Medizinexperten sprechen über Populärwissenschaft | Eine kurze Diskussion zum Thema „Molekularpathologie und Präzisionsdiagnostik“

„Die Pathologie ist die Grundlage der Medizin“, „Pathologen sind die Ärzte der Ärzte“, und die pathologische Diagnostik ist der „Goldstandard“ für die Diagnose von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen. Dabei handelt es sich um die seit langem bestehende Beurteilung pathologischer Zustände durch die medizinische Gemeinschaft. Mit einem solchen „Heiligenschein“ bewegt sich jeder Pathologe täglich auf dünnem Eis. Der einzige Weg besteht darin, weiter zu lernen, Schwierigkeiten zu überwinden, Herausforderungen anzunehmen und sein Bestes zu geben, um die klinischen Erwartungen und Anforderungen an die Pathologie zu erfüllen. Neue Ära, neue Herausforderungen. Mit der rasanten Entwicklung der Zeit und dem enormen Fortschritt in Wissenschaft und Technologie ist die traditionelle Pathologie in das Zeitalter der Molekularpathologie eingetreten. Da die molekularpathologische Diagnostik in der klinischen Praxis weit verbreitet ist, ist die klinische Medizin in das Zeitalter der Präzisionsmedizin eingetreten.

Die Molekularpathologie entwickelt sich auf der Grundlage der traditionellen pathologischen Morphologie durch die Integration und Durchdringung der Molekularbiologie, Genetik, Immunologie und anderer Disziplinen. Sie erforscht die molekulargenetischen Veränderungen von Zellen und Geweben auf genetischer Ebene, deckt die Gesetzmäßigkeiten der Krankheitsentstehung und -entwicklung auf und klärt das Wesen der Krankheit. Die molekularpathologische Diagnose basiert auf der Morphologie und nutzt moderne molekularbiologische Techniken, um biologische Makromoleküle wie DNA, RNA und Proteine ​​in pathologischen Proben wie Geweben oder Zellen zu erkennen und so eine genaue Diagnose der Krankheit zu erreichen. Die molekularpathologische Diagnostik ist Voraussetzung und Garant der Präzisionsmedizin.

Die molekularpathologische Diagnose wird auch als molekularpathologische Untersuchung oder molekularpathologischer Test bezeichnet. Molekularpathologische Untersuchungen konzentrieren sich auf die „innere Wurzel“ der Krankheit und spielen eine wichtige Rolle bei der Klärung der Diagnose, der Ausrichtung einer individuellen Behandlung, der Vorhersage des Behandlungserfolgs und der Bestimmung der Prognose. Zu den gängigen Nachweistechniken in der molekularen Pathologie gehören die chromogene In-situ-Hybridisierung, die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und die Next-Generation-Sequenzierung (NGS). Im Folgenden finden Sie eine kurze Einführung in die Anwendung molekularpathologischer Tests in drei Bereichen: (1) Bestimmung der pathologischen Diagnose und Klassifizierung von Tumoren; (2) molekulare Zielerkennung und Begleitdiagnose; und (3) genetische Risikobewertung.

| Bestimmen Sie die pathologische Diagnose und Klassifizierung des Tumors

Tumore mit unterschiedlichen molekulargenetischen Eigenschaften weisen unterschiedliche biologische Verhaltensweisen, Behandlungen und Prognosen auf. Derzeit verlagert sich die tumorpathologische Diagnose von der morphologiebasierten Klassifizierung zur molekularen Klassifizierung, und genetische Tests helfen dabei, Tumore genau zu diagnostizieren, deren Diagnose auf morphologischer Basis schwierig ist. Beispielsweise können durch EBV- und HPV-In-situ-Hybridisierungstests bei metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Halslymphknoten mit unbekannten Primärläsionen nicht nur die Tumor-Ätiologie und der Subtyp klassifiziert werden, sondern auch Rückschlüsse auf den primären Tumorort gezogen und das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Prognose beurteilt werden. Bei einem positiven EBV-Test kann der Ursprung im Nasenrachenraum liegen. Wenn HPV positiv ist, deutet dies auf ein durch eine HPV-Infektion bedingtes Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, der Mandeln usw. hin, und die Prognose dieses Tumors ist gut. Wenn beispielsweise bei der Diagnose von Tumoren, die morphologisch wie Spindelzellen erscheinen, der molekulare Test eine Mutation des C-KIT-Gens zeigt, handelt es sich sehr wahrscheinlich um einen gastrointestinalen Stromatumor. Das Vorhandensein einer JAZF1-SUZ12-Genfusion kann auf ein niedriggradiges endometriales Stromasarkom hinweisen. Die Entdeckung der SS18-SSX1/2/4-Genfusion kann bestätigen, dass es sich um ein Synovialsarkom handelt. Wenn die molekularen Testergebnisse eine MDM2-Genamplifikation zeigen, handelt es sich höchstwahrscheinlich um ein dedifferenziertes Liposarkom. In den letzten Jahren sind immer wieder neue Krankheiten aufgetreten, die auf genetischen Veränderungen beruhen. Beispielsweise wurden t(6;11)-Nierenkrebs, Xp11.2-Translokation/TFE3-Genfusion-bedingter Nierenkrebs und Succinat-Dehydrogenase (SDH)-defizienter Nierenkrebs neu zu den Nierentumoren hinzugefügt. Diese werden nach den entsprechenden molekulargenetischen Veränderungen benannt. Molekularpathologische Untersuchungen sind für die Diagnose solcher Tumoren von großer Bedeutung. Darüber hinaus gibt es Tumoren in mehreren Organsystemen wie Weichteilgewebe, Zentralnervensystem, lymphohämatopoetischen Systemen, Atemwegen usw., die nach molekulargenetischen Veränderungen benannt sind. Ohne molekulare Untersuchung ist eine eindeutige Diagnose nicht möglich und eine anschließende klinische Behandlung nicht möglich.

