass es bei einigen Tuberkulose-Impfstoffversuchen zu Verzögerungen oder Verzögerungen gekommen sei. Ohne den Ausbruch des neuen Coronavirus wäre die Studie mit dem Impfstoff M72 abgeschlossen worden. Darüber hinaus ist es während einer Pandemie wahrscheinlich, dass Tuberkulosefälle nicht gemeldet oder sogar erst verspätet behandelt werden. Der weltweite Lockdown als Reaktion auf das Coronavirus hat die Pläne zur „Beendigung der Tuberkulose“ untergraben.

Tatsächlich verzeichneten laut der Nichtregierungsorganisation Stop TB Partnership neun der Länder mit den meisten Tuberkulosefällen im Jahr 2020 einen deutlichen Rückgang der Diagnose und Behandlung von Tuberkuloseinfektionen, der zwischen 16 % und 41 % lag. Die Organisation schätzt, dass die zwölf Monate des COVID-19-Ausbruchs zwölf Jahre an Fortschritten im weltweiten Kampf gegen Tuberkulose zunichte gemacht haben. Aufgrund der Störungen durch die COVID-19-Pandemie könnte die offizielle Zahl der Tuberkulosefälle und -todesfälle im Jahr 2020 zurückgehen. Allerdings könnte die Zahl der Tuberkulosetodesfälle im Jahr 2020 die Zahl der COVID-19-Todesfälle übersteigen, da Menschen mit nicht diagnostizierter Tuberkulose nicht die Behandlung erhalten, die ihnen zusteht.

Mehr als 95 Prozent der Todesfälle durch Tuberkulose weltweit ereignen sich in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen. Eine Studie der London School of Hygiene & Tropical Medicine geht davon aus, dass die Tuberkuloselast durch grundlegende soziale Unterstützung um 85 Prozent gesenkt werden könnte. Die Menschen haben sich an die Existenz von Tuberkulose angepasst, doch schlechte Lebensbedingungen, Armut, Überbevölkerung und eine durch HIV bedingte Schwächung des Immunsystems führen allesamt zu mehr Erkrankungen. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation besteht eine Finanzierungslücke von 3,3 Milliarden US-Dollar für die Umsetzung bestehender Interventionen gegen Tuberkulose.

Es besteht kein Zweifel daran, dass Impfstoffe ein wichtiger Bestandteil der globalen Strategie zur Bekämpfung der Tuberkulose sein können. Es wäre eine bemerkenswerte Errungenschaft, wenn wir über einen Impfstoff verfügten, der die Erkrankung eines Empfängers an Tuberkulose nach einer Infektion mit dem Tuberkulosebazillus verhindern oder eine Infektion sogar gänzlich verhindern könnte.

Obwohl die COVID-19-Pandemie die Entwicklung von Tuberkulose-Impfstoffen vorübergehend behindert hat, ist bei der Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen mit einigen „chemischen Reaktionen“ zu rechnen. Einige Forscher sind beispielsweise der Ansicht, dass mRNA-Impfstoffe, die das Immunsystem stark stimulieren, nicht nur sehr flexibel, sondern auch hoch immunogen sind und sich daher zur Bekämpfung von Tuberkulose eignen.

Angesichts der „Killernummer eins“ unter den Infektionskrankheiten brauchen wir einen besseren Tuberkulose-Impfstoff. Doch wo auch immer die Antwort liegt, die Forscher sind entschlossen, sie zu finden und klinische Programme voranzutreiben.

Die Übersetzung dieses Artikels ist aus dem Online-Magazin TheScientist autorisiert, Linkadresse:

https://www.the-scientist.com/features/tuberculosis-the-forgotten-pandemic-68894

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