Wie übernehmen winzige Antikörper die Aufgabe, uns zu schützen?

Autor: Zhang Yuyi (Shanghai Pasteur Institute, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Der Artikel stammt vom offiziellen Account der Science Academy (ID: kexuedayuan)

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Sie haben sicher schon viel über „Antikörperbildung bei von COVID-19 geheilten Patienten“ gehört, aber wissen Sie wirklich, was Antikörper sind? Wie schützt es uns?

Bildquelle: Veer Gallery

Woher kommen Antikörper?

Bevor wir Antikörper vorstellen, werfen wir zunächst einen Blick auf das menschliche Immunsystem.

Schematische Darstellung der drei wichtigsten Verteidigungslinien des menschlichen Körpers

(Bildquelle: http://tushuo.jk51.com/)

Das menschliche Immunsystem besteht aus drei Hauptverteidigungslinien. Die erste Verteidigungslinie sind die Haut und die Schleimhäute, wie beispielsweise unsere Epidermis, die Nasenhaare in den Nasenlöchern, die Schleimhäute im Mund usw., die die meisten Fremdkörper blockieren und entfernen können. Die zweite Verteidigungslinie sind die bakteriziden Substanzen und Phagozyten in Körperflüssigkeiten. Bakterizide Substanzen können die Zellwände von Bakterien zerstören und ihren Tod verursachen, und Phagozyten können verschiedene Krankheitserreger, die in den menschlichen Körper eindringen, verschlingen und eliminieren.

Die erste und zweite Verteidigungslinie des menschlichen Körpers sind angeboren. Sie stellen eine natürliche, breit angelegte Abwehrkraft dar, die sich nicht gegen einen bestimmten Erreger richtet und daher auch als unspezifische Immunität oder angeborene Immunität bezeichnet wird (vergleicht man unseren Körper mit einer Stadt, dann sind die erste und zweite Verteidigungslinie die Stadtmauern und Stadtgräben).

Die dritte Verteidigungslinie des Immunsystems ist die erworbene Abwehrfunktion, die nach der Geburt unter der Stimulation spezifischer Antigene schrittweise aufgebaut wird und nur gegen dieses Antigen wirkt. Es besteht hauptsächlich aus verschiedenen Immunorganen (wie Mandeln, Lymphknoten, Thymus, Knochenmark und Milz usw.) und Immunzellen (Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen, Granulozyten, Mastzellen) mit Hilfe des Blutkreislaufs und des Lymphkreislaufs. Man nennt sie auch spezifische Immunität oder adaptive Immunität (Polizei in der Stadt). Antikörper werden von spezifischen Immunzellen produziert.

Die Kriminellen, die im Körper Schaden anrichten, sind Antigene (Ag). Damit sind alle Substanzen gemeint, die eine Immunreaktion des Körpers auslösen können, wie etwa Bakterien, Viren, Pollen usw. Als einige Kriminelle den Burggraben überquerten und über die Stadtmauer kletterten, dachten sie selbstgefällig, sie hätten sich erfolgreich in die Stadt eingeschlichen. Doch ihnen war nicht klar, dass sie bereits im Visier mehrerer verschiedener mysteriöser Organisationen waren.

Die Mitglieder dieser mysteriösen Organisationen sind gut ausgebildet. Sie wissen, dass sie in der Unterzahl sind und die brutalen Verbrecher nicht allein bekämpfen können. Deshalb verfolgen und blockieren sie sie heimlich und setzen sich umgehend mit der Polizei in der Stadt in Verbindung, damit diese kommt und die Verbrecher eliminiert. Bei diesen mysteriösen Geweben handelt es sich um Antigen-präsentierende Zellen (APCs).

