Die neue Omicron-Variante ist ansteckender und weist eine erhöhte Immunabwehr auf. Was ist das ultimative Gegenmittel?

Seit dem Auftreten der Omicron-Variante des neuen Coronavirus Ende letzten Jahres sind nach und nach neue Unterstämme aufgetaucht, die in Ländern auf der ganzen Welt eine weitere Welle von Epidemien ausgelöst haben. Die Infektiosität und die Fähigkeit dieser neuen Varianten, der Neutralisierung durch Antikörper zu entgehen, haben im Vergleich zur Vergangenheit stark zugenommen. Glücklicherweise sind die Schwere der Krankheit und die Sterblichkeitsraten, die durch Omicron und seine Unterlinien verursacht werden, im Vergleich zu den vorherigen ursprünglichen Coronavirus-Stämmen und Delta-Varianten deutlich gesunken.

Geschrieben von | Turmfalke

Produziert von: Science Popularization China

Verrückte Mutation

In den letzten sechs Monaten haben Wissenschaftler mehrere Unterstämme der Omicron-Variante des neuen Coronavirus entdeckt. Unter ihnen wurden BA.4, BA.2.12.1 und BA.5 erstmals in Südafrika und den Vereinigten Staaten entdeckt, was zu einem weiteren Anstieg der lokal bestätigten Fälle führte. Diese neuen Omicron-Unterlinien verfügen über stärkere Fähigkeiten zur Immunflucht und bislang ist unklar, ob diese neuen Subtypen im vergangenen Winter zu einem Anstieg der weltweiten Infektionszahlen führen werden, wie die vorherigen BA.1- und BA.2-Varianten.

John Moore, Immunologe bei Weil Cornell Medicine, sagte, es bestehe kein Grund zur Panik. Diese neuen Stämme werden sicherlich neue Probleme mit sich bringen, es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass sie gefährlicher oder pathogener sind als die vorherigen Omicron-Stämme. Darüber hinaus kann eine Impfung oder Infektion mit dem neuen Coronavirus die Schwere der durch die meisten neuen Subsysteme verursachten Erkrankungen noch verringern. Das Auftreten neuer Unterlinien könnte jedoch die Pläne der Pharmaunternehmen ändern, Impfstoffe auf den Markt zu bringen, die auf bestimmte Unterlinien abzielen [1]. Obwohl die Zahl der Infektionen und Krankenhausaufenthalte in Südafrika und den USA zunimmt, gehen Forscher davon aus, dass Infektionswellen, die durch bestimmte Variantenlinien verursacht werden, immer vorhersehbarer werden.

Die Omicron-Variante des neuen Coronavirus (B.1.1.529) wurde erstmals im November 2021 in Botswana entdeckt und bald darauf auch in Südafrika[3]. Omicron repliziert sich schneller als die Delta-Variante und weist eine höhere Sekundärinfektionsrate auf. Eine Studie in Katar zeigte, dass Menschen, die COVID-19 durchgemacht hatten, im Vergleich zu Erstinfizierten ein um 85 bis 90 Prozent geringeres Risiko hatten, sich erneut mit Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351) und Delta (B.1.617.2) anzustecken, während das Risiko einer erneuten Infektion mit Omicron lediglich um 56 Prozent reduziert war. Es ist noch nicht klar, ob Omicron von Natur aus ansteckender ist, aber unveröffentlichte In-vitro-Studien haben gezeigt, dass sich Omicron im Vergleich zu Delta bevorzugt in Nasenepithelzellen und Bronchialgeweben repliziert, was einer der Gründe für seine höhere Ansteckungsgefahr sein könnte[6]. Darüber hinaus sind die Symptome einer Omicron-Infektion relativ weniger schwerwiegend. Eine Analyse in England ergab, dass das Risiko eines Krankenhausaufenthalts und Todes durch eine Omicron-Infektion etwa ein Drittel des Risikos einer Delta-Infektion beträgt. [2]

