Dieses neue Medikament kann als „Anti-Krebs-Rakete“ bezeichnet werden. Wie verändert es die Krebsbehandlung?

Es wird erwartet, dass in den nächsten fünf Jahren weitere ADC-Medikamente zur Vermarktung zugelassen werden.

Geschrieben von | Li Juan

In den letzten Jahren wurden bei einem neuen Typ von Krebsmedikamenten mit der Bezeichnung Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) in der klinischen Praxis immer wieder Durchbrüche erzielt, die ihm einen raschen Aufstieg im Bereich der weltweiten innovativen Medikamente ermöglichten. Was für ein Medikament ist ADC? Warum kann es eine neue Hoffnung im Kampf gegen Krebs werden?

Welche Vorteile haben ADC-Medikamente gegenüber einer Chemotherapie?

ADC-Medikamente können im übertragenen Sinne als Präzisionsraketen verstanden werden, die Tumore töten. Es transportiert zytotoxische Medikamente direkt in die Tumorzellen und reduziert so die Schädigung gesunder Zellen sowie Nebenwirkungen. Man kann sagen, dass „nur die Bösewichte geschlagen werden und Passanten nicht versehentlich verletzt werden.“

Die Struktur von ADC besteht aus drei Teilen: Antikörper, Linker und zytotoxisches Medikament (Nutzlast). Unter ihnen sind Antikörper das „Navigationssystem“ von Raketen, das dafür verantwortlich ist, Tumorzellen zu finden und ihnen zytotoxische Medikamente zuzuführen. Linker sind die „Sicherheitsvorrichtungen“ von Raketen, die in einer geeigneten Umgebung (wie etwa Säure oder der Wirkung bestimmter Enzyme) ausgelöst werden, um an Antikörper gebundene zytotoxische Medikamente freizusetzen; Zytostatika sind die „Sprengköpfe“ von Raketen, die nach ihrer Freisetzung in Tumorzellen diese direkt zerstören, indem sie die DNA zerstören oder die Zellteilung verhindern.

ADC-Wirkstoffstruktur

Dieses Design ist präzise und effizient und seine Vorteile gegenüber der herkömmlichen Chemotherapie liegen auf der Hand.

Die Entwicklung von ADC ist jedoch ein langer und mühsamer Prozess.

Bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts schlug der deutsche Physiker und Wissenschaftler Paul Ehrlich das Konzept der „Wunderwaffe“ vor, in der Hoffnung, Medikamente zu entwickeln, die bestimmte Zellen gezielt zerstören können, ohne normale Zellen zu schädigen. Doch diese Vision steht vor vielen Herausforderungen. Erst in den 1950er Jahren ermöglichten chemische Durchbrüche die Kombination von Zytostatika mit Antikörpern. Einen ersten Ansatz stellten beispielsweise Experimente mit der Bindung von Methotrexat an polyklonale Antikörper dar.

In den 1970er Jahren förderten Innovationen in der Hybridomtechnologie die Entwicklung monoklonaler Antikörper (mAbs). In den 1980er Jahren leistete Greg Winter Pionierarbeit bei der Technologie humanisierter monoklonaler Antikörper und legte damit den Grundstein für ADCs. ADCs dieser Zeit zeigten im Modell gute Ergebnisse. Allerdings scheiterten klinische ADC-Studien an der Toxizität und unzureichenden Wirksamkeit des Arzneimittels.

Erst im Jahr 2000 wurde das erste ADC-Medikament, Gemtuzumab Ozogamicin, von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Es wurde zunächst zur Behandlung der rezidivierten und/oder refraktären akuten myeloischen Leukämie eingesetzt, wurde jedoch 2010 aufgrund von Nebenwirkungen vom Markt genommen.

Aufgrund ihrer komplexen Struktur stellen ADCs eine große Herausforderung dar, die Forschung auf diesem Gebiet hat jedoch nie aufgehört. Mehr als ein Jahrhundert nachdem Ehrlich die Idee der „Wunderwaffe“ vorschlug, läutete die ADC-Technologie eine neue Ära ein.

Im Jahr 2011 wurde das ADC-Medikament Brentuximab zugelassen. Dieses Medikament kann das Proteinmolekül CD30 auf der Oberfläche von Lymphomzellen angreifen, um Tumorzellen anzugreifen und abzutöten. Es wird zur Behandlung des Hodgkin-Lymphoms und des anaplastischen großzelligen Lymphoms eingesetzt. Im Jahr 2013 wurde Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), das auf HER2 (ein Proteinmolekül, das auf der Oberfläche einiger Brustkrebszellen überexprimiert wird) abzielt, zur Behandlung von Brustkrebs zugelassen. Diese Meilensteine ​​zeigten das Potenzial von ADCs und förderten eine schnelle Entwicklung auf diesem Gebiet.