Antigenpräsentierende Zellen verarbeiten Antigene und präsentieren sie spezifischen Immunzellen (Bildquelle: Wikipedia)

Antigenpräsentierende Zellen werden auch akzessorische Zellen genannt. Sie können Antigeninformationen aufnehmen, verarbeiten und weitergeben. Durch eine Reihe von Signalübertragungsprozessen regen sie B-Zellen dazu an, sich in Effektor-B-Zellen zu differenzieren und Antikörper abzusondern. Antikörper sind daher die entsprechenden Schutzproteine, die der Körper nach diesen antigenen Stimulationen produziert. Sie sind eine Art hochwirksame, vielseitig einsetzbare und wirkungsvolle Waffe, die von aktivierten B-Zellen „erfunden“ wird, um spezifische Antigene zu eliminieren.

Wie schützen uns Antikörper?

Ein Antikörper ist ein Protein mit einer Y-förmigen Struktur und seine Funktion hängt eng mit seiner Struktur zusammen.

Schematische Darstellung der Antikörperstruktur: Die beiden Zweige (Fab-Segmente) im oberen Teil der Y-förmigen Struktur sind der Schlüssel zur Fähigkeit des Antikörpers, an spezifische Antigen-Epitope auf der Oberfläche des Antigens zu binden, während der untere Stab (Fc-Segment) der Schlüssel zur Bindung an viele Immunzellen und zur Ausübung ihrer Funktionen ist (Bildquelle: China Pharmaceutical University @ Wang Hui Lehrer-Lehrmaterial)

Wem das nicht anschaulich genug ist, der kann es sich auch so vorstellen:

Die explosionssichere Gabel, die erfunden wurde, um Gewalt zu stoppen (Fotoquelle: Offizielle Website des Arthub-Künstlers @沈敬东, öffentliches Konto: 3720艺)

Antikörper wirken hauptsächlich auf folgende Weise:

1. Neutralisationseffekt:

Antikörper binden über das Fab-Segment direkt an Antigene, indem sie an Proteine ​​auf der Oberfläche des Antigens binden. Dadurch können diese Proteine ​​nicht mehr an Rezeptoren auf Zellen binden und verhindern so, dass Krankheitserreger in die Zellen eindringen.

Beispiel: Nachdem das neue Coronavirus in den Körper eingedrungen ist, muss das Spike-Glykoprotein (S-Protein) auf seiner Oberfläche an den ACE2-Rezeptor auf der Zelloberfläche (den entsprechenden Rezeptor des S-Proteins) binden, bevor es in die Zelle eindringen kann. Die Antikörper binden zuerst an das S-Protein, und nachdem sie diese Positionen besetzt haben, kann das Virus das S-Protein nicht mehr zum Eindringen in Zellen verwenden.

Schematische Darstellung der Bindung von Antikörpern an S-Protein, wobei die rote Y-förmige Struktur den Antikörper darstellt (Bildquelle: Zhihu @跑来跑去的马)

2. Agglutination:

Wenn einige Krankheitserreger mit körniger Struktur mit entsprechenden Antikörpern koexistieren, binden die Antikörper wie eine „Brücke“ an die Krankheitserreger, wodurch sich mehrere Krankheitserreger zu größeren Klumpen zusammenballen und es Phagozyten so leichter fällt, die Krankheitserreger zu verschlingen.

Neutralisation (2a, 2b) und Agglutination (2c) von Antikörpern (A) auf Antigenen (B) (Bildquelle: Wikipedia)

3.Regulierende Wirkung:

Das Fc-Segment einiger Antikörper kann an die entsprechenden Rezeptoren (FcR) auf der Oberfläche von Neutrophilen und Makrophagen binden und so deren Fähigkeit zur Phagozytierung von Krankheitserregern verbessern.