Kurz nach dem Auftreten der Omicron-Variante wurden etwa zeitgleich auch ihre beiden Unterstämme BA.1 und BA.2 in Südafrika entdeckt. Sobald BA.2 erschien, ersetzte es schnell das zuvor vorherrschende BA.1. Im Januar 2022 erschien BA.2 erstmals in den Vereinigten Staaten; Auch die ab März in Shanghai festgestellte großflächige Infektion wurde durch BA.2 verursacht. Im Vergleich zur ursprünglichen Version des neuen Coronavirus (SARS-CoV-2) haben BA.2 und BA.1 32 Mutationen gemeinsam; BA.2 weist zusätzlich 28 Mutationen auf, die sich von BA.1 unterscheiden. Einige der Mutationsstellen befinden sich in Genfragmenten, die für die Kodierung der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) verantwortlich sind, die die Bindung des Virus an den Wirtsrezeptor beeinflusst. Da die Nukleinsäuretestergebnisse schwer von den Testergebnissen von Delta zu unterscheiden sind, wird BA.2 auch „Stealth Omicron“ genannt und ist etwa 1,5-mal ansteckender als die ursprüngliche Version. Bis Mitte April machten BA.2-Infektionen 90 % aller COVID-19-Infektionen in den Vereinigten Staaten aus, führten jedoch nicht zu einer neuen großflächigen Übertragungswelle, was teilweise auf den Immunschutz durch eine frühere BA.1-Infektion zurückzuführen war.

Im April dieses Jahres wurde die Unterlinie BA.2.12.1 des Omicron-Stamms in New York entdeckt. Es ist eng mit BA.2 verwandt, aber 25 % ansteckender. Am 30. April wurde in meinem Land der erste Fall einer Infektion mit BA.2.12.1 entdeckt, ein importierter Fall aus Guangzhou[8]. Laut den am 17. Mai von der US-Gesundheitsbehörde CDC veröffentlichten Daten machen BA.2.12.1-Infektionen mittlerweile 48 % aller Fälle in den Vereinigten Staaten aus. CNBC berichtete, dass BA.2.12.1 bis zum 11. Mai in 23 Ländern aufgetaucht sei[12].

Allerdings hörte Omicron weder auf zu mutieren, noch hörte es auf, sich auszubreiten. Am 29. April wurde in meinem Land der erste Fall einer BA.5-Infektion entdeckt, ein importierter Fall aus Shanghai. Der Patient erholte sich am 12. Mai[10]. Am 4. Mai wurde der erste Fall einer BA.4-Infektion entdeckt, ein importierter Fall aus Guangzhou[9].

Tatsächlich zeigten sich in Südafrika bereits im Januar dieses Jahres Anzeichen für BA.4 und BA.5, der starke Anstieg der Fälle ist jedoch erst vor Kurzem erfolgt: Vom 17. April bis zum 7. Mai verzehnfachte sich die Zahl der bestätigten Fälle pro Tag (von Tausenden von Fällen pro Tag auf Zehntausende von Fällen pro Tag), was zeigt, dass diese beiden Subsysteme ansteckender sind als BA.2. Penny Moore, Virologin an der Witwatersrand-Universität in Johannesburg, sagte: „Die Epidemie in Südafrika ist definitiv wieder aufgeflammt und scheint vollständig von den Krankheitsausbrüchen BA.4 und BA.5 getrieben zu sein. Die Zahl der Infektionen ist erneut sprunghaft angestiegen. Allein in meinem Labor haben sich sechs Studenten krankgemeldet.“ Bis zum 17. Mai sind neben Südafrika in 17 Ländern weltweit BA.4-Infektionen aufgetreten, mit insgesamt nicht mehr als 700 Fällen; In 16 Ländern kam es zu Infektionen mit BA.5, insgesamt gab es jedoch nicht mehr als 300 Fälle.

Abb. 1 Phylogenetischer Baum der kürzlich entdeckten SARS-CoV-2-Varianten. [10]

