Mein Vater hat mir ein „Krebs-Anfälligkeitsgen“ vererbt

Ein großes Mädchen wurde auf die Station eingeliefert. Mit „großes Mädchen“ sind die anderen kleinen Mädchen auf der Station gemeint, die erst zwei oder drei Jahre alt sind. Sie ist erst 13 Jahre alt, in dem Alter, in dem die Lotuswurzeln gerade anfangen, ihre Spitzen zu zeigen. Da er ständig unter Kopfschmerzen litt, suchte er viele Orte auf und fand schließlich die Ursache: einen Gehirntumor. Er kam zur Operation in unser Krankenhaus. Der pathologische Befund ergab: Es handelte sich um ein Glioblastom, einen primären bösartigen Tumor im Gehirn. Später würde eine Chemotherapie nötig sein. Deshalb wurde er auf die internistische Station verlegt.

Hirntumore, auch Tumoren des zentralen Nervensystems genannt, sind die häufigsten soliden Tumoren bei Kindern. Das Glioblastom ist eine davon und es ist ganz „gewöhnlich“. Doch bei der Untersuchung der Familiengeschichte dieses Kindes stellten wir fest, dass es einen jüngeren Bruder hatte, bei dem ein papilläres Karzinom des Plexus choroideus diagnostiziert worden war und der ebenfalls auf unserer Station behandelt wurde. Es ist schon merkwürdig, warum scheinen Hirntumore bei Kindern in dieser Familie häufiger aufzutreten. Gibt es familiäre Faktoren?

Mit dem Einverständnis der Eltern sammelten wir Proben vom Patienten, seinen beiden jüngeren Brüdern und seinen Eltern für genetische Tests. Die Ergebnisse zeigten, dass der Vater Träger des Mutationsgens TP53 war, die Mutter normal war und alle drei Kinder Träger waren. Kombiniert man andere Indikatoren mit der Diagnose dieses Kindes, so weist es neben einem Glioblastom auch das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) auf. Die Hauptursache des Li-Fraumeni-Syndroms ist die Mutation des TP53-Gens, eine legendäre und berühmte Tumorsuppressorgenmutation, die mit einer autosomal-dominanten Vererbung einhergeht. Dies ist ein „Geschenk“, das Sie annehmen müssen, ob Sie es wollen oder nicht.

Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom

Das Li-Fraumeni-Syndrom, das erstmals 1969 entdeckt wurde, ist ein typisches genetisch bedingtes Tumorsyndrom. Zu den damit verbundenen Krankheiten zählen Sarkome, Brustkrebs, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie, Lymphom und Nephroblastom. Im Vergleich zur Gesamtbevölkerung weisen diese Patienten eine deutliche Anfälligkeit für Tumore auf, mit Merkmalen wie einem niedrigen Alter bei der ersten Tumorerkrankung, einer hohen Tumorprävalenz, häufigen multiplen Tumoren und einem hohen lebenslangen Krebsrisiko.

Ich kann nicht anders, als die Frage „Warum“ zu stellen.

Das TP53-Gen befindet sich auf Chromosom 17. Es ist ein sehr wichtiges Tumorsuppressorgen im menschlichen Körper und kann das Transkriptionsfaktor-P53-Protein kodieren. Ich muss sagen, dass das P53-Protein sehr leistungsfähig ist. Wenn eine oder mehrere Zellen beschädigt sind, reguliert P53 die Expression einer Reihe tumorbezogener Gene, um je nach Art und Ausmaß der Schädigung den Zellzyklus zu blockieren, die Zellreparatur einzuleiten oder die Zellalterung und Apoptose zu fördern und so letztendlich die Proliferation bösartiger Zellen zu hemmen.

Um ein Beispiel zu geben: Das Protein P53 ist wie ein Polizist im menschlichen Körper, der gegen Tatverdächtige ermittelt, die Besserungswilligen erzieht, die Sturköpfe verhaftet und die wirklich Bösen bestraft. Oder wenn man den menschlichen Körper mit einem Auto vergleicht, ist P53 wie das Bremssystem. Durch angemessenes Abbremsen und langsames Treten sowie langes Schleifen kann die Fahrzeuggeschwindigkeit in einem vernünftigen Rahmen gehalten werden und ein sichereres Fahren ermöglicht werden.

Leider weisen manche Menschen Mutationen im TP53-Gen auf und sind nicht in der Lage, normal funktionierendes P53-Protein zu produzieren. Dies führt zwangsläufig zum Verlust der vorherigen Schutzfunktion und letztlich zum Versagen der ursprünglichen Tumorsuppressorwirkung oder sogar zum Erwerb einer neuen Funktion, die die Tumorbildung fördert.

Es stimmt, dass sowohl Erfolg als auch Misserfolg Xiao He zuzuschreiben sind …

Kann ich irgendetwas tun, um ihr zu helfen?

Bei dem älteren Mädchen ist die Operation bereits abgeschlossen, die weitere Behandlung unterscheidet sich nicht von der bei anderen Glioblastomen.

