Im Laufe des Lebens sammeln sich im Körper Mutationen an. Könnte dies die Ursache für das Altern sein?

Stellen Sie sich Ihren Körper als ein Mosaik aus Zellen mit Tausenden von genetischen Mutationen vor, die sich im Laufe eines Lebens ansammeln. Viele sind harmlos, einige sind schädlich und einige können gut für Sie sein.

Geschrieben von Amber Dance

Übersetzung | XZ

Quelle | Knowable Magazin

Im mittleren Alter werden Menschen zu einem komplexen Mosaik aus Zellen, die größtenteils, aber nicht vollständig identisch sind. Bildquelle: Knowable Magazine

Wenn Spermium und Eizelle zusammentreffen und eine befruchtete Eizelle bilden, beginnt von diesem Moment an das Leben. Anschließend wird die befruchtete Eizelle, die die Gene beider Eltern enthält, einer genetischen Replikation und Zellteilung unterzogen, wodurch langsam Ihr heutiges „Ich“ entsteht. Allerdings drohte in diesem Moment auch heimlich „Gefahr“, d. h., es häuften sich Fehler im Prozess der Genreplikation.

„Dieser Prozess der Anhäufung von Fehlern im Genom setzt sich das ganze Leben lang fort“, sagt Phil H. Jones, Krebsbiologe am Wellcome Sanger Institute im Vereinigten Königreich.

Wissenschaftler wissen seit langem, dass es gelegentlich zu Problemen im System der Genreplikation kommen kann - so entsteht häufig Krebs. Aufgrund der damaligen technologischen Einschränkungen war jedoch nicht klar, welche Gene am stärksten mit Krebs in Verbindung stehen. Erst in den letzten Jahren wurde die Technologie zur Gensequenzierung immer ausgereifter und dieser „Schleier“ wurde langsam gelüftet – unser Körper ist voller Fehler. Jeder Mensch ist ein riesiges Mosaik aus Zellen, die größtenteils identisch sind, sich aber in Details unterscheiden.

Theoretisch stammen die Gene aller Zellen des menschlichen Körpers aus demselben Genom und sollten gleich sein, aber das ist nicht der Fall. Das Genom einer Zelle kann sich an einer Stelle nur um einen einzigen „genetischen Buchstaben“ unterscheiden, während an einer anderen Stelle ein größerer Chromosomenabschnitt fehlt. Michael Lodato, Molekularbiologe an der medizinischen Fakultät der University of Massachusetts, schätzt, dass Menschen im mittleren Alter in jeder Zelle etwa tausend genetische Fehler aufweisen können.

Obwohl der DNA-Replikationsapparat der Zelle äußerst präzise ist und die Zelle über hervorragende Reparaturmechanismen verfügt, sammeln sich diese Mutationen dennoch an – sei es im Blut, in der Haut oder im Gehirn. Der Körper eines Erwachsenen besteht aus etwa 30 Billionen Zellen und jede Sekunde teilen sich etwa 4 Millionen Zellen. Selbst bei Genen mit extrem niedriger Fehlerrate besteht mit der Zeit die Gefahr, dass sich die Fehler allmählich anhäufen. (In Zellen, die Eizellen und Spermien produzieren, kommt es weitaus weniger zu Fehlern; der Körper scheint mehr Energie darauf zu verwenden, Mutationen im Fortpflanzungsgewebe zu verhindern, sodass makellose DNA an zukünftige Generationen weitergegeben werden kann.)

„Es ist ein kleines Wunder, dass wir alle ein normales Leben führen“, sagte Jones.

