Um ein wirksames Medikament gegen Depressionen zu entwickeln, haben Forscher lange daran gearbeitet.

Vor kurzem hat das Generalbüro der Nationalen Gesundheitskommission den „Arbeitsplan zur Erforschung charakteristischer Dienste zur Vorbeugung und Behandlung von Depressionen“ herausgegeben, um eine soziale Atmosphäre zu schaffen, in der die psychische Gesundheit der gesamten Bevölkerung im Mittelpunkt steht und die Präventions- und Behandlungsarbeit bei Depressionen unterstützt und daran teilnimmt.

Depressionen plagen die Menschheit schon seit langer Zeit und Wissenschaftler arbeiten intensiv an der Entwicklung von Medikamenten zur Linderung depressiver Symptome. Erst in den 1980er Jahren kam ein Antidepressivum namens „Prozac“ auf den Markt und Depressionspatienten erfuhren erstmals Erlösung. Welche Engpässe müssen für seine Entstehung überwunden werden? Welche Misserfolge sind Ihnen begegnet? Wie viel Pech mussten die Forscher ertragen und wie viele Zähne mussten sie zusammenbeißen, um diese winzige Pille zu entwickeln?

Geschrieben von | Ji Zhi

Im Laufe der Entwicklung der Psychiatrie gab es einige Entdeckungen, die von entscheidender Bedeutung waren und das Gesicht der Disziplin sogar grundlegend veränderten. Zum Beispiel Freuds Psychoanalyse; Ugo Cerletti erfand die Elektrokrampftherapie (EKT); John Cade entdeckte den Anwendungswert von Lithiumsalzen als Psychopharmaka usw. Unter diesen bahnbrechenden Entdeckungen nimmt das berühmte Prozac zweifellos einen festen Platz ein.

Prozac, dessen Hauptbestandteil Fluoxetin ist, ist das erste erfolgreich vermarktete Antidepressivum aus der Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Die Arzneimittelform ist Fluoxetinhydrochlorid.

Abbildung 1. Chemische Struktur von Fluoxetinhydrochlorid

Fluoxetin wurde 1972 von Eli Lilly entdeckt und 1987 von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Depressionen zugelassen, was den damals an Depressionen leidenden Patienten Hoffnung gab. Ausgehend von Fluoxetin wurden nach und nach SSRI-Antidepressiva auf den Markt gebracht. Sie schlugen ein neues Kapitel in der medikamentösen Behandlung von Depressionen auf und wurden zu den am häufigsten verwendeten verschreibungspflichtigen Antidepressiva. Dreißig Jahre sind still und leise vergangen und immer mehr Antidepressiva, die auf neuen Mechanismen und neuen Zielen basieren, sind auf den Markt gekommen. Dennoch wird Fluoxetin in der klinischen Praxis immer noch sehr häufig verwendet. Es ist eines der von der Weltgesundheitsorganisation aufgeführten unentbehrlichen Arzneimittel und ein wichtiges Medikament, das für das grundlegende Gesundheitssystem unverzichtbar ist [1].

Die Ursprünge der Forschung zu Antidepressiva lassen sich auf die Arbeit des Pioniers Nathan S. Kline in den 1950er Jahren zurückführen. Kline war Forschungsleiter am Rockland Hospital im Rockland County, New York. Zu dieser Zeit war Tuberkulose weit verbreitet und Ärzte behandelten ihre Patienten mit Tuberkulosemedikamenten. Dabei entdeckten sie zufällig, dass diese Medikamente eine magische psychologische Wirkung auf die Patienten hatten – sie konnten bei ihnen ein „ungewöhnliches“ Glücksgefühl hervorrufen. Der Bericht erregte Klines Aufmerksamkeit und er begann mit seiner eigenen Forschung über Medikamente gegen Depressionen. Gemeinsam mit dem Psychoanalytiker Mortimer Ostow veröffentlichte er auf der Jahrestagung der American Psychiatric Association im Jahr 1957 einen Bericht zu diesem Thema [2], der damals von der wissenschaftlichen Gemeinschaft anerkannt wurde. Man begann zu glauben, dass eine medikamentöse Behandlung auch Patienten mit Depressionen Hoffnung bringen könnte. So entstand eine neue Klasse von Medikamenten – Antidepressiva.

