Vitamin D, ein unerwarteter Helfer im Kampf gegen COVID-19?

Vitamin D, ein unerwarteter Helfer im Kampf gegen COVID-19?

Studien haben gezeigt, dass Vitamin D eine Rolle bei der Regulierung der Immunfunktion und der Verringerung von Zytokinstürmen spielen kann. Randomisierte kontrollierte klinische Studien (prospektive Studien) haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und der Schwere der COVID-19-Infektion sowie der Sterblichkeit besteht.

Normale Menschen können durch eine vernünftige Ernährung und gute Lebensgewohnheiten ausreichend Vitamin D aufnehmen. Eine übermäßige Nahrungsergänzung kann zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen.

Geschrieben von | Veronika

Nach einer Infektion mit dem neuen Coronavirus kann es für junge Menschen in guter körperlicher Verfassung zu einer „unerträglichen“ Woche kommen, doch glücklicherweise können sich die meisten Menschen auf ihre eigene Immunität verlassen, um diese zu überstehen. Es ist traurig, dass viele ältere Menschen das neue Jahr nicht überstanden haben.

Gibt es neben der Impfung, der Gesunderhaltung und der Stärkung unserer eigenen Immunität noch weitere Helfer im Kampf gegen das neue Coronavirus? Die Antwort ist vielleicht etwas unerwartet: Es ist Vitamin D, das wir alle kennen, aber oft übersehen.

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Hängt ein Vitamin-D-Mangel mit einer COVID-19-Infektion zusammen?

Mehrere Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und einer COVID-19-Infektion besteht. Eine Metaanalyse auf Basis von 23 Studien (Gesamtzahl der Fälle n=2692) zeigte [1], dass ein Vitamin-D-Mangel mit einer erhöhten Inzidenz schwerer COVID-19-Infektionen und Mortalität verbunden war, der kausale Zusammenhang zwischen beiden konnte jedoch noch nicht bestätigt werden.

Eine Beobachtungsstudie in Barcelona[2] zeigte, dass unter den 4,6 Millionen Einwohnern der Gemeinde, die Cholecalciferol (Vitamin D3) oder Calcifediol wie von ihren Ärzten verschrieben einnahmen, die COVID-19-Inzidenz, die Inzidenz schwerer Erkrankungen und die Sterblichkeitsrate bei denjenigen um etwa die Hälfte reduziert waren, deren Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D (25OHD, die Hauptform von Vitamin D im Körper) nach der Behandlung 30 ng/ml oder mehr erreichte, im Vergleich zu denen, die keine Vitamin-D-Präparate einnahmen.

Eine weitere Studie mit 4.599 Veteranen in den Vereinigten Staaten zeigte [3], dass bei einer Erhöhung des Serum-25OHD-Spiegels der Patienten von 15 ng/ml auf 60 ng/ml die Hospitalisierungsrate aufgrund einer COVID-19-Infektion von 24,1 % auf 18,7 % (p=0,009) gesenkt werden konnte und die COVID-19-Sterblichkeitsrate von 10,4 % auf 5,7 % (p=0,001) reduziert wurde. Diese Beobachtungsstudie liefert starke Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen Serum-25OHD-Werten und der Schwere von COVID-19.

Die meisten der vorhandenen Beweise stammen aus Beobachtungsstudien, während randomisierte kontrollierte klinische Studien (prospektive Studien) direkte Beweise liefern, die den Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und einer COVID-19-Infektion bestätigen können. Im Mai 2022 wurde eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene klinische Überlegenheitsstudie (Gesamtzahl der Fälle n=254) veröffentlicht, die in 9 medizinischen Zentren in Frankreich durchgeführt wurde [4]. Dabei zeigte sich zum ersten Mal, dass bei Hochrisikopopulationen die Gruppe, die innerhalb von 72 Stunden nach der Infektion mit dem neuen Coronavirus eine hohe Dosis (400.000 IE, IE ist eine internationale Einheit, 1 IE = 0,025 μg) Vitamin D3 oral einnahm, mit der Gruppe verglichen wurde, die eine Standarddosis (50.000 IE) Vitamin D3 erhielt. Die Sterblichkeitsrate 14 Tage nach der Infektion war in der Hochdosisgruppe signifikant reduziert (6 % vs. 11 %, HR = 0,33), aber es gab keinen signifikanten Unterschied in der Sterblichkeitsrate nach 28 Tagen (15 % vs. 17 %, HR = 0,70). Die Forscher sind davon überzeugt, dass sich die langfristigen Überlebensraten verbessern lassen, wenn die Vitamin-D-Ergänzung nicht nur einmal, sondern kontinuierlich erfolgt. Darüber hinaus kam es in der Hochdosisgruppe im Vergleich zur Standarddosisgruppe zu keiner Zunahme der Nebenwirkungen des Arzneimittels.