Das Fc-Segment (D) des Antikörpers bindet an den entsprechenden Rezeptor (E) auf der Oberfläche spezifischer Immunzellen (C) und fördert die Phagozytose (rechtes Bild) (Bildquelle: Wikipedia)

Übrigens: Im Alltag reagieren viele Menschen allergisch auf Pollen, Hausstaub und Co. Denn das körpereigene Immunsystem betrachtet Pollen und andere Stoffe als Antigene. Wenn Immunzellen zum ersten Mal mit diesen Antigenen in Kontakt kommen, lösen sie eine Immunantwort aus, produzieren eine große Anzahl spezifischer Antikörper und der Körper gerät in einen empfindlichen Zustand. Wenn diese Immunzellen erneut mit demselben Antigen in Kontakt kommen, binden die Antikörper schnell an das Antigen und das andere Ende des Antikörpers bindet an die Oberfläche der Mastzellen, wodurch die Mastzellen eine bestimmte Reaktion hervorrufen und bestimmte Substanzen wie Histamin freisetzen, was wiederum eine Kontraktion der glatten Muskulatur, eine erhöhte Schleimsekretion und allergische Symptome wie Asthma verursacht.

Der Mechanismus der Allergieentstehung, wobei die blaue Y-förmige Struktur den Antikörper darstellt, die kleinen roten Kugeln darauf das Antigen und die großen violetten Kugeln Mastzellen. Nachdem der Antikörper an das Antigen gebunden hat, bindet er an die Mastzelle, wodurch diese zur Degranulation und Freisetzung der Substanz in der Zelle angeregt wird (Bildquelle: Zhihu @跑来跑去的马)

4. Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität:

Nachdem ein Krankheitserreger eine Zelle erfolgreich infiziert hat, „kolonisiert“ er die Zelle und nutzt ihre Ressourcen und Produktionswerkzeuge, um neue Viren zu erzeugen (während des Produktionsprozesses erscheinen einige virale Kapsidproteine ​​auf der Zelloberfläche und werden zu erkennbaren Antigenen). Die entsprechenden Antikörper binden über ihre Fab-Segmente an die viralen Antigene auf der Oberfläche der Wirtszellen und binden dann über die Fc-Segmente an die Fc-Rezeptoren, die auf der Oberfläche zytotoxischer Zellen (wie etwa NK-Zellen) exprimiert werden, wodurch diese Killerzellen die virusinfizierten Zellen abtöten und gleichzeitig das Virus eliminieren können.

5. Komplementaktivierung:

Komplement ist eine weitere Spezialwaffe zur Abtötung von Krankheitserregern und spielt im Immunprozess viele wichtige Rollen. Mithilfe von Antikörpern kann das Immunsystem diese Waffen aktivieren und einsetzen.

6. Durch die Plazenta und die Schleimhaut:

Antikörper können anhand ihrer schweren Ketten in fünf Typen unterteilt werden: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM. Die Funktionen der einzelnen Antikörpertypen sind unterschiedlich. Unter ihnen kann IgG über die Plazenta in das Blut des Babys gelangen und ihm eine natürliche passive Immunität verleihen. Obwohl das Baby also zerbrechlich ist, können die Antikörper der Mutter es schützen. IgA im Immunglobulin kann die Schleimhaut passieren und ist der Hauptfaktor für die lokale Widerstandsfähigkeit der Schleimhaut gegen Infektionen.

Mütterliche Immunität: passive Immunität, die neugeborene Tiere von ihren Müttern erwerben (Bildquelle: medicalxpress.com)

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Antikörper im Wesentlichen wie folgt funktionieren: Ihr Fab-Segment kann Krankheitserreger erkennen und an sie binden, sodass diese ihre Infektionsfähigkeit verlieren. Das Fc-Segment kann an Fc-Rezeptoren auf anderen Immunzellen binden und mit deren Hilfe wirken.

Plasmatherapie zur Heilung von Ebola

Krankheitserreger dringen in den Körper ein und regen ihn zur Produktion einer Immunreaktion an. Effektor-B-Zellen scheiden Antikörper aus, die über das Blut in verschiedene Körperteile gelangen und dem Körper helfen, Krankheitserreger abzuwehren und zu eliminieren. Nach der Eliminierung der Krankheitserreger verschwinden die Antikörper im Blut nicht sofort, sondern bleiben noch eine Zeit lang bestehen, um die Verteidigungslinie zu festigen (schließlich sind die Waffen bereits hergestellt und müssen nicht sofort zerstört werden, selbst wenn der Krieg vorbei ist).