Nur weil Zellen mit einer Mutation ein Gewebe übernehmen, bedeutet das nicht zwangsläufig, dass sie eine Krankheit verursachen. Mutationen, die die klonale Zellexpansion fördern, können gefährliche krebserregende Faktoren sein, sie können aber auch neutral oder sogar nützlich sein, indem sie die Gewebeintegrität erhalten und keinen Krebs fördern.丨Bildquelle: A. Herms & PH Jones /AR CANCER BIOLOGY 2023, Knowable Magazine

Derzeit befinden sich Wissenschaftler noch in der Anfangsphase der Untersuchung der Ursachen und Folgen dieser Mutationen. Die National Institutes of Health investieren 140 Millionen Dollar in die Katalogisierung dieser Gene und das National Institute of Mental Health hat mehrere zehn Millionen Dollar in die Erforschung von Gehirnmutationen investiert. Während die meisten Mutationen harmlos sind, haben einige Auswirkungen auf Krebs und neurologische Erkrankungen. Einige Forscher vermuten sogar, dass zufällige Genomfehler, die im Laufe des Lebens auftreten, eine Hauptursache für den Alterungsprozess sein könnten.

„Wir wissen seit weniger als einem Jahrzehnt von diesen Dingen und es fühlt sich an, als hätten wir eine völlig neue Welt entdeckt“, sagte Jones. „Wir haben noch nicht einmal an der Oberfläche dessen gekratzt, was sie können.“

Von Anfang an voller Zweifel

Seit der Entdeckung der DNA-Struktur in den 1950er Jahren vermuten Wissenschaftler, dass genetische Mutationen, die sich in nicht-reproduktiven oder somatischen Geweben ansammeln, zur Erklärung von Krankheiten und Alterung beitragen könnten. Erst in den 1970er Jahren erfuhren Forscher, dass wachstumsfördernde Mutationen in einem kleinen Teil der Zellen die Ursache von Krebs sind.

„Man ging davon aus, dass dieses Ereignis sehr, sehr selten vorkommt“, sagt Jan Vijg, Genetiker am Albert Einstein College of Medicine in Boston, Massachusetts.

Allerdings war es damals sehr schwierig, diese Mutation zu erkennen und zu untersuchen. Bei der herkömmlichen DNA-Sequenzierung musste genetisches Material aus einer großen Zahl von Zellen extrahiert werden. Dabei konnten nur die häufigsten Genmutationen aufgedeckt werden, während einige seltene Genmutationen nicht erkannt werden konnten. Das begann sich etwa 2008 zu ändern, sagt Siddhartha Jaiswal, Stammzellbiologe an der Stanford University in Kalifornien. Die neue Technologie ist so empfindlich, dass sie Mutationen in einem sehr kleinen Teil der Zellen oder sogar in einer einzelnen Zelle erkennen kann.

Anfang der 2010er Jahre war Jaiswal fasziniert davon, wie sich Mutationen in den Blutzellen eines Menschen ansammeln und Blutkrebs verursachen. Er und seine Kollegen fanden in Blutproben von mehr als 17.000 Menschen folgendes Muster: Krebsbedingte Mutationen sind bei Menschen unter 40 Jahren selten, ihre Zahl nimmt jedoch mit dem Alter zu; Dies gilt insbesondere nach dem 70. Lebensjahr, wenn 10 % oder mehr der Blutzellen Mutationen aufweisen**[1]**. Darüber hinaus stellte das Team fest, dass Zellen mit Mutationen tendenziell genetisch identisch sind und Klone darstellen. Jaiswal glaubt, dass dies daran liegen könnte, dass eine der Tausenden hämatopoetischen Stammzellen im menschlichen Körper mutiert ist und dadurch besser wachsen und sich teilen kann. Jahrzehnte später beginnen diese mutierten Zellen, normale Stammzellen zu eliminieren, was zu einer großen Zahl mutierter Klone führt.

Es überrascht nicht, dass die Ansammlung dieser mutierten Zellen eng mit der Entstehung von Blutkrebs verbunden ist. Sie werden außerdem mit einem erhöhten Risiko für Herzkrankheiten, Schlaganfälle und Todesfälle jeglicher Ursache in Verbindung gebracht, wahrscheinlich weil sie Entzündungen fördern. Doch überraschenderweise war das Risiko dieser Patienten, an Alzheimer zu erkranken, um ein Drittel geringer**[2] . Jaiswal war 2023 Mitautor eines Artikels in den Annals of Medicine über die gesundheitlichen Auswirkungen von Blutzellklonen und spekulierte, dass diese geklonten Zellen möglicherweise besser in der Lage seien, Hirngewebe zu besiedeln oder toxische Proteine ​​zu beseitigen .[13]**