Es ist bekannt, dass Vitamin D eine Schlüsselrolle bei der Knochenbildung und dem Kalziumstoffwechsel im Blut spielt. Es spielt auch im Körper viele wichtige Rollen. Bereits vor dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie hatten klinische Studien bestätigt, dass niedrige Serum-25OHD-Spiegel mit einer erhöhten Inzidenz akuter Atemwegsinfektionen (einschließlich Influenzavirusinfektionen) und ambulant erworbener Lungenentzündung verbunden waren [5].

Darüber hinaus haben viele Studien gezeigt, dass Vitamin-D-Mangel mit dem Auftreten zahlreicher Krankheiten in Zusammenhang steht, darunter Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen, koronare Herzkrankheiten, Diabetes und Krebs. Diese Grunderkrankungen führen zu einem erhöhten Risiko schwerer Erkrankungen und Todesfälle durch eine COVID-19-Infektion. Einige Forscher sind jedoch der Ansicht, dass der kritischere Faktor der begleitende Vitamin-D-Mangel und nicht die Grunderkrankung selbst ist[6].

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Haben andere Vitamine eine Wirkung auf COVID-19?

Stehen neben Vitamin D noch andere Vitamine im Zusammenhang mit einer COVID-19-Infektion? Basierend auf molekularen In-vitro-Studien und Tierforschungsmodellen haben mehrere Vitamine das Potenzial, einer COVID-19-Infektion vorzubeugen, es fehlen jedoch klinische Beweise, die dies belegen.

Vitamin A kann die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen stimulieren, freie Sauerstoffradikale reduzieren und das Alveolarsurfactant erhöhen; Vitamin B1 ist am Stoffwechsel von Zucker, Fetten und Proteinen beteiligt, und sein Mangel kann die Funktion der Zellmembranen schädigen und Entzündungsreaktionen auslösen. Vitamin C steht in Zusammenhang mit der Phagozytenfunktion von Makrophagen, der Chemotaxis von Leukozyten und der Proliferation und Differenzierung von T-Zellen und hat außerdem eine antioxidative Funktion. Vitamin E kann die „Immunseneszenz“ verzögern. Die Funktionen von T-Zellen, Neutrophilen und NK-Zellen nehmen mit dem Alter ab. Vitamin E kann die Funktion der Immunzellen verbessern und freie Sauerstoffradikale bekämpfen[7].

Die evidenzbasierte Medizin der Stufen 1 und 2 unterstützt die Verwendung von Vitamin B1, Vitamin C und Vitamin D bei der Behandlung des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) und der Sepsis, und die klinischen Manifestationen von ARDS und Sepsis weisen gewisse Ähnlichkeiten mit denen einer COVID-19-Infektion auf. Aktuelle klinische Forschungsergebnisse zeigen, dass die Rolle von Vitamin C bei einer COVID-19-Infektion weiterhin ungewiss ist und durch groß angelegte, gut konzipierte randomisierte Kontrollstudien weiter bestätigt werden muss [8]. Es fehlen jedoch weiterhin klinische Beweise für die Rolle von Vitamin A, Vitamin B1 und Vitamin E bei einer COVID-19-Infektion.