Frühe Antidepressiva waren meist trizyklische Antidepressiva (TCAs). Dieser Arzneimitteltyp ist ursprünglich eine Abwandlung von Tuberkulosemedikamenten. Seine Kernstruktur ist ein siebengliedriger heterozyklischer Ring mit einem Benzolring auf jeder Seite. Es kann die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) durch die präsynaptische Membran hemmen, die Konzentration der beiden im synaptischen Spalt erhöhen und die Zeit verlängern, in der sie auf die entsprechenden Rezeptoren einwirken, wodurch eine antidepressive Wirkung ausgeübt wird.

Repräsentative trizyklische Arzneimittel sind Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Desipramin, Nortriptylin und Protriptylin (Abbildung 2). Unter diesen hat Amitriptylin eine bessere Wirkung bei Patienten mit Depressionen, die von Schlaflosigkeit begleitet werden; Imipramin ist idealer für Patienten mit endogener Depression und Wechseljahrsdepression, hat jedoch eine geringe Wirkung auf die depressiven Symptome einer Psychose; Clomipramin ist das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Zwangsstörungen und gehört auch zu den von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von Zwangsstörungen zugelassenen Medikamenten. Doxepin hat eine bessere Wirkung auf verschiedene Angstzustände und Depressionen [3].

Abbildung 2. Gängige trizyklische Antidepressiva (TCAs)

Obwohl trizyklische Medikamente nachweislich eine antidepressive Wirkung haben, weisen sie auch offensichtliche toxische Nebenwirkungen auf. Beispielsweise verfügt es über ein kleines therapeutisches Sicherheitsfenster, hat eine schwere kardiale Toxizität, hat anticholinerge Effekte (die sich in Mundtrockenheit, Verstopfung, verschwommenem Sehen, Schläfrigkeit, Gewichtszunahme usw. äußern) und kann orthostatische Hypotonie verursachen. Aus diesem Grund haben sich Wissenschaftler der Entwicklung von Medikamenten mit weniger toxischen Nebenwirkungen und besserer Wirksamkeit verschrieben.

Die Entwicklung der Physiologie weist neue Richtungen. Die Entwicklung von Medikamenten ist untrennbar mit der Förderung der physiologischen Forschung verbunden. Bei der Analyse früherer Autopsieproben von Patienten mit Depressionen haben Wissenschaftler festgestellt, dass die Konzentrationen von Serotonin (5-HT) und seinem Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Hinterhirn von depressiven Patienten, die Selbstmord begingen, viel niedriger waren als bei Patienten, die plötzlich verstarben oder einen Herzinfarkt erlitten hatten [4, 5]. Bedeutet dies, dass der 5-HT-Spiegel im menschlichen Körper mit Depressionen in Zusammenhang stehen könnte?

Im Jahr 1969 wurde ein Buch mit dem Titel „The Structure and Function of Nervous Tissue, Volume III: Biochemistry and Disease“ veröffentlicht, das die damals „neuesten“ Erkenntnisse zur Physiologie des zentralen Nervensystems detailliert darlegte [6] und die Prozesse der Synthese, Speicherung, Freisetzung, Zersetzung und Wiederaufnahme von 5-HT im menschlichen Körper erläuterte, die die Kriterien für 5-HT als Neurotransmitter erfüllten. Gleichzeitig gibt es auch pharmakologische Hinweise darauf, dass 5-HT, ähnlich wie NA, eng mit der Pathologie der Depression zusammenhängt. Davon inspiriert begannen Wissenschaftler, nach weniger toxischen Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahmehemmern zu suchen, in der Hoffnung, durch die gezielte Hemmung der Wiederaufnahme von 5-HT depressive Symptome zu lindern.