Während Jaiswal und seine Kollegen ihre Studie zu Mutationen in Blutzellen aus dem Jahr 2014 fortsetzten, begannen Forscher am Wellcome Sanger Institute, sich mit Mutationen in anderen Geweben zu befassen, angefangen mit der Haut rund um das Auge. Mit zunehmendem Alter entwickeln manche Menschen hängende Augenlider, die durch die Entfernung von etwas Haut operativ korrigiert werden müssen. Die Forscher entnahmen Hautgewebe von vier Personen und schnitten daraus kreisförmige Abschnitte mit einem Durchmesser von 1 bis 2 Millimetern für die genetische Sequenzierung heraus. „Die Ergebnisse sind überraschend“, sagt Inigo Martincorena, Genetiker am Wellcome Sanger Institute in Cambridge, Massachusetts. Obwohl diese Patienten keinen Hautkrebs haben, ist ihre Haut mit Tausenden mutierter Zellen gefüllt, wobei ein Fünftel bis ein Drittel dieser Zellen krebsassoziierte Mutationen aufweisen[4].

Die Entdeckung, dass Hautzellen von Menschen, die keinen Hautkrebs entwickelten, so viele Mutationen aufwiesen, sorgte für Aufsehen. „Ich war überwältigt“, sagte James DeGregori, Krebsbiologe am Anschutz Medical Campus der University of Colorado.

Anschließend entdeckten Forscher dieselben mutierten Zellpopulationen in Geweben wie der Speiseröhre[5], der Blase[6] und dem Dickdarm. Beispielsweise sind Kolonkrypten winzige Vertiefungen auf der Oberfläche der Kolonschleimhaut, die ein wichtiger Bestandteil der Absorptions- und Sekretionsfunktionen des Darms sind. Jeder Mensch besitzt etwa 10 Millionen dieser Krypten, die jeweils etwa 2.000 Zellen enthalten, die alle aus einer kleinen Anzahl von Stammzellen in dieser Krypte entstehen. In einer Studie mit mehr als 2.000 Krypten bei 42 Personen fanden Forscher Hunderte von Variationen in den Kryptengenen von Menschen in ihren 50ern[7]. In dieser Altersgruppe enthalten etwa 1 % der normalen Krypten krebsassoziierte Mutationen, von denen einige die Proliferation benachbarter Zellen hemmen können[8], wodurch mutierte Zellen Krypten schneller besetzen können[9]. Dies allein reicht nicht aus, um einen Dickdarmkrebs auszulösen. In seltenen Fällen können Zellen jedoch zusätzliche onkogene Mutationen erwerben, über die Kryptengrenzen hinauswachsen und zur Bildung bösartiger Tumore führen.

Das Innere des Dickdarms enthält viele Krypten oder vertiefte Strukturen, die jeweils mit Zellen gefüllt sind. Diese Strukturen machen den Dickdarm zu einem idealen Ort für die Untersuchung der klonalen Evolution von Mutationen. Bildquelle: Josluis /stock.adobe.com

„Zellmutationen scheinen in jedem Organ vorzukommen, sodass der Körper als eine Art evolutionäres Schlachtfeld betrachtet wird“, sagte Jones. Wenn Zellen Mutationen ansammeln, kann ihre Fähigkeit zu wachsen und sich zu teilen zunehmen (oder abnehmen). Mit der Zeit ersetzen einige Zellen, die sich besser reproduzieren können, andere Zellen und bilden eine große Klonpopulation.

DeGregori betonte jedoch, dass „auch wenn es überall in unserem Körper Mutationen gibt, in unserem Körper kein Chaos herrscht“. Er glaubt, dass unser Gewebe über einen Mechanismus verfügen muss, der verhindert, dass sich geklonte Zellen zu Krebszellen entwickeln, und dass nicht alle mutierten Zellen bösartige Tumore bilden, nachdem sie sich weiter geteilt und Zellgruppen gebildet haben. Bei Mäusen kehrten die übermäßig proliferierenden mutierten Klone zum normalen Wachstum zurück, wie Jones und ein Co-Autor im Annual Review of Cancer Biology 2023 beschrieben [10].

