Ist Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht mehr unheilbar? Forschung zeigt: Neue personalisierte Impfstoffe bringen Wendepunkt!

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist ein bösartiger Tumor mit einer sehr schlechten Prognose. Eine frühzeitige Diagnose ist schwierig und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, was eine enorme Gefahr für die Gesundheit der Patienten darstellt. In den letzten Jahren gab es durch die erheblichen Fortschritte der Immuntherapie im Bereich der Krebsbehandlung, insbesondere durch die Entwicklung personalisierter Impfstoffe gegen tumorspezifische Antigene, neue Hoffnung für die Behandlung von PDAC.
Eine kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Studie untersuchte die mögliche Anwendung eines neuen, aus somatischen Mutationen gewonnenen Antigen-mRNA-Lipoplex-Impfstoffs bei der Behandlung von PDAC, bewertete umfassend seine Sicherheit und Wirksamkeit und analysierte die Merkmale der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunantwort. Durch diese Forschung hoffen wir, PDAC-Patienten präzisere und wirksamere Behandlungsstrategien bieten zu können und zur Verbesserung der Prognose und Lebensqualität der Patienten beizutragen.

Forschungsprozess

In dieser Studie wurde ein auf Uridin basierender mRNA-Lipoplex-Impfstoff verwendet, der speziell auf die Bekämpfung von Neoantigenen ausgerichtet ist, die aus somatischen Mutationen bei PDAC-Patienten stammen. In der klinischen Studie der Phase I wurden 19 PDAC-Patienten rekrutiert, bei denen eine chirurgische Resektion durchgeführt worden war. Um die Fairness der Studie und die Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, wurden sie nach dem Zufallsprinzip in eine Impfgruppe und eine Kontrollgruppe aufgeteilt. Patienten der geimpften Gruppe erhielten nach der Operation nicht nur eine Immuntherapie mit Atezolizumab (einem PD-L1-inhibitorischen Antikörper), um die Immunsuppression der Tumorzellen aufzuheben, sondern auch einen personalisierten mRNA-Lipoplex-Impfstoff, während die Kontrollgruppe nur eine Standardbehandlung erhielt.

Anschließend trat die Studie in die Phase der Langzeitbeobachtung ein. Während dieser Phase beobachteten die Forscher die Patienten der geimpften Gruppe bis zu 3,2 Jahre lang genau und zeichneten ihr RFS (rezidivfreies Überleben: das Zeitintervall vom Beginn der Behandlung bis zum Wiederauftreten des Tumors, der Fernmetastasierung oder dem Tod des Patienten) und OS (Gesamtüberleben: das Zeitintervall vom Beginn der Behandlung bis zum Tod des Patienten) detailliert auf und analysierten es, um die langfristige Wirksamkeit des Impfstoffs umfassend zu bewerten. Gleichzeitig wurden im Rahmen der Studie auch die Merkmale der durch den Impfstoff hervorgerufenen Immunreaktionen eingehend analysiert, darunter Art, Anzahl, Aktivierung und Persistenz der Immunzellen, um den Wirkungsmechanismus und die potenziellen Vorteile des Impfstoffs aufzudecken.
Studienergebnisse

1. Sicherheit und Wirksamkeit

Klinische Studien der Phase I zeigten, dass die Impfgruppe eine gute Sicherheit aufwies und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftraten. In Bezug auf das RFS war die Impfgruppe signifikant besser als die Kontrollgruppe (medianes RFS nicht erreicht vs. 13,4 Monate, P=0,007); gleichzeitig zeigte sich beim OS eine Tendenz zur Verlängerung, es sind jedoch weitere Daten erforderlich, um die statistische Signifikanz zu bestätigen.

2. Impfstoffinduzierte Immunantwort

Die Studie ergab, dass die geimpfte Gruppe hochintensive, multifunktionale CD8-Effektor-T-Zell-Reaktionen gegen neue Antigene hervorrief. Einfach ausgedrückt: Nach der Impfung mit dem mRNA-Lipoplex-Impfstoff produziert der menschliche Körper eine große Anzahl leistungsfähiger Immunzellen, die Tumorzellen wirksamer erkennen und angreifen können, was neue Hoffnung für die Krebsbehandlung bietet. Mithilfe der CloneTrack-Technologie (die zur Überwachung der durch Impfstoffe induzierten klonalen Expansion von T-Zellen verwendet wird) verfolgten die Forscher den Ursprung und die Lebensdauer der durch Impfstoffe induzierten T-Zell-Klone und fanden heraus, dass diese Klone eine geschätzte Lebensdauer von vielen Jahren hatten, wobei die Lebensdauer von fast einem Viertel der Klone auf Jahrzehnte geschätzt wurde. Gleichzeitig können durch Impfstoffe induzierte T-Zell-Klone bis zu 3,6 Jahre nach der Impfung ihre Fähigkeit aufrechterhalten, Tumorzellen gezielt anzugreifen.

3. Impfimmunität und Krebsrezidive

Im Verlauf der Langzeitnachbeobachtung kam es bei zwei geimpften Patienten zu Rückfällen. Die Studie ergab, dass die beiden Patienten eine schwächere Impfimmunität und eine geringere kumulative Impfimmunität aufwiesen. Darüber hinaus analysierten die Forscher das Mutationsspektrum wiederkehrender PDAC und fanden heraus, dass durch Impfstoffe induzierte T-Zellen subklinische Krebsklone angreifen und dass ein Mechanismus der Impfstoffresistenz die Klonflucht sein könnte. Einfach ausgedrückt: Obwohl Impfstoffe bis zu einem gewissen Grad eine Immunreaktion auslösen können, die Krebszellen angreift, kann es bei manchen Patienten aufgrund unzureichender Impfimmunität oder des Fluchtmechanismus der Krebszellen dennoch zu einem erneuten Krebsausbruch kommen. Dies liefert wichtige Forschungsansätze für die Verbesserung der Impfstoffentwicklung und der Behandlungsstrategien in der Zukunft.

Zukunftsaussichten

Diese Studie liefert neue Ideen und Methoden zur Behandlung von PDAC. Personalisierte mRNA-Impfstoffe zeigen einen potenziellen Anwendungswert bei der Verbesserung des RFS und OS von PDAC-Patienten. In Zukunft ist es notwendig, die Stichprobengröße weiter zu erweitern und eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-III-Studie durchzuführen, um die Schlussfolgerungen dieser Studie zu überprüfen. Wir freuen uns auf weitere Forschungsarbeiten, die noch mehr gute Nachrichten bringen und diesen Impfstoff zu einer neuen Behandlungsoption für das duktale Adenokarzinom des Pankreas machen, mehr Patienten Hoffnung geben und zu neuen Durchbrüchen in der Krebsbehandlung beitragen.

Quellen:

Sethna Z, et al. RNA-Neoantigen-Impfstoffe aktivieren langlebige CD8-T-Zellen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs+. Natur (2025).

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4+