Derzeit hat die US-amerikanische FDA nicht weniger als 12 ADC-Medikamente zur Vermarktung zugelassen (Tabelle 1). In China sind insgesamt 5 ADC-Medikamente auf dem Markt. Seit 2020 sind Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Trodelvy und Enhertu für die Vermarktung in China zugelassen. Darunter ist Aidixi, das erste von einem chinesischen Unternehmen unabhängig entwickelte neue ADC-Medikament, das 2021 zur Vermarktung zugelassen wurde und dessen beiden Indikationen Magenkrebs und Urothelkarzinom in die Medikamentenliste der nationalen Krankenversicherungen aufgenommen wurden. Der ADC-Bereich hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen und es wird erwartet, dass in den nächsten fünf Jahren weitere ADC-Medikamente zur Vermarktung zugelassen werden.

Tabelle 1: Von der FDA zugelassene ADC-Medikamente (Stand: Dezember 2024). Dabei bezieht sich das Ziel auf das Antigenmolekül auf der Oberfläche von Tumorzellen, die Wirkstoffnutzlast auf das zytotoxische Medikament und das Arzneimittel-Antikörper-Verhältnis (DAR) auf die Anzahl der zytotoxischen Arzneimittelmoleküle, die an ein Antikörpermolekül gebunden sind.丨Quelle: Der Autor dieses Artikels

Wie töten ADC-Medikamente Tumorzellen?

Als „Rakete, die Tumore zielgenau trifft.“ Wie funktioniert ADC? Wir können es genauso gut anhand seines „Betriebsablaufs“ verstehen:

Zunächst einmal liegt ADC nach der Injektion in den Körper in drei Formen vor. Die wichtigste aktive Form ist dabei das vollständige Konjugat – der Antikörper und das zytotoxische Medikament werden durch einen stabilen Linker miteinander kombiniert, um Wirksamkeit und Stabilität sicherzustellen. Darüber hinaus kommt es vor, dass einige Antikörper während des Produktionsprozesses keine erfolgreiche Bindung an das Medikament eingehen. Aufgrund der Instabilität des Linkers können einige zytotoxische Medikamente vom Antikörper abfallen und frei im Körper verbleiben.

Wenn anschließend der Antikörperanteil des ADC an das Ziel auf der Oberfläche der Tumorzelle bindet, wird das gesamte Molekül von der Zelle „verschluckt“ und in die Zelle internalisiert. Ob das Ziel leicht internalisiert werden kann und wie effizient dieser Prozess ist, wirkt sich direkt auf die Aktivität des ADC aus.

Schließlich gelangt der ADC nach dem Eindringen in die Zelle in die Lysosomen oder Endosomen der Zelle. In diesen Umgebungen können aufgrund saurer Bedingungen, Proteolyse oder chemischer Reaktionen zytotoxische Medikamente aus Antikörpern freigesetzt werden. Anschließend diffundiert das Medikament in das Zytoplasma, wirkt auf spezifische Ziele und tötet schließlich die Tumorzellen ab. Da die Wirkstoffnutzlast einiger ADCs hydrophob ist, kann sie die Zellmembran durchdringen. Dies bedeutet, dass sogar benachbarte Tumorzellen, die das ADC-Ziel nicht exprimieren, aufgrund der Arzneimitteldiffusion abgetötet werden können. Dieser „Bystander-Effekt“ ist besonders wichtig, wenn Tumorzellziele ungleichmäßig exprimiert werden.

Es ist erwähnenswert, dass der Antikörper im ADC nicht nur ein „Träger“ des Arzneimittels ist, sondern auch selbst Funktionen hat: Er kann an das Ziel der Tumorzellen binden und die Signaltransduktion des Tumors stören; Es kann an Immunzellen (wie natürliche Killerzellen, NK) binden und eine Anti-Tumor-Immunreaktion aktivieren – derartige vielfältige Mechanismen können die Wirksamkeit von ADC steigern. Bei einigen ADCs müssen ihre spezifischen Beiträge jedoch noch weiter untersucht werden.

Der Hauptprozess, durch den ADC seine Wirksamkeit entfaltet. | Bildquelle: THE LANCET

Wie lassen sich ADC-Medikamente mit besserer Wirksamkeit entwickeln?

Durch den oben beschriebenen „Operationsablauf“ können wir sehen, dass jeder Schritt des ADC im Körper das Gleichgewicht der Wirksamkeit feinfühlig beeinflusst. Welche Herausforderungen ergeben sich für Entwickler bei der Erstellung einer guten ADC-„Rakete“?

