Vergangenheit und Gegenwart der „Engelspille“ Aspirin

Bayer ist ein weltweit tätiges Pharmaunternehmen. Hier wurde einst das berüchtigte Heroin geboren. Allerdings wurde auch Aspirin, bekannt als „Engelspille“, in der „Wiege des Teufels“ geboren. Es ist seit mehr als hundert Jahren weltweit bekannt und gilt neben Penicillin und Diazepam als eines der „drei klassischen Arzneimittel der Weltmedizingeschichte“.

Hinter der scheinbar gewöhnlichen kleinen Pille verbirgt sich eine legendäre Geschichte voller Höhen und Tiefen. Hinter dieser magischen Geschichte verbirgt sich der große Beitrag der Chemie zur menschlichen Transformation und zur Erforschung von Medikamenten.

1. Einleitung

Im August 1863 gründeten der Kaufmann Friedrich Bayer und der Pigmentmeister Johann Friedrich Weskott in Deutschland ein Pigmentunternehmen, das sich im Laufe der Jahre schrittweise zum heutigen Pharmariesen Bayer entwickelte. Bayer ist für seine innovativen Erfindungen bekannt. Viele bedeutende Erfindungen wie Aspirin, Heroin, Methadon, Ciprofloxacin und Strychnin stammen alle aus den Labors von Bayer. Einige dieser Erfindungen haben einen unauslöschlichen Beitrag zur menschlichen Entwicklung und zum Fortschritt geleistet, andere haben der Menschheit jedoch auch großes Leid gebracht. Bayer besitzt zahlreiche Erfindungen und Patente und hat mit der Einführung von Aspirin enorme Gewinne und einen guten Ruf erzielt. Die rasante Entwicklung der Synthese und Pharmakologie westlicher Medizin hat zur Entstehung neuer Medikamente geführt, die alle ihre magische Kraft entfalten. Aspirin jedoch hat dem Trend der Erneuerung und des Ersatzes stets standgehalten, neue Anwendungsmöglichkeiten entwickelt und sich zu einem wahrhaft dauerhaften magischen Molekül entwickelt.

Abbildung 1 Bayer-Gründer Friedrich Bayer und Firmenlogo

2. Die Geburt von Aspirin

Die Geschichte des Aspirins reicht mehr als 3.500 Jahre zurück, als im ältesten medizinischen Dokument des alten Ägypten, dem Papyrus Ebers, festgehalten wurde, dass Weide zu entzündungshemmenden und schmerzstillenden Zwecken eingesetzt werden könne. Um 400 v. Chr. verwendete Hippokrates, der „Vater der Medizin“, Weidenrindenextrakt zur Behandlung von Schmerzen, Fieber und Geburtsbeschwerden bei Frauen. Im Laufe der Geschichte schien die Verwendung der Weide als Medizin jedoch verloren zu gehen, bis der britische Priester Edward Stone im Jahr 1763 den medizinischen Wert der Weidenrinde wiederentdeckte. Allerdings wusste man damals noch nichts über die Wirkstoffe.

Zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die chemische Technologie bereits bis ins Laborstadium vorgerückt und ermöglichte es, die Wirkstoffe einiger Medikamente zu trennen und zu identifizieren. Im Jahr 1828 extrahierte Johann Buchner, Professor für Pharmazie an der Universität München, in mühsamer Arbeit eine relativ reine gelbe Substanz aus Weidenrinde und nannte sie Salicin. Zehn Jahre später gelang es dem italienischen Chemiker Raffaele Piria, Salicin zu hydrolysieren und so die Komponenten Glucose und Salicylalkohol zu gewinnen. Anschließend gelang es ihm, letztere zu Carbonsäure zu oxidieren, der bekannten Salicylsäure. Dies war ein großer Durchbruch in der Aspirinforschung. Im Jahr 1852 führte der französische Chemiker Charles Gerhardt erstmals eine Acetylgruppe in die Hydroxylgruppe des Salicylsäuremoleküls ein und war damit der erste Mensch in der Geschichte, der Acetylsalicylsäure (Aspirin) synthetisierte. Aufgrund der Instabilität des Produkts gab er jedoch die anschließende Forschung auf.

