Von der Arzneimittelresistenz zur Heilung: Der „Präzisionsschlag“-Plan für Cryptococcus neoformans

Produziert von: Science Popularization China

Autor: Yang Changjialian Chen Lei (Institut für Mikrobiologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Hersteller: China Science Expo

Anmerkung des Herausgebers: Um die neuesten Geheimnisse der Biowissenschaften zu entschlüsseln, hat das Spitzentechnologieprojekt von China Science Popularization eine Artikelserie mit dem Titel „Neues Wissen über das Leben“ veröffentlicht, die Lebensphänomene interpretiert und die Geheimnisse der Biologie aus einer einzigartigen Perspektive enthüllt. Tauchen wir ein in die Welt des Lebens und erkunden wir die unendlichen Möglichkeiten.

Durchschnittlich sterben weltweit pro Minute sieben Menschen an einer Pilzinfektion. In der klinischen Praxis kommt es häufig zu einem Versagen der Behandlung mit Antimykotika und wiederkehrenden Infektionen, was zu einer hohen Sterblichkeitsrate führt.

Unter ihnen ist die Pilzmeningitis die tödlichste. Die Ätiologie ist komplex, die Sterblichkeitsrate liegt bei über 40 %, und sie stellt eine ernste Bedrohung für immungeschwächte Patienten und ältere Menschen dar. Der „Übeltäter“, der die Pilzmeningitis hervorruft, heißt Cryptococcus neoformans. Er verursacht weltweit jedes Jahr etwa 180.000 Todesfälle und stellt eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar.

Wang Linqis Team vom Institut für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften veröffentlichte wichtige Forschungsergebnisse in einer international anerkannten Fachzeitschrift. Dabei entdeckte es, dass Glukose im Gehirn die Resistenz von Cryptococcus neoformans gegen Amphotericin B auslösen kann. Dem Team ist ein potenzieller therapeutischer Durchbruch gelungen, der neue Hoffnung für die Behandlung von Pilzmeningitis weckt.

Was genau ist eine Pilzmeningitis? Wie ist es passiert?

Cryptococcus neoformans und Pilzmeningitis

Cryptococcus neoformans ist der Haupterreger der Pilzmeningitis und stellt eine besonders tödliche Bedrohung für Menschen mit geschwächter Immunfunktion dar, beispielsweise für AIDS-Patienten, Transplantationspatienten und ältere Menschen. Dieser Pilz ist äußerst anpassungsfähig und kann die Blut-Hirn-Schranke durchdringen, in das Hirngewebe eindringen und das Nervensystem des Patienten beeinträchtigen, indem er eine chronische Meningitis verursacht.

Nach einer Infektion müssen die Patienten häufig mit einer Langzeitbehandlung, einem Rückfall der Krankheit und einem höheren Sterberisiko rechnen.

Derzeit ist Amphotericin B das einzige fungizide Medikament zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis. In vitro zeigt dieses Medikament eine ausgezeichnete abtötende Wirkung gegen Cryptococcus, in der klinischen Praxis kommt es jedoch häufig zu Therapieversagen und wiederkehrenden Infektionen mit Kryptokokkenmeningitis. Bisher war dies ein schwieriges Problem, das Wissenschaftler und Ärzte plagte.

Erst im Jahr 2024 entdeckte das Team um Wang Linqi vom Institut für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, dass Glukose im Gehirn eine Resistenz von Cryptococcus neoformans gegen Amphotericin B auslösen kann! Das Team führte außerdem weitere Untersuchungen durch und stieß auf einen potenziellen therapeutischen Durchbruch.

Tauziehen um Glukose im Gehirn

In der Vergangenheit dachte man immer, dass Arzneimittelresistenz eher durch genetische Mutationen in den Pilzen selbst verursacht wird, aber die Forschung des Teams von Wang Linqi eröffnete eine völlig neue Perspektive – die wirtsinduzierte antimykotische Toleranz, die durch metabolisch aktive Pilzzellen vermittelt wird und von der Induktion spezifischer Wirtsfaktoren abhängt. Phänotypische Resistenzen hängen nicht mit genetischen Mutationen zusammen, sondern werden durch veränderte Bedingungen oder die Umwelt ausgelöst.

In den vergangenen 20 Jahren haben Wissenschaftler die Existenz einer phänotypischen Pilzresistenz unter In-vitro-Bedingungen bestätigt, konnten jedoch keine entscheidenden Beweise für die Existenz einer phänotypischen Pilzresistenz in vivo finden. Durch systematisches Screening von etwa 340 Metaboliten fand das Forschungsteam heraus, dass Glukose ein Schlüsselfaktor ist, der die phänotypische Resistenz von Cryptococcus neoformans gegenüber Amphotericin B in Proben der menschlichen Zerebrospinalflüssigkeit (dem Hauptort der Besiedlung des Gehirns durch Cryptococcus neoformans) beeinflusst.