| Molekulare Zielerkennung und Begleitdiagnostik

Die molekulare Zielerkennung ist die Voraussetzung für die Steuerung einer individualisierten Behandlung, auch als Begleitdiagnose bei der Tumorbehandlung bekannt. Unter zielgerichteter Therapie versteht man die Entwicklung entsprechender Therapeutika auf molekularer Ebene für die identifizierten Ursachen von Krebs. Sobald die Medikamente in den Körper gelangen, wirken sie gezielt auf die krebserregenden Stellen und verursachen den spezifischen Tod von Tumorzellen, ohne normale Zellen zu beeinträchtigen. Daher wird die molekular zielgerichtete Therapie auch als „biologische Rakete“ bezeichnet. Liegt bei einem Patienten eine entsprechende therapeutische Zielgenmutation vor, wirkt das zielgerichtete Medikament schnell und hochwirksam und kann die tumorbedingten Beschwerden rasch lindern, die Lebensqualität des Patienten verbessern und die Überlebensrate deutlich steigern. Derzeit weisen viele solide Tumoren abnormale Genziele und molekular zielgerichtete Medikamente auf. Vor einer zielgerichteten Therapie sollte eine molekulare Zielerkennung durchgeführt werden, beispielsweise die Erkennung von EGFR-, ALK-, ROS1- und anderen Genmutationen bei Lungenkrebspatienten. Erkennung der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs; Erkennen von BRAC-Genmutationen bei Eierstockkrebs; Erkennung von KRAS-, NRAS- und BRAF-Genen sowie Mismatch-Reparaturgenen bei Dickdarmkrebs; Nachweis von C-KIT- und PFGFRA-Genen in gastrointestinalen Stromatumoren usw. In den „Richtlinien für die klinische Anwendung neuer Antitumormedikamente (Ausgabe 2020)“ der Nationalen Gesundheitskommission wird eindeutig darauf hingewiesen, dass die klinische Anwendung von Antitumormedikamenten durch pathologische Histologie oder genetische Tests bestätigt werden muss. Molekularpathologische Tests umfassen eine Vielzahl von Testtechnologien. Pathologen wählen je nach Art und Zustand der Erkrankung des Patienten die sinnvollsten Testmethoden und -elemente aus, um eine personalisierte Diagnose und Behandlung des Patienten sicherzustellen.

| Bewertung des genetischen Risikos und des Risikos eines erneuten Auftretens der Krankheit