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Möglicher Mechanismus von Vitamin D gegen eine Infektion mit dem neuartigen Coronavirus

Vitamin D spielt eine doppelte Rolle bei der Regulierung der Immunfunktion des Körpers. Einerseits kann Vitamin D die unspezifische Immunität aktivieren und die antivirale Fähigkeit des Körpers verbessern; Andererseits kann Vitamin D Entzündungsreaktionen hemmen und das Auftreten von Zytokinstürmen verhindern.

Studien haben gezeigt[5] , dass Vitamin D die interzellulären Verbindungen stärken und die physikalische Schutzbarriere der Haut und Schleimhäute festigen kann. Darüber hinaus kann Vitamin D die Sekretion von Cathelicidin (auch als antimikrobielles Peptid bekannt) und Defensin induzieren, wodurch Bakterien, Pilze und Viren daran gehindert werden, in Zellen einzudringen, und die Selbstreplikation von Viren gehemmt wird. Vitamin D kann auch die Expression von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) erhöhen [9], was zur Identifizierung eindringender Mikroorganismen beiträgt und dadurch unspezifische Immunreaktionen aktiviert, die bei der Abwehr einer COVID-19-Infektion eine Rolle spielen können.

Der Zytokinsturm, der durch die massive Sekretion entzündlicher Zytokine verursacht wird, ist einer der Schlüsselfaktoren, die zur Entwicklung einer schweren COVID-19-Infektion führen. Vitamin D kann die Proliferation von T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1-Zellen) hemmen und dadurch die Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen wie Interferon (IFN-γ), Tumornekrosefaktor (TNF-α), IL-1 und IL-6 reduzieren. Gleichzeitig kann Vitamin D die Differenzierung von T-Zellen beeinflussen, die Transformation von T-Helferzellen vom Typ 17 (Th17-Zellen, entzündungsfördernd) in regulatorische T-Zellen (T-Reg-Zellen, entzündungshemmend) fördern und Makrophagen zur Sekretion entzündungshemmender Zytokine wie IL-10 anregen. Daher kann Vitamin D das Auftreten von Zytokinstürmen reduzieren und das Fortschreiten einer COVID-19-Infektion zu einer schweren Erkrankung verhindern oder verzögern[5].

Darüber hinaus hängt die Rolle von Vitamin D bei der Bekämpfung einer COVID-19-Infektion auch mit dem ACE2-Rezeptor zusammen. ACE2 oder Angiotensin-Converting-Enzym 2 ist der wichtigste Bindungsrezeptor für das neue Coronavirus zur Infektion von Alveolarzellen und Darmepithelzellen. Vitamin D kann die Enzymkonzentration von löslichem ACE2 erhöhen[6]. Wenn lösliches ACE2 an das neue Coronavirus bindet, kann es den Gehalt an freien Viren reduzieren und dadurch die Wahrscheinlichkeit verringern, dass das Virus an den ACE2-Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet und eine Virusinvasion verhindert.

ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS-System) und kann den Stoffwechsel von Angiotensin 2 (Ang II) direkt katalysieren und den Ang II-Gehalt reduzieren. Nach einer COVID-19-Infektion reguliert der Körper die ACE2-Rezeptoren auf der Zelloberfläche herunter, was zu einem Anstieg des Ang-II-Spiegels führt. Hohe Ang II-Werte haben eine stark gefäßverengende Wirkung und können zu akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Myokarditis und akutem Nierenversagen (AKI) führen. Einerseits kann ein hoher Vitamin-D-Spiegel das lösliche ACE2 erhöhen und andererseits die Reninkonzentration im Serum senken [10], wodurch der Stoffwechsel von Ang II gesteigert, die Produktion von Ang II verringert und durch eine COVID-19-Infektion verursachte Gewebeschäden gelindert werden.

Gleichzeitig haben Studien gezeigt[11], dass Vitamin D eine direkte reparierende Wirkung auf geschädigtes Epithelgewebe und Organschäden hat und möglicherweise eine antifibrotische Wirkung hat. Der oben beschriebene Mechanismus wurde in In-vitro- und Tierversuchen vorläufig bestätigt, es bedarf jedoch noch weiterer klinischer Beweise, um den spezifischen Mechanismus von Vitamin D beim Menschen gegen eine Infektion mit dem neuen Coronavirus zu klären.