Immunflucht

In einem am 2. Mai dieses Jahres auf medRxiv veröffentlichten Vorabdruckartikel hieß es, dass BA.4 und BA.5 im Vergleich zu BA.1 über stärkere Fähigkeiten zur Immunflucht verfügen. Auch wenn Sie geimpft sind oder eine Infektion mit BA.1 durchgemacht haben, lässt sich eine erneute Infektion mit BA.4 oder BA.5 möglicherweise nicht vermeiden. Forscher in Südafrika sammelten im November und Dezember 2021 Blutproben von Patienten, die mit BA.1 infiziert waren, darunter sowohl geimpfte als auch ungeimpfte Fälle. Die Antikörper in diesen Blutproben wurden getestet und ihre Fähigkeit, die Unterstämme BA.4 und BA.5 zu neutralisieren, war um ein Vielfaches geringer als ihre Fähigkeit, andere Omicron-Unterlinien zu neutralisieren. Dennoch sind die Antikörper Geimpfter noch etwas wirksamer. Dies könnte daran liegen, dass nach dem Abklingen der südafrikanischen BA.1-Sublinien-Epidemie die Immunität der Menschen gegen BA.1 allmählich nachließ.

Am selben Tag wurde in einem weiteren auf bioRxiv veröffentlichten Vorabdruckartikel auch berichtet, dass die Antikörper von Patienten, die sich von einer BA.1-Infektion erholt hatten, unter Laborbedingungen weniger in der Lage waren, die Unterlinien BA.4, BA.5 und BA.2.12.1 zu neutralisieren als die Unterlinie BA.1. In dieser Studie synthetisierte ein einheimisches Team das Spike-Protein des neuen Mutanten basierend auf der DNA-Sequenz des neuen Mutanten und testete dann die Fähigkeit verschiedener Antikörper, die Bindung an Zelloberflächenrezeptoren zu verhindern. Die Forscher sammelten 156 Blutproben von Personen, die den Impfstoff und Auffrischungsimpfungen erhalten hatten. Einige von ihnen waren mit BA.1 infiziert, andere hatten die Infektion mit dem SARS-CoV-1-Virus vor 20 Jahren überlebt. Ähnlich wie das südafrikanische Team stellten sie fest, dass die Blutproben von mit BA.1 infizierten Personen BA.4, BA.5 und BA.2.12.1 weniger gut neutralisieren konnten als BA.1. Interessanterweise stellten sie auch fest, dass bei den mit BA.1 infizierten Personen die Neutralisierungsfähigkeit der Blutproben der geimpften Personen sogar noch schlechter war als bei den ungeimpften Personen.

Im vergangenen Dezember veröffentlichte Professor David Ho von der Columbia University in New York einen Artikel in Nature, in dem er feststellte, dass die Omicron-Variante eine erhebliche Fähigkeit besitzt, Antikörpern gegen die vier bisher weit verbreiteten Impfstoffe zu entgehen. Derzeit hat sein Team einen Vorabdruck veröffentlicht, in dem berichtet wird, dass die aus BA.2 entwickelten Unterlinien BA.2.12.1 und BA.4/5 über stärkere Fähigkeiten zur Antikörperflucht verfügen.

Abbildung 2: Mutationen im Spike-Protein jedes Omicron-Unterstamms. [11]

Der oben erwähnte, auf bioRxiv veröffentlichte Artikel wies darauf hin, dass die neue Variante die Fähigkeit besitzt, dem Immunsystem zu entkommen, indem sie die Neutralisierung der Antikörper umgeht. Die von BA.4, BA.5 und BA.2.12.1 getragenen Mutationen verändern das Leucin an Position 452 (L452) des Spike-Proteins. Das Virus dringt in die Zelle ein, indem es sein Spike-Protein an den Zelloberflächenrezeptor bindet. Änderungen in der Aminosäuresequenz des Spike-Proteins führen daher zu Änderungen in den Bindungseigenschaften des Spike-Proteins. Die Domäne, in der sich L452 befindet, ist auch die Schlüsselstelle für die Antikörperbindung. L452 liegt in der hochvariablen Region des Virus, in der vier verschiedene Mutationen auftreten. Forscher vermuten, dass dies auf den Selektionsdruck zurückzuführen ist, der durch die hohe Herdenimmunität infolge der Impfung und der großflächigen Omicron-Infektion entsteht, und dass Mutationen, die der Immunität entgehen können, konzentriert und erhalten geblieben sind. Der Delta-Mutant weist zudem eine wichtige Mutation an Position 452 auf, weshalb viele Wissenschaftler dieser Position besondere Aufmerksamkeit schenken[4].