Abbildung 2 Der Entdeckungsprozess von Aspirin

In der langen Geschichte der Entdeckung des Aspirins muss auch ein Wissenschaftler namens Hermann Kolbe erwähnt werden. Er war der Erste, der das Wort „Synthese“ für die organische Synthese im modernen Sinne verwendete. Im Jahr 1859 schlug er die Kolbe-Schmidt-Reaktion zur Synthese von Salicylsäure mit Hilfe der Carboxylierungsreaktion von Natriumphenol und Kohlendioxid unter Hochtemperatur- und Druckbedingungen vor. Es kann in großem Umfang bei der Herstellung von Salicylsäure verwendet werden. Nach ihrer Erfindung wurde Salicylsäure nicht so schnell zum Allheilmittel, wie wir uns das vorgestellt hatten. Das liegt vor allem daran, dass sie viele Nebenwirkungen hat, wie etwa unangenehmen Geruch, Reizung der Verdauungsschleimhaut und Erbrechen. Bei manchen Patienten können sogar Magen-Darm-Geschwüre auftreten. Damals versuchte das junge Unternehmen Bayer, die Struktur der Salicylsäure zu verändern, um deren reizende Wirkung auf den Körper zu verringern. Obwohl das Unternehmen eine Reihe damit verbundener Patente erhielt, kam der eigentliche Durchbruch im Jahr 1897, als Felix Hoffmann, ein junger organischer Chemiker im Bayer-Labor, Acetylsalicylsäure synthetisierte und ein reines Produkt für die medizinische Verwendung kristallisieren konnte. Das modifizierte Produkt von Hoffmann löste die Reizung durch Salicylsäure. Zwei Jahre später bestand Bayer den klinischen Wirksamkeitstest der Acetylsalicylsäure auf Schmerzen, Entzündungen und Fieber und ließ sie unter dem noch heute verwendeten Handelsnamen „Aspirin“ registrieren. Es entwickelte sich bald zu einem Bestseller-Medikament.

Abbildung 3 Hermann Kolbe (links) und Felix Hoffmann (rechts)

3. Der komplizierte Eigentumsstreit

Es gibt auch eine rührende Geschichte über Hoffmans Erfindung des Aspirins, die weite Verbreitung gefunden hat. Es heißt, Hoffmans Vater habe an rheumatischer Arthritis gelitten und über einen langen Zeitraum Salicylsäure zur entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkung einnehmen müssen. Allerdings verursachte die langfristige Einnahme von Medikamenten bei seinem Vater schwere Magen-Darm-Beschwerden. Der Sohn Hoffman beschloss, die Struktur der Salicylsäure zu verändern und den sauren Teil des Moleküls zu „bedecken“ und so Aspirin zu synthetisieren. Die Wahrheit scheint jedoch nicht so einfach zu sein wie die verbreitete Geschichte. Ende 2000 schlug der britische Arzt und Historiker Walter Sneader vor, dass Arthur Eichengrün, der damalige Chef des Pharmakonzerns Bayer, der Haupterfinder des Aspirins sei.

Abbildung 4 Arthur Eichengreen

Nach vielen Irrungen und Wirrungen holte Walter Sneed die Genehmigung von Bayer ein und konsultierte sämtliche Laborakten. Er stellte schließlich fest, dass Hofmanns Aspirinsynthese unter der Anleitung des jüdischen Wissenschaftlers Arthur Eichengrün abgeschlossen wurde. Genauer gesagt ist ihm dies gelungen, indem er die von Eichengrün vorgeschlagene Route vollständig übernommen hat. Als die Legende populär wurde, Hoffmann habe Aspirin erfunden, um die Schmerzen seines Vaters zu lindern, waren die Nazis in Deutschland bereits an die Macht gekommen. Die extremistische NSDAP wollte die Tatsache, dass das Aspirin von Juden erfunden worden war, nicht anerkennen und schrieb die Erfindung fälschlicherweise Hoffmann zu. Um 1949 starb Eichengrün, kurz nachdem er seine Memoiren über Aspirin verfasst hatte, und der Streit um den Besitz von Aspirin ist mehr oder weniger mit dem Stigma des Nationalsozialismus und der Rassendiskriminierung behaftet. Aber ist das wirklich der Fall? Ich fürchte, wir können noch keine endgültige Schlussfolgerung ziehen.