Heute wissen wir, dass 5-Hydroxytryptamin (5-HT), auch als Serotonin bekannt, ein Monoamin-Neurotransmitter ist. Zu dieser Familie gehören auch andere Neurotransmitter wie Dopamin (DA), Noradrenalin (NE oder NA) usw. Diese Neurotransmitter können in Neuronen synthetisiert werden und vermitteln die Übertragung neuronaler Signale. Sie stehen daher auch mit der Emotionsregulation des Menschen in Zusammenhang.

Mit der Entwicklung biologischer Disziplinen basiert die moderne Entwicklung neuer Arzneimittel häufig auf bereits festgelegten Zielen und nutzt leistungsstarke computergestützte Funktionen zur Entwicklung und Synthese wirksamer Leitsubstanzen. In den 1960er Jahren gelang es Wissenschaftlern, die damals noch über begrenzte physiologische Möglichkeiten verfügten, anhand der Analyse von Autopsieproben von Patienten mit Depressionen den Zusammenhang zwischen 5-HT-Werten und Depressionen genau zu beobachten und das Konzept der „selektiven Wiederaufnahmehemmer“ zu entwickeln, was zu dieser Zeit tatsächlich eine bemerkenswerte Leistung war.

Was sind Wiederaufnahmehemmer?

5-HT wird in präsynaptischen Neuronen synthetisiert, in den synaptischen Spalt freigesetzt und bindet an eine Familie von Rezeptoren auf postsynaptischen Neuronen, wodurch es die neuronale Signalübertragung vermittelt. Während dieses Prozesses nimmt die Wiederaufnahmepumpe des präsynaptischen Neurons einen Teil des freien 5-HT wieder auf, was zu einer Verringerung der 5-HT-Konzentration führt.

SSRIs wirken, indem sie die Wiederaufnahmepumpe hemmen, wodurch die Konzentration von 5-HT im synaptischen Spalt erhöht wird. Bei ähnlichem Wirkmechanismus können trizyklische Antidepressiva gleichzeitig die Wiederaufnahme von NA und 5-HT durch die präsynaptische Membran hemmen und sind nicht selektiv; Während Fluoxetin nur selektiv die Wiederaufnahme von 5-HT hemmt und die physiologischen Wirkungen von Dopamin und Noradrenalin nicht beeinflusst, was einer seiner Vorteile ist.

Abbildung 3. Wirkungsmechanismus von 5-HT und SSRIs [7]

Unbefriedigende Strukturmodifikation Im Jahr 1970 begannen Bryan Molloy, Medizinalchemiker bei Eli Lilly, und Robert Rathburn, Pharmakologe, gemeinsam an der Entwicklung eines neuen Typs von Antidepressiva zu arbeiten, der die therapeutische Aktivität trizyklischer Antidepressiva (TCAs) beibehalten und gleichzeitig die Kardiotoxizität und die anticholinergen Effekte der TCAs überwinden sollte. Auf Grundlage früherer Forschungen zu TCAs verwendeten sie zur Wirkstoffprüfung ein medikamenteninduziertes Hypothermiemodell an Mäusen und fanden heraus, dass Diphenhydramin und einige andere Antihistaminika die gleiche Wirkung wie TCAs erzielten. Arvid Carlsson und Kollegen von der Universität Göteborg in Schweden stellten fest, dass Diphenhydramin nicht nur Histaminrezeptoren antagonisiert, sondern auch die Monoaminaufnahme hemmt, was darauf hindeutet, dass es bei der Behandlung von Depressionen wirksam sein könnte [8].

Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen modifizierte und optimierte Molloy die Struktur von Diphenhydramin und synthetisierte viele Analoga. In der ersten Modifikationsrunde ließen sie die Seitenkette, die N-Methylethylamin enthielt, unverändert, entwickelten die N,N-Dimethyl-2-(diphenylmethoxy)-ethylamin-Struktur von Diphenhydramin zu einem Phenoxyanilin-Kern, entwarfen und synthetisierten eine Reihe von 3-Phenoxyphenylpropylamin-Verbindungen und führten im Rathbun-Labor pharmakologische Tests an diesen neu synthetisierten Molekülen durch. Sie fanden heraus, dass die Verbindung LY94939 (auch bekannt als Nisoxetin, ins Chinesische übersetzt als „Nisoxetin“) die gleiche Wirkung wie TCA-Antidepressiva hat. Nachfolgende In-vitro-Zielaktivitätstests zeigten, dass Nisoxetin, wie Desipramin, eine hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin hat, während seine hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) und Dopamin (DA) viel schwächer ist [9, 10]. Daher forschen Wissenschaftler weiter und versuchen, Arzneimittelmoleküle zu finden, die 5-HT hemmen können.

Eine solche Erkundung wurde jedoch nicht gefördert und stieß von vielen Seiten sogar auf Hindernisse. So riet beispielsweise ein akademischer Experte für die Erforschung des zentralen Nervensystems bei seinen vierteljährlichen Besuchen bei Eli Lilly davon ab, selektive Inhibitoren der Monoaminaufnahme zu entwickeln, da andere Wissenschaftler damals der Ansicht waren, dass eine Steigerung der 5-HT-Wiederaufnahme Depressionen nicht nur nicht behandeln könne, sondern sogar Depressionen verursachen könne. Doch das Forschungsteam gab nicht auf. Dank der Unterstützung von Slater, einem Berater des CNS (Central Nervous System)-Forschungsausschusses von Eli Lilly, wurde das Projekt schließlich nicht unterbrochen.

Fluoxetin: Ein feiner Unterschied. Eine Tatsache müssen wir wissen: Die medizinische Chemie ist ein sehr heikles Thema. Auch wenn nur geringe strukturelle Unterschiede bestehen, kann die Wirksamkeit zweier Moleküle sehr unterschiedlich sein. In diesem Projekt veränderten subtile Strukturänderungen auch die Auswahl des Moleküls für verschiedene Neurotransmitter.

Im Jahr 1971 schloss sich David T. Wong, eine weitere wichtige Persönlichkeit, die die Entwicklung von Fluoxetin vorangetrieben hatte, dem Forschungsteam an. Wong wurde in Hongkong, China, geboren. Er war damals ein berühmter Biochemiker. Aufgrund seiner früheren wissenschaftlichen Forschungserfahrung ist er mit der Rolle von 5-HT bei der Emotionsregulation bestens vertraut. Auf seine Ermutigung hin entwarf und synthetisierte das Forschungsteam eine zweite Charge mit mehr als 50 Verbindungen und untersuchte diese beiden Chargen erneut, um Moleküle zu finden, die die 5-HT-Wiederaufnahme selektiv hemmen könnten. Das Forschungsteam testete die in vitro 5-HT-, NA- und DA-Wiederaufnahmehemmende Aktivität dieser beiden Verbindungschargen erneut und stellte fest, dass die Verbindung LY82816 (die Oxalatform von Fluoxetin) eine sehr gute Selektivität für die 5-HT-Wiederaufnahme zeigte[11].