Darüber hinaus wissen wir, dass der Wirkmechanismus von Chemotherapeutika darin besteht, Tumorzellen abzutöten, indem sie die Zellreplikation und -vermehrung stören. Bei Patienten mit Mutationen im TP53-Gen können die durch Chemotherapeutika geschädigten Zellen daher keine normale Apoptose durchlaufen. Wird dies zu einer schlechten Wirkung der Chemotherapie führen?

Das stimmt, Patienten mit Mutationen des TP53-Gens sprechen oft schlechter auf eine Chemotherapie an. Darüber hinaus kann eine Strahlentherapie leicht zur Entstehung neuer Tumore führen. Daher ist in der klinischen Praxis bei Brustkrebspatientinnen mit Mutationen im TP53-Gen, wenn diese im Frühstadium entdeckt werden, die chirurgische Resektion ohne postoperative Strahlentherapie die bevorzugte Behandlung.

Da wir jedoch wissen, dass der Übeltäter das mutierte Gen TP53 ist, stellt sich die Frage, ob wir keinen Weg finden können, diesen „kleinen Teufel“ unter Kontrolle zu bringen?

Leider gibt es derzeit keine spezifische Behandlung für das Mutationsgen TP53 und einige zielgerichtete Medikamente befinden sich noch in der klinischen Testphase.

Warum ist es so schwierig, zielgerichtete Medikamente für TP53-Mutationsgene zu entwickeln?

Da immer mehr Signalwege für die Entstehung und Entwicklung von Tumoren entdeckt werden, ist die Entwicklung zielgerichteter Medikamente auf Basis kleiner Moleküle, die auf Schlüsselverbindungen abzielen, in vollem Gange. Einige zielgerichtete Medikamente, die Krankheiten heilen können, werden auch als „Wundermittel“ gefeiert, wie etwa Imatinib zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie und Gefitinib zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses mit EGFR-Mutationen.

Generell können wir die Gene, die das Auftreten von Tumoren beeinflussen, in zwei Kategorien einteilen: Onkogene und Tumorsuppressorgene.

Proto-Onkogene wie EGFR, ALK, KRAS usw. unterliegen aktivierenden Mutationen, die die Ausbreitung von Tumoren vorantreiben und den „Sammelruf“ zur Tumorentstehung auslösen, der weiter ertönt und nicht nachlassen wird, bis die Stadt erobert ist. Allerdings müssen auch die aktivierenden Mutationen von Onkogenen den Spielregeln folgen, das heißt, nur Mutationen an bestimmten Stellen können zu einer anhaltenden Aktivierung führen, sodass bei der Entwicklung von Medikamenten nur diese spezifischen Mutationsstellen gezielt angegangen werden müssen. Wie bei einem dicken Lehrbuch wird Ihnen das Wiederholen viel leichter fallen, wenn Sie die wichtigsten Punkte der Prüfung verstanden haben.

Das andere ist das Tumorsuppressorgen, für das das TP53-Gen ein Vertreter ist. Darüber hinaus gibt es das bekannte BRAC-Gen (das von Angelina Jolie getragen wird) und so weiter. Ihre tägliche Aufgabe besteht darin, die Zellvermehrung zu regulieren, genau wie der Polizist im vorherigen Beispiel. Wenn der Polizist sich erkältet und eines Tages einnickt, wodurch die Bösewichte entkommen können, wenn er Liebeskummer hat, schlecht gelaunt ist und bei der Arbeit passiv ist, oder wenn er alt ist und schlecht sieht ... Viele Gründe können zu Überwachungsfehlern führen. Zurück zu den Tumorsuppressorgenen: Sie können an jeder Stelle und in jeder Form mutieren. Wenn diese Mutation dazu führt, dass das kodierte Produkt eine eingeschränkte oder verlorene Funktion hat, kann dies zu einem Tumor führen.

Man erkennt, dass die Mutation äußerst zufällig erfolgt, und daher ist es vorstellbar, wie schwierig es ist, blockierende Medikamente gegen Tumorsuppressorgene zu entwickeln.

Natürlich sind Wissenschaftler keine Schwächlinge, und es ist keine schlechte Idee, einen Umweg zu gehen, um das Land zu retten.

Letztendlich reguliert das TP53-Gen den Zellzyklus und die frühe G1-Phase der Replikation. Wir wissen jedoch, dass es eine G2-Phase, eine M-Phase usw. gibt. Wenn wir den Feind also in G1 loslassen, können wir ihn später abfangen, um das Ziel der Rettung des Landes auf Umwegen zu erreichen. Derzeit erprobte Medikamente wie AZD1775, ein zielgerichtetes Medikament, das für das WEE1-Gen entwickelt wurde, einen wichtigen „Komplizen“ in der G2-Phase hinter dem TP53-Gen, haben in klinischen Tests gezeigt, dass sie in Kombination mit einer Chemotherapie bei Eierstockkrebs mit P53-Genmutationen gut wirken. Bis zur Markteinführung des neuen Medikaments und einer Ausweitung seiner Indikationen auf Kinder ist es allerdings noch ein weiter Weg.