Bei der gelben Masse, die man erhält, wenn man einem Patienten, der eine bestimmte Krankheit überstanden hat, Blut abnimmt und dieses zentrifugiert, um die Blutzellen zu entfernen, handelt es sich um Plasma, das eine große Menge umfassender Antikörper gegen die Krankheit enthält. Nach der Inaktivierung und weiteren Behandlungen kann Plasma zur Behandlung von Patienten mit der Krankheit eingesetzt werden. Diese Methode unterscheidet sich von der herkömmlichen Impfung (der Zweck einer Impfung besteht darin, dem Körper dabei zu helfen, eine Immunität gegen eine Krankheit zu entwickeln, die als aktive Immunität bezeichnet wird) und wird als passive Immunität bezeichnet.

Plasmaprodukte (Bildquelle: https://www.science.org.au/)

Plasmaprodukte wurden erstmals im frühen 20. Jahrhundert zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, als Wissenschaftler an Tiermodellen die schützende und therapeutische Wirkung von Plasma bei Patienten untersuchten, die sich von Infektionskrankheiten erholt hatten. Die Therapie wurde erstmals 1916 am Menschen angewendet, als Plasma von Polio-Überlebenden zur Behandlung akuter Polio-Patienten mit guten Ergebnissen eingesetzt wurde. Anschließend wurde die Therapie mit Plasma von genesenen Patienten zur Behandlung von Infektionskrankheiten nach und nach bei einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt. So wurden beispielsweise SARS vor 17 Jahren, MERS vor einigen Jahren und die in Afrika weit verbreitete Ebola-Krankheit mit Rekonvaleszentenplasma behandelt. Dies ist derzeit die einzige Möglichkeit, Ebola zu heilen.

Antiserum mit Antikörpern (Antiserum ist Serum mit Antikörpern, das weniger Protein als Plasma enthält) (Bildquelle: https://vmrd.com/)

Die anfängliche Immunreaktion des Körpers auf das neue Antigen hat eine Latenzzeit von 10 Tagen. Nach der Latenzzeit werden zunächst niedrigaffine IgM-Antikörper produziert, gefolgt von niedrigaffinen IgG-Antikörpern, die am 21. Tag einen Höhepunkt erreichen. Erst wenn derselbe Erreger erneut eindringt und der Körper eine sekundäre Reaktion startet, werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen hochaffine IgG-Antikörper produziert.

Der beste Zeitpunkt für die Anwendung der Rekonvaleszentenplasmatherapie liegt daher innerhalb der ersten 10 Tage nach Krankheitsbeginn, wenn der Körper noch keine IgG-Antikörper produziert hat. Durch die Injektion hochaffiner, hochkonzentrierter IgG-Antikörper bei schwerkranken Patienten kann eine passive Immunität zum Schutz des Körpers erzeugt und so das Auftreten später Immunfaktorstürme verhindert werden.

Manche Menschen fragen sich vielleicht, ob die Plasmatherapie wirklich so wirksam ist und warum sie nicht in großem Umfang eingesetzt wird. Kann es beispielsweise nicht in großen Mengen zur Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden?

Da Plasma aus dem Blut verschiedener Menschen gewonnen wird, kann es andere unbekannte Krankheitserreger enthalten und bei einer Transfusion an andere Patienten besteht die Möglichkeit einer Kreuzinfektion. Darüber hinaus erfordert die Herstellung von Blutprodukten hohe Standards und komplizierte Verfahren, und da es Zehntausende von Patienten mit COVID-19 gibt, ist es schwierig, ein großes Gebiet abzudecken. Daher ist die symptomatische Behandlung bei nicht kritischen Patienten nach wie vor die erste Wahl.