Tatsächlich ist der strukturelle Unterschied zwischen Fluoxetin und Verbindungen der gleichen Reihe sehr gering. Die folgende Abbildung (Abbildung 4) ist eine Zusammenfassung der Struktur-Aktivitäts-Beziehung dieser Art von Verbindungen. Wir können sehen, dass die Wiederaufnahmehemmaktivität (Ki) für 5-HT und NA 102 nM bzw. 200 nM beträgt, wenn die beiden Benzolringe in der 3-Phenoxyphenylpropylamino-Verbindung unsubstituiert sind. Nach der Einführung einer Trifluormethylgruppe (d. h. Fluoxetin) an der Paraposition der Phenoxygruppe erhöhte sich die 5-HT-Wiederaufnahmehemmaktivität um das Sechsfache (Ki = 17 nM). Darüber hinaus verfügt Fluoxetin, wie oben erwähnt, auch über eine starke Zielselektivität, was bedeutet, dass Fluoxetin zwar die 5-HT-Wiederaufnahme hemmt, jedoch nicht die normale Funktion anderer Neurotransmitter beeinträchtigt.

Abbildung 4. Struktur-Aktivitäts-Beziehung einer Reihe von Verbindungen während des Modifikationsprozesses

Rekonstruktion des Tiermodells. Unerwarteterweise zeigte Fluoxetin im Gegensatz zu Nisoxetin im medikamenteninduzierten Hypothermiemodell bei Mäusen keine Aktivität! Es stellte sich heraus, dass das in dieser Zeit in der Antidepressiva-Forschung üblicherweise verwendete Tiermodell auf frühen trizyklischen Antidepressiva basierte und sich daher besonders für Medikamente eignete, die die Wiederaufnahme von Noradrenalin (NA) hemmen, jedoch keine signifikante In-vivo-Aktivität gegen Fluoxetin zeigte. Als oberste Priorität müssen die Forscher ein Modell zur Hemmung der 5-HT-Wiederaufnahme in vivo entwickeln.

Nach kontinuierlicher Erforschung entwickelten Wong und andere Wissenschaftler drei neue Modelle zur Bewertung der antidepressiven Wirkung von Fluoxetin. Diese drei Tiermodelle sind der Forced Swim Test bei Mäusen, das Modell der erlernten Hilflosigkeit und das Modell der olfaktorischen Bulbektomie. In allen drei Modellen zeigte Fluoxetin gute Effekte, was letztendlich zu seiner Akzeptanz führte. Seitdem werden diese drei Modelle häufig verwendet.

Nach vielen Wendungen im Verlauf der klinischen Studie reichte Eli Lilly 1976, nachdem alle Sicherheitsversuche an Tieren abgeschlossen waren, einen Antrag auf klinische Forschung bei der FDA ein und führte die erste klinische Studie zu Fluoxetin am Menschen durch. Die klinische Studie der Phase I verlief reibungslos und Fluoxetin zeigte eine gute klinische Sicherheit. Bald wird das Produkt bereit sein, in die Phase II einzutreten: die Suche nach Wirksamkeitsindikatoren für die Behandlung von Patienten mit Depressionen.

Zu dieser Zeit musste Eli Lilly andere, weiter fortgeschrittene Medikamentenkandidaten prüfen, und aufgrund des Mangels an klinischen Forschern mit umfassender Erfahrung in der Psychiatrie kam die klinische Phase-II-Studie zu Fluoxetin zum Stillstand. Aufgrund begrenzter Ressourcen können klinische Studien der Phase II zu Beginn nur in relativ kleinem Umfang durchgeführt werden. Doch das Unglück geschah erneut: Bei dieser kleinen Gruppe von Menschen erwies sich Fluoxetin als wirkungslos!

Dies war für das gesamte Projektteam ein schwerer Schlag. Glücklicherweise kam das Forschungsteam nach der Analyse zu dem Schluss, dass das Scheitern der Studie möglicherweise auf die Art der freiwilligen Patienten zurückzuführen sei – da diese Patienten in früheren Behandlungen auf andere antidepressive Therapien nicht angesprochen hatten. Alle waren aufgemuntert und machten weiter, indem sie das Experiment mit einer anderen Gruppe von Patienten mit Depressionen neu starteten und schließlich gute Ergebnisse erzielten.