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Vitamin-D-Mangel ist in der Bevölkerung sehr verbreitet

Etwa 20 % des Vitamin D im menschlichen Körper stammen aus der täglichen Ernährung (hauptsächlich Milchprodukte und Lebertran) und 80 % entstehen durch die Einwirkung ultravioletter Strahlen. Vitamin D ist ein Steroidhormon. Wenn wir uns in der Sonne aalen, kann 7-Dehydrocholesterin in der menschlichen Haut unter Bestrahlung mit ultravioletten Strahlen (UVB) in Vitamin D umgewandelt werden.

Melanin ist ein indolhaltiges Polymer, das von Melanozyten produziert wird und für die Helligkeit oder Dunkelheit unserer Haut- und Haarfarbe verantwortlich ist. Melanin kann die Durchdringung von UVB verringern, was einerseits die Häufigkeit von Hautkrebs verringert und andererseits auch die Produktion von Vitamin D reduziert. Der Melaningehalt der Haut variiert zwischen verschiedenen Rassen und auch die Syntheserate von Vitamin D ist unterschiedlich. Generell kommt ein Vitamin-D-Mangel häufiger bei Menschen mit dunkler Hautfarbe vor.

Schätzungsweise leiden weltweit etwa eine Milliarde Menschen an Vitamin-D-Mangel[12] . Eine bevölkerungsbasierte Studie in 40 Ländern zeigte [13] , dass mehr als 50 % der Bevölkerung einen Vitamin-D-Mangel hatten (Serum-25OHD < 20 ng/mL). In Indien leiden mehr als 70 % der Bevölkerung an Vitamin-D-Mangel, der möglicherweise mit ihren Lebensgewohnheiten zusammenhängt. In Europa liegt dieser Wert bei etwa 40 %, in Kanada bei etwa 47 % und in den USA bei etwa 24 % [14] . Auch in unserem Land ist die Lage nicht optimistisch. Im Jahr 2009 überprüften einige Wissenschaftler die in den letzten 20 Jahren in China veröffentlichten Daten zur Vitamin-D-Ernährung und stellten fest, dass 39,2 % der Bevölkerung unter einem Vitamin-D-Mangel litten, darunter 80 % der Schwangeren und alle Neugeborenen [15]. Im letzten Jahrzehnt haben sich das Ernährungsbewusstsein und der Ernährungszustand der chinesischen Bevölkerung verbessert, es mangelt jedoch noch immer an groß angelegten Bevölkerungsstudien, die den Vitamin-D-Ernährungszustand der chinesischen Bevölkerung widerspiegeln können.

Seit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie hat sich der Lebensstil der Menschen enorm verändert. Viele Menschen arbeiten von zu Hause aus und reduzieren ihre Aktivitäten im Freien. Da die Zeit, die wir in der Sonne verbringen, abnimmt, könnte der Anteil der Vitamin-D-Mangelpatienten in der Bevölkerung weiter zunehmen. Im Vergleich zu jungen Menschen sind ältere Menschen anfälliger für einen Vitamin-D-Mangel. Der Hauptgrund dafür ist, dass der 7-Dehydrocholesterinspiegel in der Haut älterer Menschen sinkt, was zu einer verringerten Vitamin-D-Produktion führt. Darüber hinaus hängt es mit Faktoren wie weniger Aktivitäten im Freien, einem ungesunden Lebensstil (wie Alkoholkonsum) und einem verringerten Testosteronspiegel zusammen [16].

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Brauchen wir eine regelmäßige Vitamin-D-Ergänzung?

Sollten wir Vitamin D angesichts seines potenziellen Nutzens routinemäßig zur Behandlung von COVID-19-Infektionen einsetzen?