Ho ist der Ansicht, dass das Auftreten dieser Stämme darauf schließen lässt, dass sich die Omicron-Varianten zu Unterlinien entwickelt haben und dies auch weiterhin tun werden, die ansteckender sind und Antikörpern entgehen können.

Abbildung 3 Oberflächenstruktur des Spike-Protein-Trimers jeder Unterlinie der Omicron-Stämme. [11]

In einem am 26. Mai auf bioRxiv veröffentlichten Vorabdruckartikel wurde berichtet, dass BA.2.12.1 im Vergleich zum Unterstamm BA.2 nur 1,8-mal resistenter gegen das Serum des Impfstoffempfängers ist, während BA.4 und BA.5 4,2-mal resistenter sind, so dass die beiden letzteren eher Durchbruchinfektionen verursachen. Mutationen an der Aminosäureposition L452 von BA.2.12.1, BA.4 und BA.5 helfen ihnen, Antikörpern zu entgehen, die auf Rezeptorbindungsdomänen der Klasse 2 und 3 abzielen. Die F486V-Mutation, die BA.4 und BA.5 in sich tragen, hilft ihnen, Antikörpern zu entgehen, die auf die Rezeptorbindungsdomänenregionen der Klassen 1 und 2 abzielen, während sie gleichzeitig ihre Affinität zum Zellrezeptor ACE2 beeinträchtigt. Die Rückmutation R493Q stellte jedoch ihre Affinität zu ACE2 wieder her. Unter den therapeutischen Antikörpern, die sich derzeit im klinischen Einsatz befinden, verfügt nur das von Eli Lilly entwickelte Bebtelovimab (LY-COV1404) noch über eine vollständig neutralisierende Wirksamkeit gegen BA.2.12.1, BA.4 und BA.5. [7]

Impfstoffentwicklung und Antikörpertherapie

Laborstudien haben gezeigt, dass die Immunität, die Menschen nach einer Infektion mit BA.1 entwickeln, nur eine begrenzte Wirkung auf den neuen Unterstamm hat. Daher gibt es Stimmen, die die Wirksamkeit der von Moderna, Pfizer/BioNTech und anderen Pharmaunternehmen entwickelten Impfstoffe gegen Omicron infrage stellen. Moderna hat zwei Versionen seines mRNA-Impfstoffs getestet, eine mit Sequenzen des ursprünglichen Coronavirus und des Beta-Stamms, die andere mit Sequenzen des ursprünglichen Coronavirus und der Omicron BA.1-Sublinie, hat aber noch keine Angaben zur Wirksamkeit dieser beiden Versionen gegen den neuen Substamm gemacht. Pfizer/BioNTech testet außerdem die Wirksamkeit einer Auffrischungsimpfung und eines weiteren Impfstoffs auf Basis von BA.1. Ergebnisse werden jedoch erst Ende Juni erwartet. Die FDA wird die Daten analysieren und am 28. Juni einen Impfstoff zur Verwendung im Herbst empfehlen.

Wang Linfa, Virologe an der Duke-NUS Medical School, glaubt, dass sich das Virus zu schnell entwickelt und die Entwicklung von Impfstoffen gegen bestimmte Unterstämme nicht Schritt halten kann. Ein besserer Weg, mit mutierten Stämmen umzugehen, könnte in Zukunft ein breitbandiger monoklonaler Antikörper-Cocktail sein, der auf mehrere Unterstämme abzielt (d. h. die Kombination mehrerer monoklonaler Antikörper).

Studien haben ergeben, dass der aus dem Blut genesener Patienten, die mit dem ursprünglichen Stamm des neuen Coronavirus infiziert waren, isolierte Antikörper F61 fünf Varianten neutralisieren kann, darunter BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3 und BA.4. Ein weiterer Antikörper D2, der an verschiedene antigene Epitope (Epitope, Stellen, die die Spezifität der Antigen-Antikörper-Bindung bestimmen) bindet, kann mehrere mutierte Stämme mit Ausnahme von BA.1.1 und BA.4 neutralisieren. Wenn die beiden Antikörper in Kombination verwendet werden, zeigen sie synergistische Effekte und können alle oben genannten Subtypen in vitro neutralisieren[5]. Die Verwendung dieser Art von Breitband-neutralisierenden Antikörpern wird sich zum Mainstream der Antikörpertherapie entwickeln.