Ein Beispiel für den Selbstschutz des Körpers fanden Jones und seine Kollegen auch in der menschlichen Speiseröhre. Im mittleren Alter entwickeln viele Speiseröhrenzellklone (Zellkolonien, die sich durch normale Zellteilung aus einer einzigen Stammzelle bilden) Mutationen, die ein Gen namens NOTCH1 zerstören[11]. Dies beeinträchtigt nicht die Fähigkeit der Speiseröhre, Nahrung zu transportieren, aber der Krebs scheint NOTCH1 zum Wachsen zu benötigen. Obwohl sich schädliche Mutationen in Speiseröhrenzellen ansammeln können, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich diese mutierten Zellen zu Tumoren entwickeln, geringer, wenn NOTCH1 fehlt.

Mit anderen Worten: Genetische Mutationen können gut, schlecht oder neutral sein. Glücklicherweise setzen sich oft gute oder neutrale Mutationen durch.

Mit zunehmendem Alter der Menschen nimmt die Größe mutierter Klone zu. Jedes Quadrat stellt einen Quadratzentimeter Speiseröhrengewebe des Probanden dar. Der jüngste Proband (oben) war ein mäßiger Raucher; die anderen beiden waren Nichtraucher. Die Größe und Farbe jedes Kreises stellt einen Klon dar, der eine bestimmte genetische Mutation trägt. Manchmal enthalten Klone mehr als eine Mutation, d. h. die Kreise überlappen sich. Mutationen in einigen Genen, wie beispielsweise TP53 (orange), fördern Krebs, während Mutationen in anderen Genen, wie beispielsweise NOTCH1 (lila), Krebs unterdrücken. Bildquelle: I.Matrincorena Et al/Science2018, Knowable Magazine

Das Gehirn ist nicht immun

Da sich die Zellen in der Speiseröhre, im Dickdarm und im Blut ständig teilen, besteht ein ständiges Risiko von Fehlern bei der DNA-Replikation. Da die Neuronen im Gehirn jedoch schon vor oder kurz nach der Geburt aufhören, sich zu teilen, gingen die Wissenschaftler zunächst davon aus, dass sie genetisch primitiv bleiben würden. Das sagt Christopher Walsh, ein Neurogenetiker am Boston Children's Hospital.

Es gibt jedoch Forschungsergebnisse, die darauf schließen lassen, dass sich im Laufe des Lebens Mutationen ansammeln, die zu Problemen im Gehirn führen können. Bereits im Jahr 2004 berichteten Forscher von einem Patienten mit Alzheimer-Krankheit, bei dem Mutationen in einigen Zellen seines Gehirns auftraten[12], und die Mutation war neu und nicht von einem der Elternteile vererbt worden.

Dies deute darauf hin, dass auch Zellen im Gehirn mutieren können, sagte Lodato. Mutationen können in der frühen Entwicklungsphase auftreten, bevor die Gehirnentwicklung abgeschlossen ist und die Zellen aufhören, sich zu teilen. In reifen Gehirnzellen kann die DNA beschädigt werden und nicht mehr normal repariert werden, was zu Mutationen führt.

Bis 2012 gewann die Forschung zu nicht vererbten Gehirnmutationen, auch somatische Mutationen genannt, an Dynamik. Thomas Insel, der damalige Direktor des National Institute of Mental Health, schlug vor, dass solche Mutationen eine Vorstufe zur Entwicklung vieler Geisteskrankheiten sein könnten[13] und ein seit langem bestehendes Rätsel im Zusammenhang mit aktuellen neurologischen Erkrankungen erklären könnten: Warum eineiige Zwillinge normalerweise nicht an derselben Geisteskrankheit leiden (wenn zum Beispiel ein Zwilling an Schizophrenie leidet, besteht für den anderen nur eine etwa 50-prozentige Chance, an derselben Krankheit zu erkranken).