Zunächst müssen Sie den richtigen „Feind“ auswählen und das richtige Ziel aussuchen. Die Hauptaufgabe von ADC besteht darin, Tumorzellen zu finden und zu binden. Ein gutes Ziel ist wie ein einzigartiger Marker auf Tumorzellen, der nur auf Tumorzellen oder Tumorbereichen erscheint und auf gesunden Zellen fast nicht vorhanden ist. Dadurch wird sichergestellt, dass ADC bei der Erfüllung seiner Aufgaben das normale Körpergewebe möglichst nicht stört.

Zweitens müssen wir einen „Navigations-Truck“ bauen, um hochwertige Antikörper herzustellen. Dieser „LKW“ muss nicht nur in der Lage sein, die Zieltumorzellen präzise zu finden, sondern muss auch robust und langlebig genug sein und über gute biologische Eigenschaften verfügen, um sicherzustellen, dass die Medikamente sicher und effizient an ihr Ziel gelangen.

Drittens muss ein präzises Andocken erreicht werden, um sicherzustellen, dass die Bindungsfähigkeit des Antikörpers stark genug ist. Ob der „LKW“ fest am Ziel angedockt ist, hängt direkt davon ab, ob der ADC erfolgreich in die Tumorzellen eindringen und einen „Präzisionsschlag“ ausführen kann. Wenn die Andockung nicht sicher ist, kann es sein, dass der ADC auf halbem Weg versagt und nicht in die Tumorzellen eindringen oder sie abtöten kann.

Viertens müssen wir einen leistungsstarken „Sprengkopf“ auswählen, um die Wirksamkeit der Nutzlast sicherzustellen. Der zytotoxische „Sprengkopf“ des ADC muss stark genug sein, um sicherzustellen, dass er das Ziel trifft und die Tumorzellen mit einem Schuss abtötet. Zu viel Leistung kann jedoch auch Risiken mit sich bringen, daher ist es notwendig, ein perfektes Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu finden.

Fünftens: Entwerfen Sie eine zuverlässige „Brücke“ und wählen Sie geeignete Anschlüsse aus. Linker sind wie „Brücken“ zwischen Antikörpern und Medikamenten. Es muss stabil genug sein, um zu verhindern, dass das Medikament vorzeitig in den Blutkreislauf freigesetzt wird. Zudem muss es in der Lage sein, den „Sprengkopf“ nach dem Eindringen in die Tumorzellen rechtzeitig freizusetzen, damit das Medikament seine Wirkung entfalten kann. Dies erfordert, dass die Konstruktion des Verbinders sowohl „stabil“ als auch „entspannbar“ sein muss.

Sechstens muss eine präzise Beladung erreicht werden, um die Bindungsstellen und die Menge der Medikamente und Antikörper zu optimieren. Die Bindungsstelle zwischen dem Medikament und dem Antikörper ist entscheidend, da sie die Stabilität und den Freisetzungszeitpunkt des Medikaments beeinflusst. Wenn die Bindungsstelle nicht stimmt, kann es sein, dass das Medikament vorzeitig „entgleist“, was zu einer verstärkten Schädigung des gesunden Gewebes führt. Auch die Menge des auf jeden Antikörper (DAR) geladenen Arzneimittels muss sorgfältig reguliert werden. Bei zu geringer Dosierung wird keine therapeutische Wirkung erzielt, während bei zu hoher Dosierung eine Instabilität des ADCs auftreten kann, die Wirksamkeit beeinträchtigt ist und die Toxizität zunimmt.

Was sind die repräsentativen ADC-Medikamente?

Mit fortschreitender Forschung wurde das Design von ADC-Medikamenten von Generation zu Generation optimiert (Tabelle 2) und es entstehen ständig neue Forschungsergebnisse und Medikamentenkandidaten. Die Entwicklung der neuen ADC-Generation hat viele technologische Durchbrüche erzielt. Forscher haben die Leistung der drei Komponenten, aus denen ADC besteht, optimiert und verbessert, wodurch diese „Rakete“, die Tumorzellen angreift, schlagkräftiger geworden ist:

Im Hinblick auf Antikörper werden humanisierte Antikörper und ortsspezifische Konjugationstechnologien eingesetzt, um die Immunogenität deutlich zu reduzieren und die Tumorzielsteuerung zu verbessern.

Was Linker betrifft, ermöglicht die Einführung spaltbarer Linker eine kontrollierte Freisetzung von Arzneimitteln unter bestimmten Bedingungen und verbessert so die Präzision der Behandlung. Durch die neueste Technologie wird die Linker-Stabilität weiter optimiert und das Risiko einer unspezifischen Freisetzung verringert.