Wie stellt man künstliche Antikörper her?

Neben den von uns selbst produzierten Antikörpern gibt es in der Medizin und Forschung viele Situationen, in denen „künstliche Antikörper“ erforderlich sind. Im Folgenden werden die klassischen Methoden der Antikörperherstellung und die Möglichkeiten der gentechnischen Herstellung neuer Antikörper vorgestellt.

Antigen-Epitope sind Merkmale auf der Oberfläche von Antigenen und die Stellen, an denen Antikörper binden. Ein einzelnes Antigen kann oft mehr als ein Epitop bereitstellen. Antikörper werden in zwei Typen unterteilt: monoklonale Antikörper (mAb) und polyklonale Antikörper (pAb), basierend auf der Anzahl der antigenen Epitope, die sie erkennen können. Obwohl monoklonale Antikörper nur ein einzelnes Antigen-Epitop erkennen, verfügen sie über eine bessere Spezifität und Richtungsabhängigkeit. Polyklonale Antikörper können mehrere Antigen-Epitope erkennen (bis zu einem gewissen Grad können sie als eine Mischung mehrerer monoklonaler Antikörper verstanden werden, die unterschiedliche Epitope eines bestimmten Antigens erkennen) und können Antigene besser erkennen (wenn sie zur Antigenerkennung verwendet werden).

Herstellung polyklonaler Antikörper (Bildquelle: https://courses.lumenlearning.com/)

Die Herstellungsmethode polyklonaler Antikörper ist relativ einfach. Es simuliert den Prozess, der den Körper dazu veranlasst, eine Immunreaktion auszulösen und Antikörper abzusondern, nachdem das Antigen unter natürlichen Bedingungen in den Tierkörper eingedrungen ist. Der Hauptprozess umfasst: Vorbereitung der Antigene – Auswahl der Versuchstiere – Immunisierung der Tiere – Blutentnahme für Tests (um zu überprüfen, ob die entsprechenden Antikörper im Körper des Tiers erfolgreich produziert werden) – Tötung der Versuchstiere und Gewinnung von Serum – Reinigung der Antikörper – Bestimmung der Reinheit und Spezifität der Antikörper usw.

Der Herstellungsprozess monoklonaler Antikörper (Bildquelle: https://www.researchgate.net/)

Die Herstellung monoklonaler Antikörper ist technisch relativ schwieriger. Nach der Vorbereitung antigenimmunisierter Tiere werden einzelne B-Lymphozyten, die Antikörper produzieren, mit Knochenmarktumorzellen fusioniert, um Hybridzellen zu erhalten, die sowohl Antikörper produzieren als auch sich unbegrenzt vermehren und somit Antikörper produzieren können. Die fusionierten Zellen werden durch spezielle Methoden gescreent und identifiziert, um positive Klone zu erhalten, die dann kultiviert oder zur Kultivierung in die Bauchhöhle von Tieren (normalerweise Mäusen) injiziert werden. Der Zellkulturüberstand oder die Mausaszites werden gesammelt und gereinigt, um monoklonale Antikörper zu erhalten.

Dies sind zwei sehr klassische Methoden zur Antikörperherstellung. Die gewonnenen Antikörper stammen von entsprechenden Versuchstieren (nicht menschlich) und weisen in der klinischen Anwendung ganz offensichtliche Nachteile auf: Antikörper von verschiedenen Tierarten sind zugleich „Antigene“ des menschlichen Körpers, sodass die Antikörper selbst die Immunreaktion des Körpers auslösen. Nach wiederholter Anwendung kann der menschliche Körper entsprechende Antikörper produzieren (Antikörper gegen diesen nicht-menschlichen Antikörper, nicht die Antikörper gegen spezifische Antigene, die wir zu erhalten hoffen).