1981 begann die klinische Phase-III-Studie mit Fluoxetin und wurde 1983 erfolgreich abgeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass Fluoxetin bei der Behandlung von Depressionen wirksam ist und nur leichte Nebenwirkungen aufweist. Die klinischen Ergebnisse dieser Studien wurden in über 100 2-Zoll-Ordnern zusammengestellt und der US-amerikanischen FDA zur Marktzulassung vorgelegt. Von der ersten Verabreichung an Menschen bis zum Abschluss aller Versuche und der Einreichung der Materialien vergingen mehr als sieben Jahre[12].

Doch der Test für Fluoxetin und das Forschungsteam war noch nicht abgeschlossen.

Fast zeitgleich mit dem Medikamentenboom brachte Astra Pharmaceuticals 1982 als erstes Unternehmen in Europa Zimelidin auf den Markt, ein Medikament zur Behandlung von Depressionen. Zufälligerweise ist Zimelidin auch ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)[13]. Eli Lilly hat die Gelegenheit verpasst, als erstes Unternehmen ein SSRI auf den Markt zu bringen.

Allerdings stellte sich kurz nach der Markteinführung von Zimelidin heraus, dass es einige seltene Nebenwirkungen, insbesondere ein grippeähnliches Syndrom, hervorrufen würde. Um größere Verluste zu vermeiden, stellte AstraZeneca umgehend die gesamte Forschung zu SSRIs ein. Dies gab Eli Lilly zweifellos einen Hoffnungsschimmer.

Im Oktober 1983 trafen sich Vertreter des Forschungs- und Entwicklungsteams von Eli Lilly mit dem Beratungsausschuss der FDA in der Hoffnung, dass dieser die klinischen Forschungsergebnisse zu Fluoxetin und die Möglichkeit einer Marktzulassung umfassend bewerten würde. Zwei Jahre später, im Oktober 1985, traf sich ein Beratungsausschuss der FDA, um den Zulassungsantrag für Fluoxetin zu erörtern. Obwohl einige die Möglichkeit in Frage stellten, dass Fluoxetin eine grippeähnliche Reaktion hervorrufen könnte, die der von Zimelidin verursachten ähnelt, sind die Mitglieder des Beratungsausschusses der Ansicht, dass es erhebliche strukturelle Unterschiede zwischen beiden Substanzen gibt und dass diese besondere Nebenwirkung möglicherweise nur bei Zimelidin auftritt. Sie empfahlen daher einstimmig die Zulassung von Fluoxetin zur Behandlung von Depressionen.

Während das Forschungsteam ungeduldig wartete, erteilte die FDA am 29. Dezember 1987 endlich die Marktzulassung für Fluoxetinhydrochlorid. Im Januar 1988 brachte Eli Lilly den 5-HT-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin unter dem Handelsnamen „Prozac“ erfolgreich zur Behandlung von Depressionen auf den Markt (Abbildung 4). Der Druck und die Zweifel, die das Forschungsteam jahrelang ertragen musste, wurden in diesem Moment endlich durch Freude ersetzt.

Abbildung 5. Eli Lilly hat den 5-HT-Wiederaufnahmehemmer Fluoxetin unter dem Handelsnamen Prozac erfolgreich auf den Markt gebracht. Bildquelle: https://images.app.goo.gl/8Lmz3h34kAts7iYr9

Fluoxetin hat eine eindeutige therapeutische Wirkung und leichte Nebenwirkungen. Es erfreute sich nach seiner Markteinführung großer Beliebtheit und seine Verkaufszahlen stiegen von Jahr zu Jahr. Im Jahr 1988 überstieg der weltweite Umsatz die Marke von 100 Millionen US-Dollar und im Jahr 1992 überschritt es die Marke von einer Milliarde US-Dollar. Damit war es das erste Medikament für das zentrale Nervensystem, dessen Jahresumsatz die Marke von einer Milliarde US-Dollar überschritt. Im Jahr 1999 erreichte der Umsatz 2,613 Milliarden US-Dollar, womit es das sechstmeistverkaufte Medikament der Welt war. Das Fortune-Magazin hat Fluoxetin als eines der „Medikamente des Jahrhunderts“ aufgeführt. Nach Ablauf des Patents im Jahr 2001 gingen die Verkäufe patentierter Medikamente deutlich zurück, die Gesamtzahl der Verschreibungen von Fluoxetin blieb jedoch unverändert[14].