Im Bereich der Zytostatika werden mit der neuesten Technologie wirksamere Zytostatika und diversifizierte Indikationsstrategien eingesetzt, beispielsweise Topoisomerase-I-Hemmer und hohe Antikörperkonzentrationen zur Verbesserung der Wirksamkeit.

Tabelle 2 Merkmale der Entwicklungsstadien von ADC-Medikamenten | Quelle: Autor

Beispielsweise stellen Enhertu und Kadcyla, ADC-Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs, die Ergebnisse verschiedener Entwicklungsstadien der HER2-gerichteten ADC-Technologie dar (Tabelle 3). Als ADC der neuen Generation erweitert Enhertu mit seinem hohen Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis und Bystander-Effekt den Behandlungsumfang erheblich und kommt Krebspatienten mit geringer HER2-Expression zugute. Kadcyla ist eines der ersten erfolgreichen HER2-gerichteten ADCs und konzentriert sich auf die Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs. Es verfügt über eine ausgereifte Technologie und hat nur geringe Nebenwirkungen.

Am 2. Juni 2024 wurden in Nature Medicine die Ergebnisse der entscheidenden klinischen Studie (DESTINY-Breast 03) der beiden oben genannten ADC-Medikamente zur Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs und HER2-niedrig exprimierendem Brustkrebs veröffentlicht, aus denen die Vorteile der neuesten Generation von ADC-Medikamenten hervorgehen.

HER2-positiver Brustkrebs ist eine hochgradig bösartige Form von Brustkrebs. Im Körper der Patientin wird eine große Menge des HER2-Proteins exprimiert. Obwohl herkömmliche Therapien (wie etwa das monoklonale Antikörpermedikament Trastuzumab) auf HER2 abzielen können, ist ihre Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder bei medikamentenresistenten Fällen begrenzt.

In der DESTINY-Breast03-Studie zeigte Enhertu eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Patientinnen mit HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs, die mehrere Behandlungslinien erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate (ORR) der Patienten in der Enhertu-Gruppe erreichte 78,5 % und war damit deutlich höher als in der Kadcyla-Kontrollgruppe (ORR betrug nur 34,2 %). das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in der Enhertu-Gruppe 29 Monate, während es in der Kontrollgruppe 7,2 Monate betrug; Das mediane Gesamtüberleben in der Enhertu-Gruppe betrug 52,6 Monate, während es in der Kontrollgruppe 42,7 Monate betrug. Daraus lässt sich ersehen, dass das ADC-Medikament Enhertu der neuen Generation die Zeit, in der die Krankheit nicht fortschreitet, bei Patienten erheblich verlängert und die Prognose von Patienten mit Arzneimittelresistenz verbessert.

Darüber hinaus wurde in anderen DESTINY-Studienreihen gezeigt, dass Enhertu eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von HER2-niedrig exprimierendem Brustkrebs aufweist. Diese Patientengruppe wurde traditionell nicht als für eine HER2-zielgerichtete Therapie geeignet angesehen, doch Enhertu durchbricht diese Einschränkung und weitet das Konzept der Präzisionsmedizin auf weitere Patientengruppen aus.

Tabelle 3 Vergleich repräsentativer ADC-Medikamente, die auf HER2 abzielen.

Abschluss

Anhand der obigen Beispiele können wir erkennen, dass ADC-Medikamente die Möglichkeiten der Krebsbehandlung neu definiert haben. Mit ihrer hervorragenden Präzision, ihrer hohen Tödlichkeit und ihren innovativen Designkonzepten stellen sie die perfekte Verschmelzung moderner Medizin mit Wissenschaft und Technologie dar.

Da der Wettbewerb auf dem ADC-Medikamentenmarkt immer härter wird, ist die Frage, wie man sich unter der Vielzahl der Medikamentenkandidaten hervorheben kann, zu einer zentralen Frage für die Entwickler geworden. Die Frage, wie sich die Off-Target-Toxizität weiter optimieren und potenzielle Nebenwirkungen verringern lassen, steht weiterhin im Mittelpunkt der aktuellen Forschung. Um ihre Kernwettbewerbsfähigkeit auszubauen, müssen Entwickler umfassende Innovationen und Optimierungen bei der Zielauswahl, der Plattformtechnologie, der Indikationsauswahl, dem klinischen Design und der Projektplanung durchführen. Nur so können ADCs mit höherer Wirksamkeit in die klinische Praxis eingeführt werden und Krebspatienten mehr Nutzen bringen.

Hinweis: Das Titelbild dieses Artikels stammt aus der Copyright-Bibliothek. Der Nachdruck und die Verwendung können zu Urheberrechtsstreitigkeiten führen.

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