„Der Mosaikismus liefert eine sehr überzeugende Antwort“, sagt der Neurowissenschaftler Mike McConnell, der derzeit wissenschaftlicher Leiter der Lennox-Gastaut-Syndrom-Stiftung ist, einer gemeinnützigen Organisation, die Familien unterstützt und schwere Formen der Epilepsie erforscht.

Ab Anfang der 2010er Jahre begannen McConnell, Walsh, Lodato und andere, große und kleine Mutationen im Gehirn verstorbener Menschen zu katalogisieren. Sie zählten Deletionen und Duplikationen einzelner Gene, mehrerer Gene oder ganzer Chromosomen[14] und stellten fest, dass ganze Chromosomensegmente des Genoms an neue Orte verschoben wurden. In einer Gehirnprobe eines 50-jährigen Verstorbenen fanden sie 1.000 oder mehr Einzelbasenmutationen im genetischen Code jedes einzelnen Neurons [15]. Die Entdeckung „schien uns völlig unmöglich und wir zweifelten an uns selbst“, erinnert sich Walsh.

Angesichts dieser überraschenden Ergebnisse führten die Forscher weitere Untersuchungen durch. Bei der Untersuchung von 159 Neuronen von 15 Menschen, die im Alter zwischen vier Monaten und 82 Jahren gestorben waren, stellten sie fest, dass die Zahl der Mutationen mit dem Alter zunahm. Dies lässt darauf schließen, dass sich im Laufe der Zeit Fehler ansammeln[16], und zwar im Gehirn ebenso wie in anderen Teilen des Körpers. „Das Gehirn ist ein tiefes Mosaik.“

Um diesen Mosaizismus weiter zu erforschen, finanzierte das National Institute of Mental Health von 2015 bis 2019 eine Reihe von Projekten, bei denen Proben größtenteils von mehr als 1.000 neurotypischen Menschen oder Menschen mit Erkrankungen wie dem Tourette-Syndrom und Autismus-Spektrum-Störungen gesammelt wurden.

Am häufigsten seien Einzelbuchstabenmutationen, sagt McConnell, der das Projekt mitleitete. Die Forscher haben mehr als 400 Terabyte an DNA-Sequenzen und anderen Daten zusammengetragen und Analysetools entwickelt. Damit haben sie eine leistungsstarke Plattform geschaffen, die die Grundlage für die nächste Welle der Forschung zum Thema Gehirnmosaikismus bilden wird. Durch diese und andere Studien haben Wissenschaftler Gehirnmosaik mit neurologischen Störungen wie Autismus, Epilepsie und Schizophrenie in Verbindung gebracht.

In Lodatos Labor untersuchen die Doktoranden Cesar Bautista Sotelo und Sushmita Nayak, wie gehäufte Mutationen zu amyotropher Lateralsklerose (ALS, auch bekannt als Lou-Gehrig-Syndrom) führen. Genetiker konnten bekannte Mutationen nur in etwa 10 % der nicht vererbten Fälle identifizieren,[17] aber neue Daten zum Mosaizismus legen nahe, dass viel mehr Menschen ALS-Genmutationen im Gehirn oder Rückenmark haben könnten, auch wenn sie diese an keiner anderen Stelle ihres Körpers haben.

Dies ist wichtig, da Wissenschaftler Gentherapien für ALS entwickeln,[18] eine Krankheit, an der mehr als 40 Gene beteiligt sind, die, wenn sie mutiert sind, ALS verursachen. Im Jahr 2023 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die erste derartige Behandlung, die ein häufiges mutiertes ALS-Gen ausschaltet. Damit die Patienten diese Behandlung erhalten können, müssen sie ihre Mutation kennen.

Deshalb, sagt Nayak, „setzen wir uns nachdrücklich für eine Änderung der derzeitigen Praxis der ALS-Diagnose ein.“ Neben der Untersuchung der DNA in Blutproben sollten auch andere Gewebe wie Speichel, Haare oder Haut auf ALS-Genmutationen untersucht werden, falls die Genmutationen während der Zellentwicklung auftreten. Obwohl diese Zellen kein Blut produzieren, sind sie auch an anderen physiologischen Aktivitäten beteiligt.