Molekulare Tests können auch zur Beurteilung und Vorhersage des Krankheitsrisikos verwendet werden. Im Jahr 2013 entdeckte der berühmte amerikanische Filmstar Angelina Jolie durch Gensequenzierung, dass sie die BRCA1-Genmutation (Breast Cancer Susceptibility Gene, BRCA) trug. Aufgrund der Krebserkrankung in ihrer Familie entschied sie sich für eine vorbeugende Mastektomie. Zwei Jahre später unterzog sie sich einer weiteren Operation zur Entfernung ihrer Eierstöcke und Eileiter, was weltweite Aufmerksamkeit auf den BRCA-Test lenkte, ein erbliches Anfälligkeitsgen für Brust- und Eierstockkrebs. BRCA ist ein Tumoranfälligkeitsgen. Bei der Untersuchung auf Tumoranfälligkeitsgene geht es in erster Linie darum, das genetische Risiko einer Person für die künftige Entwicklung von Krebs zu beurteilen. Sie hilft uns dabei, gesundheitliche „Minen“ – Krankheitsanfälligkeitsgene – frühzeitig zu erkennen und positive und wirksame Methoden anzuwenden, um im Vorfeld proaktiv und gezielt einzugreifen und so die Entstehung von Tumoren zu verhindern. Sobald eine schädliche Mutation in einem erblichen Tumoranfälligkeitsgen entdeckt wird, können unmittelbare Familienmitglieder daran erinnert werden, sich einem Keimbahntest zu unterziehen, um das Risiko der Entwicklung des Tumors einzuschätzen. Ein weiteres Beispiel ist das Lynch-Syndrom, auch bekannt als hereditärer nicht-polypöser Dickdarmkrebs, eine autosomal-dominante genetische Erkrankung, die durch pathogene Keimbahnmutationen in Genen gekennzeichnet ist, die mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Reparatur (MMR) in Zusammenhang stehen (einschließlich MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 und EPCAM usw.). Es kann eine Vielzahl von Tumorsyndromen verursachen. Die häufigsten Erscheinungsformen sind Dickdarmkrebs und Gebärmutterschleimhautkrebs. Das Lynch-Syndrom macht 5–15 % aller Dickdarmkrebserkrankungen aus. Neben Dickdarmkrebs und Gebärmutterkrebs können auch Krebserkrankungen der Eierstöcke, des Magens, des Dünndarms, der Leber und Gallenblase, der Nieren, der Harnleiter, des Gehirns und der Haut auftreten. In den NCCN-Richtlinien heißt es eindeutig, dass sich alle Patienten mit Dickdarmkrebs und Gebärmutterkrebs einem MMR- oder MSI-Test sowie einer genetischen Risikobewertung unterziehen sollten, um Patienten mit Lynch-Syndrom frühzeitig zu erkennen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass umfangreiche molekularpathologische Untersuchungen zur molekularpathologischen Diagnose von Krankheiten derzeit die Hauptaufgabe der Pathologieabteilung sind, eine unvermeidliche Voraussetzung für die Präzisionsmedizin und ein wichtiger Indikator für die allgemeine medizinische Qualität und das Niveau des Krankenhauses.

Autor: Gao Hongwen

Doktor der Medizin, Professor, Chefarzt, Doktorvater und Direktor der Abteilung für Pathologie, Zweites Krankenhaus der Jilin-Universität.

Er ist derzeit ständiges Mitglied der Pathologie-Abteilung der Chinesischen Ärztevereinigung, Leiter der Gruppe für Kopf- und Halskrankheiten der Pathologie-Abteilung der Chinesischen Ärztevereinigung, Vorsitzender der Pathologie-Abteilung der Ärztevereinigung der Provinz Jilin, Vorsitzender des Fachausschusses für Pathologie der Ärztevereinigung Changchun, Mitglied der Pathologie-Gruppe der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie der Chinesischen Ärztevereinigung und Mitglied des Redaktionsausschusses des Chinese Journal of Pathology. Er hat Ehrentitel wie „Nationaler fortgeschrittener Arbeiter im Gesundheitssystem“ und „Junges und mittelaltes professionelles und technisches Talent mit herausragenden Beiträgen im Gesundheitssystem der Provinz Jilin“ erhalten. Experte für Tumorpathologiediagnose.

| Disziplin Einführung

Die Abteilung für Pathologie des Zweiten Krankenhauses der Universität Jilin wurde 1961 gegründet. Sie ist eine der ersten landesweiten Schlüsseleinheiten für den Aufbau klinischer Fachrichtungen, eine Schlüssellaboreinheit für die molekularpathologische Tumordiagnose in der Provinz Jilin, ein Schlüsselfach der Medizin in der Stadt Changchun und eine wichtige Disziplin des Zweiten Krankenhauses der Universität Jilin. Es sind 42 Mitarbeiter beschäftigt, darunter 7 Oberärzte und 2 Doktorväter. Zunächst wurden pathologische Unterspezialitäten wie weibliches Fortpflanzungssystem, Kopf und Hals, Brustkorb, Brust, männliches Fortpflanzungssystem und Harnsystem, Molekularpathologie und wissenschaftliche Forschung eingerichtet. Jährlich werden über 60.000 pathologische Gewebebiopsien durchgeführt und die Zahl externer Konsultationen wegen schwieriger Pathologien liegt bei über 3.000. Wir haben gute Kooperationsbeziehungen mit den Pathologieabteilungen der angeschlossenen Krankenhäuser der Tohoku-Universität in Japan, der Okayama-Universität in Japan und der Seoul National University in Südkorea aufgebaut.