4. Synthese von Aspirin

Der Syntheseweg von Aspirin ist nicht kompliziert und kann als Veresterungsreaktion klassifiziert werden, d. h. die phenolische Hydroxylgruppe von Salicylsäure und Essigsäureanhydrid verliert ein Molekül Essigsäure und bildet einen Produktester. Die Reaktion erfordert normalerweise eine kleine Menge Säure als Katalysator, beispielsweise Schwefelsäure und Phosphorsäure. Der Reaktionsmechanismus lässt sich grob wie folgt beschreiben: Zuerst greift die phenolische Hydroxylgruppe der Salicylsäure das säureaktivierte Essigsäureanhydrid an, entfernt dann unter Einwirkung des Säureradikalions das Proton, um eine Halbketalstruktur zu bilden, und entfernt schließlich mit Hilfe des Säurekatalysators ein Molekül des Nebenprodukts Essigsäure und schließt den Protonentransferprozess ab, um acetylierte Salicylsäure zu erhalten. Erwähnenswert ist, dass Präparate mit hohen Aspirinkonzentrationen oft einen starken Essiggeruch aufweisen. Dies liegt daran, dass Aspirin in einer feuchten Umgebung hydrolysiert und in Salicylsäure und Essigsäure zerfällt.

Abbildung 5 Synthese und Reaktionsmechanismus von Aspirin

5. „An alten Bäumen wachsen neue Äste“

Nach seiner Einführung erfreute sich Aspirin weltweit großer Beliebtheit. Mit der Einführung neuer fiebersenkender und schmerzstillender Medikamente war Aspirin im Jahr 1971 jedoch nicht mehr das einzige Medikament, das den Markt dominieren konnte. Zu dieser Zeit entdeckten die Menschen seine neue Funktion und Aspirin läutete einen neuen „Frühling“ ein. Mit der Vertiefung der Aspirinforschung wurden in den letzten Jahren einige neue Anwendungsmöglichkeiten entdeckt, wie etwa Krebsvorsorge, Diabetesvorsorge und -behandlung, Hemmung der Thrombozytenaggregation, Linderung von Katarakten usw. Diese neuen Anwendungsmöglichkeiten müssen jedoch noch weiter klinisch erforscht werden, bevor sie wirklich gefördert werden können.

Laut Statistik haben fast 70 % der Weltbevölkerung Aspirin eingenommen. Allerdings gilt: „Alle Medikamente sind giftig“, und bei der tatsächlichen Anwendung von Aspirin gibt es noch einiges zu beachten. Bei Menschen mit allergischer Konstitution kann es nach der Einnahme von Aspirin zu Hautausschlag, Angioödem, Asthma oder anderen allergischen Reaktionen kommen. Obwohl Aspirin den Magen-Darm-Trakt wesentlich weniger reizt als Salicylsäure, kann es bei langfristiger Einnahme dennoch zu Erosionen der Magenschleimhaut, Blutungen und Geschwüren kommen. Daher wird Aspirin am besten nach den Mahlzeiten oder gleichzeitig mit Antazida eingenommen. Patienten mit Geschwüren sollten es mit Vorsicht oder gar nicht anwenden.

VI. Abschluss

Wie Akademiker Ding Kuiling vom Shanghai Institute of Organic Chemistry sagte, ist die synthetische Chemie die wichtigste treibende Kraft bei der Entdeckung neuer Medikamente und die Quelle des technologischen Fortschritts in der Arzneimittelherstellungsindustrie. Chemisch synthetisierte Arzneimittel werden auch heute noch für lange Zeit Gegenstand der Arzneimittelforschung der großen Pharmaunternehmen weltweit sein. Von seiner anfänglichen Verwendung zur Behandlung von Kopfschmerzen und Fieber bis zu seinem heutigen vielfältigen attraktiven potenziellen medizinischen Nutzen wird die Forschung zu Aspirin weitergehen. Es scheint, dass dieses kleine „legendäre“ Molekül noch nicht alle seine Geheimnisse „preisgegeben“ hat. Wird es uns in Zukunft neue Überraschungen bringen? Ich glaube, dass sich alle genauso darauf freuen wie ich.

Verweise

[1] Guo Zongru. Die anhaltende Beliebtheit von Aspirin. Acta Pharmaceutica Sinica, 2015, 50(4): 506-508.

[2] Rinsema, Thijs J. „Hundert Jahre Aspirin.“ Medizingeschichte, 1999, 43(4): 502-507.

[3] Desborough, Michael JR, und David M. Keeling. „Die Aspirin-Geschichte – von der Weide zum Wundermittel.“ British Journal of Haematology, 2017, 177(5): 674-683.

[4] Lied Zuyi. In den letzten Jahren wurden neue Wirkungen und Nebenwirkungen von Aspirin entdeckt. Chinesische Praktische Medizin, 2013, 30: 161-162.

[5] Wang Fang. Überblick über die Entwicklungsgeschichte von Aspirin. Chinesische Allgemeinmedizin, 2016, 19(26): 3129-3135.