Menschen, die anfällig für schwere Erkrankungen sind, darunter auch Menschen mit geschwächtem Immunsystem, könnte der Behandlungscocktail bis zu mehrere Monate lang Schutz bieten. Wang Linfa hält es für wichtig, diese anfälligen Gruppen zu schützen, da viele Forscher vermuten, dass aus Langzeitinfizierten, deren Immunsystem nicht in der Lage ist, das Virus zu bekämpfen, neue Mutanten entstehen.

Das Haupthindernis für die Cocktailtherapie ist ihr extrem hoher Preis – 1.000 Dollar pro Person und Dosis. Darüber hinaus dürfte sein Forschungs- und Entwicklungszyklus nicht kurz sein. Wenn es gelänge, die Kosten auf 50 oder 100 Dollar zu senken, könnte die Cocktailtherapie zu einer wirksamen Strategie werden, um die langfristige Ausbreitung von COVID-19 zu verhindern. Dies ist möglicherweise sogar kostengünstiger als die ständige Aktualisierung von Impfstoffen.

Prognose: Die nächste Epidemiewelle

Obwohl die Mutanten BA.4 und BA.5 in Europa und Nordamerika gefunden wurden, ist es nicht wahrscheinlich, dass sie eine neue Epidemiewelle auslösen, zumindest noch nicht. Tom Wenseleers, Evolutionsbiologe an der Katholischen Universität Leuven in Belgien, glaubt, dass sie eng mit BA.2 verwandt sind, das gerade in Europa grassiert, sodass die Immunität der Bevölkerung dort möglicherweise noch hoch ist. Daher dürften ihre Auswirkungen auf Europa geringer sein.

Wenn sich das neue Coronavirus weiterhin wie bisher entwickelt, könnte es sich zu einer saisonalen Atemwegserkrankung entwickeln. Die Infektionsmuster von COVID-19 werden immer nachvollziehbarer, da neue Mutationen immer wieder Schwächen in der Herdenimmunität ausnutzen, um einzudringen und ihre zyklische Verbreitung voranzutreiben. Wissenschaftler können möglicherweise mit zunehmender Genauigkeit vorhersagen, wie lange die Immunität einer Bevölkerung gegen COVID-19 anhält und wann neue Wellen der Pandemie auftreten können. Jesse Bloom, ein Evolutionsbiologe für Viren am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, glaubt, dass dies eine Möglichkeit sei, die aktuellen Beobachtungen der Epidemie zu interpretieren. Allerdings sollten wir vorsichtig sein, da der Beobachtungszeitraum zu kurz ist, um daraus allgemeingültige Gesetze zu extrapolieren.

Verweise

[1] https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-you-should-know-about-new-omicron-subvariants-70012

[2] https://www.uptodate.cn/contents/covid-19-epidemiology-virology-and-prevention

[3] https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-omicron

[4] https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion

[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.27.493682v1

[6] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.31.474653v1

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493517v1

[8] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.094

[9] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.095

[10] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.104

[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1

[12] https://www.cnbc.com/2022/05/11/who-says-omicron-bapoint4-and-bapoint5-subvariants-have-spread-to-over-a-dozen-countries.html#:~:text=Eine nicht-ätherische Omicron-Subvariante namens BA.2.12.1 wurde entdeckt, die am häufigsten aus den USA stammt.

Besondere Tipps

1. Gehen Sie zur „Featured Column“ unten im Menü des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“, um eine Reihe populärwissenschaftlicher Artikel zu verschiedenen Themen zu lesen.

2. „Fanpu“ bietet die Funktion, Artikel nach Monat zu suchen. Folgen Sie dem offiziellen Account und antworten Sie mit der vierstelligen Jahreszahl + Monat, also etwa „1903“, um den Artikelindex für März 2019 zu erhalten, usw.

Copyright-Erklärung: Einzelpersonen können diesen Artikel gerne weiterleiten, es ist jedoch keinem Medium und keiner Organisation gestattet, ihn ohne Genehmigung nachzudrucken oder Auszüge daraus zu verwenden. Für eine Nachdruckgenehmigung wenden Sie sich bitte an den Backstage-Bereich des öffentlichen WeChat-Kontos „Fanpu“.