Eine Dosis Wissenschaft | Können die CAR-T-Zell-Krieger, die sich durch alle Hindernisse kämpfen, auch Ihr zunehmend verhärtetes Herz reparieren?

Bei einer hochmodernen Krebsbehandlung namens CAR-T-Zelltherapie werden einige Immunzellen eines Patienten extrahiert und so verändert, dass sie einen „CAR“-Rezeptor exprimieren, der es den Zellen ermöglicht, an Krebszellen anzudocken und sie zu zerstören. Mithilfe einer neuen, an Mäusen entwickelten Methode können Forscher nun CAR-T-Zellen in vivo erzeugen, ohne die Zellen extrahieren und erneut infundieren zu müssen, und sie dann zur Behandlung einer völlig anderen Krankheit als Krebs verwenden.

Bei Mäusen zielten die erzeugten CAR-T-Zellen auf einen Typ Wundheilungszellen namens Fibroblasten ab und reduzierten dadurch die Bildung von Narbengewebe im Herzen. Die entsprechenden Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht.

Papiereinband

01: Einen neuen Weg finden

Da das Herz verlorene Zellen nicht regenerieren kann, bilden Herzfibroblasten nach einem Herzinfarkt oder einer anderen Herzverletzung eine Narbe, die für die Aufrechterhaltung der Struktur des Herzens und seiner Fähigkeit, Blut zu pumpen, von entscheidender Bedeutung ist. Allerdings kann eine zu starke fibrotische Vernarbung auch zu einer Herzsteifheit führen und die Herzfunktion beeinträchtigen. Diese Vernarbung ist charakteristisch für die meisten Herzkrankheiten und kann zum Verlust der Herzfunktion und schließlich zur Herzinsuffizienz führen, der Endform der Herzkrankheit, an der jedes Jahr 800.000 Menschen sterben.

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) ist ein neuer Ansatz zur Behandlung von Krebs. Die Forscher extrahierten die T-Zellen des Patienten und modifizierten sie so, dass sie Rezeptoren präsentierten, die spezifische komplementäre Antigene auf Krebszellen erkennen. Diese T-Zellen werden dann dem Patienten wieder infundiert, um die Krebszellen aufzuspüren und abzutöten. Seit 2017 sind CAR-T-Zellen als Therapeutika für einige Leukämien und Lymphome zugelassen, und derzeit laufen viele klinische Studien für solide Tumore.

Frühere klinische Anwendungen haben wiederholt bewiesen, dass die CAR-T-Zelltherapie Krebszellen effektiv und präzise abtöten kann

Haig Aghajanian von der University of Pennsylvania argumentierte, dass T-Zellen, wenn es gelänge, bestimmte Krebszellen zu töten, auch in der Lage sein müssten, die Zellen anzugreifen, die zu Herzsteifheit und Funktionsverlust führen. „Wenn wir Fibroblasten in einem steifen Herzen eliminieren können, können wir das steife Herz vielleicht besser pumpen lassen“, sagte Haig.

Haig und Jonathan Epstein verwendeten erstmals traditionelle Methoden, um CAR-T-Zellen in vitro zu entwickeln, die das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP), ein Oberflächenantigen auf aktivierten Fibroblasten, angreifen. Die Ergebnisse zeigten, dass CAR-T-Zellen bei Mäusen mit Herzschäden aktivierte Fibroblasten erfolgreich gezielt angreifen und abtöten und so die Herzfibrose reduzieren konnten.

Schematische Darstellung des Experiments mit FAPCAR-T-Zellen, die auf Herzfibroblasten abzielen

Koronale Schnitte der Herzen von drei Mäusegruppen. Fibrose ist rot gefärbt

Allerdings bleiben in vitro erzeugte CAR-T-Zellen nach der Übertragung auf Patienten mehrere Monate bestehen. Für die Wundheilung sind aktivierte Fibroblasten erforderlich. „Wenn also CAR-T-Zellen, die auf Fibroblasten abzielen, bestehen bleiben, erhöht dies das Risiko künftiger Verletzungen“, sagte die Molekularbiologin Hamideh Parhiz.