Amphotericin B tötet den Pilz hauptsächlich durch die Bindung an Ergosterol in der Pilzzellmembran und zerstört dadurch die Zellmembran. Allerdings können Glukosekonzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit dazu führen, dass das Transkriptionsfaktor-Protein Mig1 von Cryptococcus neoformans in den Zellkern eindringt, wodurch der Pilz dazu angeregt wird, mehr Inositol-phosphoryliertes Ceramid (IPC) zu produzieren, ein Molekül, das mit Ergosterol um Amphotericin B „konkurrieren“ kann.

Es ist wie ein Tauziehen, bei dem Ergosterol und IPC an beiden Enden von Amphotericin B ziehen, wobei IPC stärker zieht und die Fähigkeit von Amphotericin B, an sein Ziel zu binden, deutlich schwächt. Dies erklärt auch, warum bei manchen Patienten die Behandlungseffekte selbst dann nicht optimal sind, wenn keine Pilzgenmutationen vorliegen. Es stellt sich heraus, dass Veränderungen in der Wirtsumgebung, beispielsweise der Glukosekonzentration, die therapeutische Wirkung des Medikaments unbemerkt verändern.

Schematische Darstellung des glucoseinduzierten Am B-Toleranzmodells bei Kryptokokkenmeningitis

(Bildquelle: Referenz 1)

Neue Strategie zur Überwindung von Pilzresistenzen

Da Glukose eine wichtige Ursache für Arzneimittelresistenz ist, könnte die Konzentration auf die Blockierung dieses Mechanismus dazu beitragen, die therapeutische Wirkung von Medikamenten zu verbessern?

Die Antwort ist ja.

Das Forschungsteam fand ein Medikament namens Aureobasidin A (AbA), das die Synthese von IPC-Enzymen hemmen kann. Mit anderen Worten: Aureobasidin A kann zusammen mit Amphotericin B die „Kraft“ von IPC, um Ergosterol zu konkurrieren, schwächen und so die durch Glukose induzierte phänotypische Resistenz von Pilzen eliminieren.

Bei der kombinierten Anwendung von Aureobasidin A und Amphotericin B zeigten sich überraschende Effekte. In einem Maus-Meningitis-Modell verbesserte dieses neue Behandlungsschema nicht nur die Heilungsrate im Vergleich zur herkömmlichen Kombinationstherapie aus Amphotericin B und Flucytosin signifikant, sondern eliminierte bei 70 % der Mäuse auch Cryptococcus vollständig aus dem Gehirn. Obwohl diese Behandlungsoption noch weiterer klinischer Tests bedarf, bringt sie zweifellos neue Hoffnung für die zukünftige Behandlung der Pilzmeningitis.

Die Arzneimittelresistenz von Cryptococcus neoformans ist zu einem heiklen Problem für medizinische Systeme auf der ganzen Welt geworden und wurde daher von der Weltgesundheitsorganisation als eine der höchstrangigen Pilzkrankheiten auf die Liste der prioritären Pilzpathogene gesetzt. Das Auftauchen von Aureobasidin A hat neue Hoffnung für die Behandlung mit Antimykotika gebracht . Noch wichtiger ist, dass sein Ziel nur in Pilzzellen existiert und keine Wirkung auf menschliche Zellen hat, sodass es sehr sicher ist.

Obwohl das Medikament derzeit nur gegen einige wenige Pilze wirksam ist, haben Studien sein Potenzial bei der Behandlung von Kryptokokkeninfektionen gezeigt. Um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen und den Anwendungsbereich weiter auszuweiten, sind künftig weitere klinische Studien erforderlich.

Lassen Sie uns gemeinsam unsere Gesundheit schützen

Die weltweite Pilzforschung begann spät und viele grundlegende Probleme sind noch immer nicht gelöst. Aufgrund der globalen Erwärmung, der steigenden Zahl immungeschwächter Menschen und des zunehmenden Missbrauchs von Antibiotika steigt das Risiko von Pilzinfektionen von Jahr zu Jahr. Um dieses Problem wirklich zu überwinden, bedarf es nicht nur der Anstrengungen wissenschaftlicher Forscher, sondern auch der Aufmerksamkeit und des Verständnisses der Öffentlichkeit. Vielleicht kann Ihnen eine kleine Erkenntnis, die Sie im Alltag zufällig aneignen, wie etwa „Diabetiker sollten ihren Blutzuckerspiegel kontrollieren, um einer erneuten Pilzinfektion vorzubeugen“, zu einem Schutzschild für Ihr gesundes Leben werden.

Quellen:

1. Chen, L. Hirnglukose induziert Toleranz von Cryptococcus neoformans gegenüber Amphotericin B während einer Meningitis. Nature Microbiology 9, (2024).