Klinische Studien in Frankreich haben gezeigt[4] , dass die orale Einnahme von hochdosiertem Vitamin D innerhalb von 72 Stunden nach der Diagnose von COVID-19 die 14-Tage-Sterblichkeitsrate von Hochrisikopatienten senken kann (die 28-Tage-Sterblichkeitsrate jedoch nicht ändert) und dass keine Zunahme von Nebenwirkungen festgestellt wurde. Eine weitere klinische Studie in Spanien zeigte [17], dass eine frühzeitige Supplementierung mit hochdosiertem Vitamin D den Anteil der auf die Intensivstation eingelieferten COVID-19-Patienten reduzieren kann. Es ist jedoch zu beachten, dass die bisherigen Forschungsdaten hauptsächlich auf dem Delta-Stamm und nicht auf dem derzeit beliebten Omicron-Stamm basieren.

Viele Forscher sind der Ansicht, dass der spezifische Wirkungsmechanismus von Vitamin D im Kampf gegen eine neue Coronavirus-Infektion zwar noch weiter erforscht werden muss, die regulierende Wirkung von Vitamin D auf die Immunfunktion jedoch bestätigt wurde. Angesichts der Tatsache, dass Vitamin D ein sehr sicheres, kostengünstiges und allgemein erhältliches Medikament ist, ist es eine gute Wahl, es in den Behandlungsplan für eine COVID-19-Infektion bei Hochrisikopatienten aufzunehmen (derzeit wird im „Diagnose- und Behandlungsplan für eine neue Coronavirus-Infektion (Test, 10. Ausgabe)“ meines Landes die zusätzliche Gabe von Vitamin D nicht erwähnt). Bei klinischen Anwendungen muss jedoch auf die Verwendung von Arzneimitteln in speziellen Populationen (wie etwa Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Rezeptorgenpolymorphismen) und auf Kombinationsmedikamente geachtet werden, um das Auftreten von Arzneimitteltoxizität wie Dehydration und Hyperkalzämie zu vermeiden.

Allerdings ist eine Vitamin-D-Ergänzung nach vorliegenden Erkenntnissen bei der Behandlung der Folgen von COVID-19 nicht wirksam. Andererseits wurde gezeigt, dass ein Vitamin-D-Mangel mit Müdigkeit und Schwäche in der Allgemeinbevölkerung einhergeht [18] , den häufigsten Folgeerscheinungen von COVID-19. Nach einer Infektion mit dem neuen Coronavirus wird die Expression des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) im Zellkern herunterreguliert[6]. Daher spielt Vitamin D möglicherweise in den frühen Stadien einer Infektion eine größere Rolle, hat jedoch in den späteren Stadien einer Infektion nur eine begrenzte Wirkung. Neben dem neuen Coronavirus wurde auch bei Infektionen mit dem Cytomegalovirus, dem Hepatitis-B-Virus und dem Hepatitis-C-Virus über eine Herunterregulierung der VDR-Expression berichtet.

Ist es für den Normalbürger also notwendig, regelmäßig Vitamin D einzunehmen, um COVID-19 vorzubeugen? Auch Vitamin-D-Präparate sind eine Art Arzneimittel. Wenn kein Vitamin-D-Mangel vorliegt, kann eine übermäßige Supplementierung zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Gemäß den Empfehlungen der chinesischen „Richtlinien für die Anwendung von Vitamin D und die Knochengesundheit bei Erwachsenen“ [19] wird Personen mit einem Serum-25OHD unter 20 ng/ml und den folgenden Hochrisikofaktoren eine Vitamin-D-Ergänzung empfohlen:

1. Es liegen Risikofaktoren für einen Vitamin-D-Mangel vor, wie z. B. weniger Aktivitäten im Freien, dunkle Haut usw.;

2. Osteoporose in der Vorgeschichte;

3. Verwenden Sie antiresorptive Medikamente zur Behandlung von Knochenerkrankungen.

4. Einnahme von Antiepileptika oder oralen Glukokortikoiden;

5. Erhöhtes Parathormon im Serum.

Wenn der Serum-25OHD-Spiegel im sicheren Bereich liegt, ist keine zusätzliche Vitamin-D-Ergänzung erforderlich und ein angemessener Vitamin-D-Spiegel kann durch eine erhöhte Sonneneinstrahlung und die tägliche Ernährung aufrechterhalten werden. Die beste Zeit für ein Sonnenbad beträgt 10 bis 30 Minuten pro Tag. Zu den Vitamin-D-reichen Lebensmitteln in der täglichen Ernährung zählen Tierleber, Eigelb, Lebertran, Milchprodukte, Nüsse und Meeresfrüchte.