Daher arbeiten Forscher derzeit intensiv daran, Antikörper mithilfe der Gentechnik zu humanisieren – also tierische Bestandteile durch möglichst viele menschliche Bestandteile zu ersetzen, ohne die Funktion der Antikörper zu beeinträchtigen. Um die Einsatzmöglichkeiten von Antikörpern zu erweitern, entwickeln Forscher derzeit außerdem neue Methoden, wie etwa die Multi-Target-Modifikation von Antikörpern, die Antikörper-Wirkstoff-Konjugation (Antikörper transportieren Arzneimittel an spezifische Zielorte, um dort ihre Wirkung zu entfalten) usw.

Catumaxomab (Handelsname Removab), das erste duale Antikörper-Medikament auf dem Markt (Bildquelle: https://www.helmholtz.de)

Zusammenfassung – Botschaft zum Mitnehmen!

Antikörper sind chemisch gesehen Proteine, die von Effektor-B-Zellen produziert werden und ein sehr wichtiges Element des Immunsystems sind. Bereits ab der Fetalperiode können sie (vor allem IgG) über die Plazenta unsere Gesundheit schützen. Wenn wir als Erwachsene verschiedenen Antigenen ausgesetzt sind, werden im ganzen Körper die entsprechenden Antikörper abgesondert, um unsere Sicherheit zu gewährleisten. Viele der von uns verabreichten Impfstoffe sind zudem darauf ausgelegt, durch eine Immunreaktion Antikörper gegen bekannte Krankheitserreger zu produzieren. (Wie entwickelt man einen neuen Coronavirus-Impfstoff?)

Antikörper können auch zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt werden. Trifft der Körper auf Krankheitserreger, die das eigene Immunsystem nicht bekämpfen kann, kann eine passive Immunisierung mit Plasma/Serum erfolgen, das entsprechende Antikörper von anderen Menschen oder anderen Tieren enthält, beispielsweise Anti-Schlangengift-Serum und Plasma von Patienten, die von COVID-19 genesen sind. Die Antikörpertherapie von Tumoren ist eine wichtige Richtung der Antikörper-Arzneimitteltherapie. Beispielsweise sind PD-1/PD-L1-Antikörpermedikamente zum Star in der Krebsbehandlung geworden.

Mithilfe gentechnischer Verfahren können Forscher Antikörper heute so verändern, dass sie sicherer und wirksamer werden. Und es gibt immer mehr Beispiele für den Einsatz von Antikörpern zur Behandlung von Krebs in der klinischen Praxis.

Unser eigenes Immunsystem ist magisch und leistungsstark und Forscher arbeiten ständig daran, Antikörper wirksamer zu machen.

Quellen:

Flexner S, Lewis PA. EXPERIMENTELLE EPIDEMISCHE POLIOMYELITIS BEI AFFEN. J Exp Med. 1910;12(2):227-55

Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Einsatz einer Rekonvaleszentenplasmatherapie bei SARS-Patienten in Hongkong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-6

Arabi Y, Balkhy H, Hajeer AH, et al. Durchführbarkeit, Sicherheit, klinische und Laboreffekte der Rekonvaleszentenplasmatherapie für Patienten mit einer Infektion mit dem Coronavirus des Nahen Ostens: ein Studienprotokoll. Springerplus. 2015

Kraft CS, Hewlett AL, Koepsell S, et al. Die Verwendung von TKM-100802 und Rekonvaleszentenplasma bei zwei Patienten mit Ebola-Virus-Erkrankung in den Vereinigten Staaten. Klinische Infektionskrankheiten. 2015;61(4):496-502

Rhoades RA, Pflanzer RG (2002). Humanphysiologie (5. Aufl.). Thomson-Lernen. P. 584. ISBN 978-0-534-42174-8.

Borghesi L, Milcarek C. Von der B-Zelle zur Plasmazelle: Regulierung der V(D)J-Rekombination und Antikörpersekretion. Immunol Res. 2006;36(1-3):27-32