Der Erfolg von Fluoxetin gab den großen Pharmaunternehmen neue Impulse. Eine große Zahl von Unternehmen beteiligte sich an der Entwicklung von 5-HT-Wiederaufnahmehemmern. Die Kapitalspritze und die Bemühungen der Forscher führten dazu, dass innerhalb weniger Jahre eine Reihe von SSRI-Antidepressiva wie Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin und Citalopram auf den Markt kamen. Es gibt Menschen, die an Depressionen leiden, neue Hoffnung.

Nur Glaube. Zurück zum Anfang: Warum ist die Einführung von Prozac eines der Ereignisse, die den Verlauf der Entwicklung der Psychiatrie verändert haben? Neben seiner guten antidepressiven Wirkung hat Prozac vor allem das Verständnis der Öffentlichkeit für psychische Störungen verändert, das Konzept der klinischen Depression neu definiert und die Ausrichtung der Psychiatrie von der Psychotherapie zur biologischen Behandlung verlagert.

Da Prozac sehr sicher war und nur ein geringes Risiko für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten aufwies, begannen Ärzte, die zuvor zögerlich waren, trizyklische Antidepressiva zu verschreiben, das Medikament nun zur Behandlung von Patienten mit leichteren Symptomen einzusetzen. Dadurch wurde das Stigma der Depression zu dieser Zeit bis zu einem gewissen Grad aufgehoben und mehr Menschen konnten über ihre Erkrankung sprechen. Daher ist Prozac zweifellos zu einem Kultmedikament in der Geschichte der Psychiatrie geworden und sein Status ist unerschütterlich.

Die erfolgreiche Markteinführung von Fluoxetin lieferte auch für wissenschaftliche Forscher wertvolle Erfahrungen. Die Forscher haben in den vergangenen 16 Jahren zahlreiche Tests durchlaufen und jeder Schritt war äußerst schwierig. Ihre erfolgreichen Erfahrungen dienten als sehr gute Referenz für die nachfolgende Forschung und Entwicklung neuer Medikamente: Zunächst wurde kein geeignetes Bewertungsmodell etabliert, was zur Ungültigkeit der In-vivo-Tierversuche (In-vitro-Tests am Menschen) von Fluoxetin führte. Anschließend gab das Unternehmen der Entwicklung anderer Medikamente den Vorrang, was zur Einstellung der klinischen Forschung zu Fluoxetin führte. gleichzeitig führte eine falsche Patientenauswahl zum Scheitern der klinischen Forschung; Schließlich führten die Nebenwirkungen ähnlicher Medikamente dazu, dass das Unternehmen beschloss, Forschung und Entwicklung einzustellen. Ohne die beharrliche Ausdauer und das unermüdliche Streben der Forscher nach der Wahrheit wäre die Forschung zu Fluoxetin möglicherweise schon vor langer Zeit zum Erliegen gekommen. Dieser Geist ist heute besonders wertvoll, da viele Menschen nach schnellem Erfolg und sofortigem Nutzen streben.

Abbildung 6. Zwei wichtige Wissenschaftler bei der Entwicklung von Fluoxetin: Bryan B. Molloy und David T. Wong. Bildquelle: Links: https://www.invent.org/inductees/bryan-b-molloy; Rechts: blogs.oregonstate.edu/)

Die Entwicklung der Wissenschaft ist ein Prozess kontinuierlicher Akkumulation. Die Pioniere der Neurowissenschaften lieferten die physiologischen Grundlagen und bahnbrechenden Designideen, und das Forschungsteam überprüfte die Ideen durch gründliches Nachdenken und unermüdliche Anstrengungen. Sie gaben trotz aller Zweifel und Spott nicht auf und erzielten schließlich bahnbrechende Ergebnisse. Wie David T. Wong dreißig Jahre später bei der Analyse der Entwicklung von Fluoxetin sagte:

Um das endgültige Ziel zu erreichen, ist es wichtig, dass Ideen von leidenschaftlichen Anhängern konsequent vertreten werden.