Gemäß den Empfehlungen der „Dietary Reference Intake of Chinese Residents“ wird Erwachsenen empfohlen, täglich 10–15 μg Vitamin D, 2600 Einheiten Vitamin A (Männer, 2300 Einheiten Frauen), 1,4 mg Vitamin B1 (Männer, 1,2 mg Frauen), 100 mg Vitamin C, 23,4 Einheiten Vitamin E und 800–1000 mg Kalzium zu sich zu nehmen. Die Richtwerte der National Academy of Medicine der USA weichen hiervon etwas ab: Erwachsenen wird eine tägliche Aufnahme von 15–20 µg Vitamin D, 3000 Einheiten Vitamin A (Männer, 2310 Einheiten Frauen), 1,2 mg Vitamin B1 (Männer, 1,1 mg Frauen), 90 mg Vitamin C (Männer, 75 mg Frauen), 22,4 Einheiten Vitamin E und 1000–1200 mg Calcium empfohlen.

Verweise

[1] Oscanoa, TJ (2021) Die Beziehung zwischen dem Schweregrad und der Mortalität einer SARS-CoV-2-Infektion und der 25-Hydroxyvitamin-D-Konzentration – eine Metaanalyse. Erw. Atmung. Med. 2021, 89, 145–157.

[2] Oristrell, J. (2021) Vitamin-D-Supplementierung und COVID-19-Risiko: Eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie. J. Endocrinol. Untersuchen. 2021, 45, 167–179.

[3] Seal, KH(2022) Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Status und COVID-19-bedingten Krankenhausaufenthalten und Sterblichkeit. J. Gen. Intern. Med. 2022, 37, 853–861.

[4] Annweiler C. (2022) Hochdosierte versus standardmäßig dosierte Vitamin-D-Supplementierung bei älteren Erwachsenen mit COVID-19 (COVIT-TRIAL): Eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie. PLoS Med 19(5): e1003999.

[5] Ali, N. (2020) Rolle von Vitamin D bei der Prävention einer COVID-19-Infektion, ihres Verlaufs und ihrer Schwere. J. Infekt. Public Health 2020, 13, 1373–1380.

[6] Barrea, L. (2022) Vitamin D: Eine Rolle auch bei langem COVID-19? Nährstoffe 2022, 14, 1625.

[7] Jovic TH. (2020) Könnten Vitamine im Kampf gegen COVID-19 helfen? Nährstoffe. 2020; 12(9):2550.

[8] Rs N. (2022) Vitamin C und sein therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von COVID19. Clin Nutr ESPEN. 2022 Aug;50:8-14.

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[13] Lips P. (2019) Aktueller Vitamin-D-Status in Ländern Europas und des Nahen Ostens und Strategien zur Vorbeugung von Vitamin-D-Mangel: eine Stellungnahme der European Calcified Tissue Society. Eur J Endocrinol. 2019; 180(4): S. 23–54.

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[16] Zhang Chenyang et al. (2019) Aktueller Stand und Gegenmaßnahmen bei Vitamin-D-Mangel im Alter. Chinesisches Journal für neue Medikamente und klinische Praxis, 2019, 38(6): 328-332.

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[18] Townsend, L. (2021) Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Vitamin D und anhaltenden Symptomen nach einer SARS-CoV-2-Infektion. Nährstoffe 2021, 13, 2430.

[19] Liao Xiangpeng et al. (2014) Anwendungsleitfaden für Vitamin D und Knochengesundheit für Erwachsene (Standardversion 2014). Chinesisches Journal für Osteoporose, 2014, 20(9): 1011-1025.

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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