02: Stecken Sie das Messer zum richtigen Zeitpunkt weg

Um CAR-T-Zellen herzustellen, die nur für kurze Zeit im Körper aktiv sind, arbeiteten Haig und Jonathan mit Drew Weissman zusammen, der auf die Erforschung der gezielten Verabreichung von Nanomedikamenten spezialisiert ist, und nutzten die mRNA-Technologie, die bereits beim neuen Kronen-Impfstoff erfolgreich eingesetzt wurde.

Die injizierte mRNA ermöglichte es den T-Zellen der Mäuse, ihre eigenen chimären Antigenrezeptoren (CARs) zu produzieren, die auf FAP auf Fibroblasten abzielten. Ähnlich wie bei mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen ist die mRNA in Lipidnanopartikeln eingekapselt. Die Forscher richteten diese Nanopartikel auf T-Zellen, indem sie sie mit Antikörpern gegen CD5 ausstatteten, einen Rezeptor, der natürlicherweise von T-Zellen exprimiert wird. T-Zellen nehmen die mRNA auf und übersetzen sie in FAPCAR, aber da die mRNA instabil ist, ist die Produktion von FAPCAR nur vorübergehend. „Etwa 24 bis 48 Stunden nach der (Lipid-Nanopartikel-)Injektion konnten wir 15 bis 22 % FAPCAR-positive T-Zellen in den Mäusen finden … Dann sank der Spiegel allmählich, und eine Woche nach der Injektion konnte keine FAPCAR-Rezeptorexpression mehr festgestellt werden.“

Um zu testen, wie gut die in vivo produzierten CAR-T-Zellen funktionierten, injizierten die Forscher Mäusen Angiotensin II und Phenylephrin, um Bluthochdruck auszulösen. Eine Woche nach Auftreten der Fibrose injizierte das Team Mäusen Lipid-Nanopartikel, die mRNA enthielten. Als die Mäuse zwei Wochen später mittels Echokardiographie untersucht wurden, zeigten sie eine verbesserte Herzfunktion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Mäusen, die an Herzfibrose litten, aber nicht mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Die Forscher untersuchten das Herzgewebe der Mäuse und stellten fest, dass das Narbengewebe in den Ventrikeln reduziert war und die CAR-T-Behandlungsgruppe kaum von der gesunden Kontrollgruppe zu unterscheiden war. Es bleibt lediglich Narbengewebe um die Blutgefäße herum bestehen, da die Fibroblasten, die diese Gefäßfibrose verursachen, kein FAP exprimieren, das Ziel dieser CAR-T-Zelle.

Mausherzfibrose für drei Wochen, und verschiedene Herzfunktionen wurden nach zweiwöchiger Behandlung analysiert

M-Mode-Echokardiographie von Mäusen nach Kombination

„Die Verwendung dieses Ansatzes zur gezielten Ansteuerung und Neuprogrammierung von Immunzellen stellt eine innovative Anwendung in der Herz-Kreislauf-Medizin dar und eröffnet spannende Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Therapien“, sagten Ronald Vagnozzi und Timothy McKinsey, Herzforscher an der University of Colorado.