Verweise

[1] https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/93142/EML_18_eng.pdf;jsessionid=9633BBC4D3838AC972A59899C442C306?sequence=1

[2] Loomer, HP, Saunders, JC, & Kline, NS (1957). Eine klinische und pharmakodynamische Bewertung von Iproniazid als psychisches Stimulans. Psychiatrische Forschungsberichte, 8, 129–141.

[3] Feighner JP (1999). Wirkmechanismus von Antidepressiva. Das Journal of Clinical Psychiatry, 60 Suppl 4, 4–13.

[4] Shaw, DM, Camps, FE, & Eccleston, EG (1967). 5-Hydroxytryptamin im Hinterhirn depressiver Suizide. Das britische Journal der Psychiatrie: das Journal der Geisteswissenschaft, 113(505), 1407–1411.

[5] Bourne HR, Bunney WE Jr, Colburn RW, et al. Noradrenalin, 5-Hydroxytryptamin und 5-Hydroxyindolessigsäure im Hinterhirn von suizidgefährdeten Patienten. Lanzette. 1968;2(7572):805-808.

[6] Bailey OT. Struktur und Funktion des Nervengewebes, Band 3, Biochemie und Krankheit. JAMA. 1970;212(9):1528–1529. doi:10.1001/jama.1970.03170220082030

[7] Wong DT, Perry KW, Bymaster FP. Fallgeschichte: die Entdeckung von Fluoxetinhydrochlorid (Prozac). Nat Rev Drug Discovery. 2005;4(9):764-774. doi:10.1038/nrd1821

[8] Molloy, BB, Wong, D. T. & Fuller, R.W. Die Entdeckung von Fluoxetin. Pharmazeutische Nachrichten 1, 6–10 (1994).

[9] Wong, DT, Horng, JS, & Bymaster, FP (1975). dl-N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminhydrochlorid, Lilly 94939, ein starker Inhibitor der Aufnahme von Noradrenalin in die Synaptosomen des Rattenhirns und das Herz. Biowissenschaften, 17(5), 755–760. https://doi.org/10.1016/0024-3205(75)90531-7

[10] Wong DT, Bymaster FP. Wirkung von Nisoxetin auf die Aufnahme von Katecholaminen in Synaptosomen, die aus bestimmten Regionen des Rattenhirns isoliert wurden. Biochem Pharmacol. 1976;25(17):1979-1983. doi:10.1016/0006-2952(76)90053-8

[11] Wong DT, Bymaster FP, Horng JS, Molloy BB. Ein neuer selektiver Inhibitor für die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Rattenhirns: 3-(p-Trifluormethylphenoxy). N-Methyl-3-phenylpropylamin. J Pharmacol Exp Ther 1975;193(3):804-11

[12] Wong DT, Bymaster FP, Reid LR, Threlkeld PG. Fluoxetin und zwei andere Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ohne Affinität zu neuronalen Rezeptoren. Biochem Pharmacol. 1983;32(7):1287-1293. doi:10.1016/0006-2952(83)90284-8

[13] Bengtsson BO, Wiholm BE, Myrhed M, Wålinder J. Unerwünschte Erfahrungen während der Behandlung mit Zimeldin mit Sondergenehmigung in Schweden. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(1):55-61. doi:10.1097/00004850-199400910-00009

[14] https://www.psychologytoday.com/us/blog/freud-fluoxetine/202003/the-story-prozac-landmark-drug-in-psychiatry