Hinweise zum Altern

Derzeit sind die gesundheitlichen Auswirkungen des Mosaizismus meist zu vage, insbesondere in Fällen wie Blutzellklonen. „Wir wollen den Leuten nicht wirklich Sorgen darüber machen“, sagte Jaiswal. „Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keinen Grund, gesunde Menschen zu testen.“

Viele Wissenschaftler sind jedoch der Ansicht, dass die Ergebnisse eine seit langem bestehende Theorie untermauern: dass Mutationen, die im Laufe des Lebens eines Menschen auftreten, mit dem Altern in Zusammenhang stehen könnten**[19]**. Martincorena und Kollegen testeten die Theorie in einer Studie im Jahr 2022. Sie kamen zu dem Schluss, dass, wenn die Anhäufung von Mutationen die Alterung vorantreibt, kurzlebige Tiere wie Mäuse Mutationen schneller ansammeln sollten, während langlebige Arten wie der Mensch Mutationen langsamer ansammeln sollten, vielleicht weil wir über bessere Reparaturmechanismen verfügen.

Um dieser Idee nachzugehen, begaben sich die Forscher auf eine fünfjährige Suche. Sie untersuchten Dickdarmkryptenproben von acht Menschen und Tieren, darunter 19 Ratten und Mäusen. 15 Haustiere, darunter Katzen, Hunde, Kühe, Kaninchen usw.; und 14 weitere Tiere, darunter Tiger, Lemuren, Delfine und Nacktmulle, von denen Nacktmulle für ihre extrem lange Lebenserwartung von über 30 Jahren bekannt sind. Wie vorhergesagt, ist die Mutationsrate einer Art umso geringer, je länger sie lebt.[20]

Die Forscher analysierten Dickdarmkrypten verschiedener Tiere und stellten fest, dass Arten mit längerer Lebensdauer, wie etwa Menschen, niedrige Mutationsraten aufwiesen, während Arten mit kürzerer Lebensdauer, wie etwa Mäuse, hohe Mutationsraten aufwiesen. Dies steht im Einklang mit einer seit langem bestehenden Theorie, dass somatische Mutationen mit dem Altern in Zusammenhang stehen. Bildquelle: A. Cagan et al/Nature 2022, Knowable Magazine

„Das zeigt zwar nicht, dass somatische Mutationen die Alterung verursachen, aber die Möglichkeit, dass sie zumindest eine Rolle spielen, steht im Einklang mit der Theorie“, sagte Martincorena. Dabei spielen zwei Faktoren eine Rolle: Angehäufte Mutationen führen zu einer kürzeren Lebensdauer, aber eine verkürzte Lebensdauer macht den Mutationsschutz weniger wichtig, sodass kurzlebigere Arten weniger in die DNA-Reparatur investieren.

Die Vorstellung, dass Mutationen die Ursache für das Altern sein könnten, ist verlockend, denn sie legt nahe, dass wir, wenn es uns gelänge, diese Mutationen zu eliminieren, möglicherweise einen „Jungbrunnen“ finden könnten. „Wenn ich einen Weg fände, die Anhäufung dieser Mutationen morgen zu stoppen, wäre ich wahrscheinlich ein superreicher Mann“, sagt Bautista Sotelo. Mindestens ein Biotech-Startup, Matter Bio in New York City, hat Mittel zur Reparatur des menschlichen Genoms aufgebracht. Ob ein solcher Plan jedoch in einer breiten Palette von Zellen umgesetzt werden könnte, ist eine andere Frage: „Ich glaube nicht, dass man diese Mutationen vollständig eliminieren kann“, sagt DeGregori.

Die Mutationsgeschichte ist noch lange nicht zu Ende. „Basierend auf den Entdeckungen, die wir bisher gemacht haben, hat die Reise gerade erst begonnen“, sagte Martincorena. „Ich erwarte, dass es in den nächsten Jahren viele Überraschungen geben wird.“

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