Sollen wir einfach dasitzen und auf den Tod warten?

Anstatt auf den Tod zu warten, kann ein proaktiverer Ansatz in regelmäßigen und umfassenden Screenings bestehen, um Primärtumoren, Zweittumoren und andere Tumore so früh wie möglich zu erkennen und zu behandeln.

Obwohl es nicht so gut erscheint wie eine direkte Konfrontation, hat die Forschung bewiesen, dass es ebenfalls sinnvoll ist. Kanadische Wissenschaftler fanden heraus, dass die 5-Jahres-Überlebensrate von LFS-Patienten, die regelmäßig auf TP53-Genmutationen überwacht wurden, von 59,6 % auf 88,8 % anstieg. Für pädiatrische Patienten wird ein Krebsscreening gemäß dem Toronto-Protokoll empfohlen. Da sich Risikofaktoren für Krebs im Kindesalter nur schwer vollständig beurteilen lassen, sollten sich Kinder, bei denen die Diagnose LFS gestellt wird, sowie ihre Familienmitglieder einer lebenslangen Nachsorge und Krebsüberwachung unterziehen.

Die Zeit, die wir zusammen verbringen, ist wertvoller als die Gene, die wir erben.

Das Leben ist eine wundervolle Reise und Eltern zu sein ist eine wunderbare Aufgabe.

„Mein Vater hat mir ein Krebsanfälligkeitsgen vererbt“, und er hat alle drei Kinder gleich behandelt, ohne eines auszulassen. Es ist in der Tat eine traurige Geschichte. Aber ich möchte diesen Vater wirklich aus persönlicher Sicht trösten, weil ich mir vorstellen kann, wie aufgebracht er sein muss. Wenn möglich, möchte er seinen Kindern auf jeden Fall das Beste hinterlassen und nicht dieses mutierte TP53-Gen. Doch während der Entstehung des Embryos und der Gestaltung des Lebens, während dieser zehn Monate im Mutterleib, können Mama und Papa überhaupt nichts tun. Sie können nur warten und mit den besten Erwartungen für dieses kleine Leben sorgen.

Ich habe kürzlich „Baby, Baby“ von Zhou Guoping gelesen. Das ganze Buch ist erfüllt von der überbordenden Liebe des alten Vaters zu seiner Tochter Jiujiu. Es war warmherzig und berührend zu lesen. Aber Leute, die mit Zhou Guoping vertraut sind, wissen, dass Jiujiu nicht seine einzige Tochter ist. Vor ihr hatte er eine weitere Tochter – Niuniu. Er hat auch ein Buch für Niu Niu geschrieben – „Niu Niu: A Father’s Notes“. Anders als die Zärtlichkeit von „Baby, Baby“ handelt „Niuniu“ von einem Vater, der sich um sein Kind kümmert, das dazu bestimmt ist, jung zu sterben, von seinen gemischten Gefühlen aus Liebe und Trauer, während er seine Tochter im Schatten des Todes großzieht, und von seinen Gedanken an Wiege und Grab.

Bei Niu Niu wurde kurz nach ihrer Geburt eine unheilbare Krankheit diagnostiziert und sie lebte nur anderthalb Jahre mit dieser Krankheit. Dies ist die „schönste“ und zugleich tragischste Geschichte ihres Lebens. Niu Niu, eineinhalb Jahre alt, schüttelte ihre kleinen Hände, seufzte leise, hörte auf zu atmen und verließ diese Welt. Zhou Guoping, ein Mann voller Zuneigung und Gefühl, hielt mit seiner Feder die über 500 Tage und Nächte fest, die er mit Niu Niu verbrachte, und schrieb die Kälte und Zärtlichkeit auf das Papier.

„Wer mit Tränen sät, wird mit Freudenliedern ernten.“ Sieben Jahre später, als Zhou Guoping seine zweite Tochter zur Welt brachte, schrieb er freudig: „Meine Tochter, du hättest nie zu mir kommen können, aber du hast mich als deinen Vater erwählt. Welch ein Vertrauen hast du in mich gesetzt. Gott hat mir das Leben geschenkt und mir auch die Ehre übertragen, mich um dein Leben zu kümmern. Welch eine Gnade. Dir gegenüber bin ich gesegnet, glücklich und dankbar.“

Väter haben keine Wahl, was sie ihren Kindern weitergeben. Doch auch bei der Begleitung und Erziehung des Kindes kann der Vater viel tun. Genau wie Zhou Guoping sagte: „Die Zeit, die ich mit meiner Tochter verbringe, ist der Schatz meines Lebens.“

Deshalb möchte ich diesem Vater unbedingt sagen: Komm schon, Papa, es ist nicht deine Absicht, das TP53-Mutationsgen zu erben, aber du kannst für den Rest deines Lebens entscheiden, welche Spuren du im Leben deines Kindes hinterlässt.

Autor: Li Ying, Chefapotheker, Beijing Children's Hospital, Capital Medical University

Gutachter: Liu Ying, stellvertretender Chefapotheker, Beijing Children's Hospital, Capital Medical University