03: Anwendungsausblick

Der Molekularbiologe Jeffery Molkentin bezeichnete diese Methode als „bahnbrechend, da sie eine völlig neue Denkweise für therapeutische Anwendungen darstellt und T-Zellen umleitet, um die Anzahl anderer abnormaler Zellen zu kontrollieren. Offensichtlich ist die CAR-T-Technologie von großer Bedeutung für die Krebsbehandlung, aber sie ist nur eine Einführung.“

Hamid gründete ein Unternehmen, um eine Plattform zur Neuprogrammierung von Immunzellen zu entwickeln, mit dem Ziel, bestehende CAR-T-Zelltherapien weiterzuentwickeln – und diese müssten nicht auf einzelne Patienten zugeschnitten sein. Langfristig, sagt Hamid, könnte mRNA auch dazu verwendet werden, andere Zelltypen für breitere Anwendungen umzuprogrammieren. Beispielsweise kann mRNA gezielt zur Umprogrammierung von Endothelzellen eingesetzt werden, was zur Behandlung von Verletzungen wie dem akuten Atemnotsyndrom, einer lebensbedrohlichen Lungenerkrankung, die durch ein Trauma, COVID-19 usw. verursacht werden kann, genutzt werden kann.

In Bezug auf den Einsatz von CAR-T-Zellen zur Behandlung von Herzkrankheiten gab Jeffrey zu bedenken: „Es ist nicht klar, ob die Studien an Mäusen ausreichen werden, um uns über die langfristigen Folgen der Verwendung von FAPCAR-T im menschlichen Umfeld Aufschluss zu geben“, einschließlich möglicher unerwünschter Nebenwirkungen von CAR, für die möglicherweise weitere klinische Studien erforderlich sind. Ronald und Timothy wiesen darauf hin, dass in dieser Studie die CAR-T-Zelltherapie früh im Krankheitsverlauf eingesetzt wurde. „Es wird wichtig sein zu sehen, ob dieser Ansatz zur Behandlung von Herzen mit schwerer, stabiler Vernarbung oder anderen Herzerkrankungen eingesetzt werden kann, bei denen die Fibrose vor der Behandlung möglicherweise jahrelang anhielt.“ Sie weisen darauf hin, dass eine Frage darin bestehe, wie sich die gezielte Entfernung von Fibroblasten aus dem Herzen auf das Narbengewebe und die Herzfunktion auswirken würde, da „selbst geringfügige Änderungen in der extrazellulären Matrix erhebliche Auswirkungen auf die Kontraktion und Entspannung des Herzens haben können.“

Jeffrey betonte jedoch, dass dieser Ansatz der „erste seiner Art“ sein müsse, da er die Verwendung von CAR-T-Zellen zur vorübergehenden Behandlung erlaube. „Kurzfristig wirkt es noch wie ein Medikament. Die Effekte sind zwar nicht irreversibel, aber es kann mehrfach eingesetzt werden.“

Es ist abzusehen, dass das System nach der „Beschneidung“ durch diese CAR-T-Technologie in Kombination mit der regenerativen Wirkung von Stammzellen auf Herzmuskelzellen einen großen medizinischen Wert bei der Behandlung von Herzkrankheiten haben könnte. In jedem Fall dürften die Auswirkungen dieser „Immunrevolution“ mit der CAR-T-Zelltechnologie über die Onkologie hinausgehen und eine der Krankheiten mit den höchsten Morbiditäts- und Mortalitätsraten beim Menschen betreffen: Herzerkrankungen. Dies reicht aus, um die medizinische Landschaft zu erschüttern.

Quellen:

[1] Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A, et al. In vivo produzierte CAR-T-Zellen zur Behandlung von Herzverletzungen[J]. Science, 2022, 375(6576): 91-96.

[2] Aghajanian H., Kimura T., Rurik JG, et al. Zielgerichtete Behandlung von Herzfibrose mit gentechnisch veränderten T-Zellen[J]. Nature, 2019, 573(7774): 430-433.

[3] Ghosh AK, Chen DH, Guha A, et al. Kardiovaskuläre Ergebnisse und Behandlung im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie: systemische Erkrankung oder direkte Kardiotoxizität? [J]. JACC: CardioOncology, 2020, 2(1): 97-109.

Layout: Original Energy Cell-EAIS

Zusammengestellt von: Original Energy Cell-EAIS

Produzent: Julie von Primal Cell