Wie lässt sich das Problem des Antibiotikamissbrauchs lösen? Wir wollen eine Alternative finden

Produziert von: Science Popularization China

Autor: Yu Yajing, Feng Jie (Institut für Mikrobiologie, Chinesische Akademie der Wissenschaften)

Hersteller: China Science Expo

Anmerkung des Herausgebers: Um das Geheimnis der wissenschaftlichen und technologischen Arbeit zu lüften, hat Chinas Spitzentechnologieprojekt eine Artikelserie mit dem Titel „Ich und meine Forschung“ gestartet und Wissenschaftler dazu eingeladen, eigene Artikel zu schreiben, ihre wissenschaftlichen Forschungserfahrungen zu teilen und eine wissenschaftliche Welt zu schaffen. Folgen wir den Entdeckern an der Spitze von Wissenschaft und Technologie und begeben wir uns auf eine Reise voller Leidenschaft, Herausforderungen und Überraschungen.

Im Jahr 2019 starben weltweit etwa 4,95 Millionen Menschen an medikamentenresistenten bakteriellen Infektionen, von denen 1,27 Millionen Fälle direkt auf Antibiotikaresistenzen zurückzuführen waren. Arzneimittelresistente bakterielle Infektionen sind nach der ischämischen Herzkrankheit und dem Schlaganfall mittlerweile die dritthäufigste Todesursache weltweit.

Seit ihrer Einführung im 20. Jahrhundert sind Antibiotika für den Menschen zu einer wirkungsvollen Waffe im Kampf gegen Krankheitserreger geworden und haben die durchschnittliche Lebenserwartung des Menschen um mehr als 20 Jahre verlängert. Da das Problem der Antibiotikaresistenz (AMR) jedoch immer ernster wird, stehen die Menschen im Kampf gegen Krankheitserreger vor neuen Herausforderungen.

Einerseits führt AMR dazu, dass immer mehr Infektionen (wie Lungenentzündung, Tuberkulose und Gonorrhoe) schwer behandelbar sind . Wenn es keine wirksame Lösung gibt, wird die Krankheit Schätzungen zufolge bis 2050 jedes Jahr mehr als 10 Millionen Todesfälle verursachen und die Antibiotikaresistenz wird Krebs übertreffen und zur häufigsten Todesursache beim Menschen werden.

Andererseits kann AMR auch zu wiederholten und langwierigen Krankenhausaufenthalten führen, was eine hohe Belastung durch die medizinischen Kosten zur Folge hat. Schätzungen zufolge könnte AMR bis 2030 das globale BIP um mindestens 3,4 Billionen US-Dollar pro Jahr reduzieren und dazu führen, dass weltweit etwa 24 Millionen Menschen, insbesondere in Entwicklungsländern, in Armut geraten. Wenn AMR nicht wirksam kontrolliert wird, kann dies eine globale Krise der öffentlichen Gesundheit und der sozioökonomischen Entwicklung auslösen.

Um dem Risiko einer Antibiotikaresistenz zu begegnen, haben die Vereinten Nationen in ihren 17 Zielen für nachhaltige Entwicklung (SDGs) besonderen Wert auf „gute Gesundheit und Wohlbefinden“ gelegt und Indikatoren zur Überwachung antimikrobieller Resistenzen aufgenommen, darunter die Überwachung von Blutstrominfektionen durch bestimmte medikamentenresistente Krankheitserreger wie Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und Cephalosporin-resistente Escherichia coli der dritten Generation (3GC).

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schlug 2015 den „Globalen Aktionsplan zur Antibiotikaresistenz“ vor und veröffentlichte 2023 den Leitfaden „Strategische und operative Prioritäten für den Gesundheitssektor zur Reaktion auf arzneimittelresistente bakterielle Infektionen 2025–2035“.

Neben Antibiotika gibt es in der Natur auch natürliche Bakterizide.

Wissenschaftler suchen auch aktiv nach mikrobiellen Lösungen aus Mikroorganismen. Bakteriophagen (kurz Phagen) sind eine Art von Viren, die gezielt Bakterien fressen und natürliche Bakterizide sind.

Der erste Entdecker der Bakteriophagen war Dr. Federick William Twort aus dem Vereinigten Königreich. Er stellte fest, dass sich in der Kulturschale mysteriöse Substanzen befanden, die Staphylococcus aureus abtöten konnten, und spekulierte kühn, dass es Viren oder andere Organismen sein könnten, die diese Bakterien fraßen.

Er veröffentlichte seine Ergebnisse im Jahr 1915, doch sie erregten wenig Aufmerksamkeit.

Im Jahr 1917 beobachtete auch der französische Wissenschaftler Félix d′Hérelle diese mysteriösen Substanzen, die Bakterien abtöten konnten. Er beobachtete, dass einige Lebensformen durch das Abtöten von Bakterien „transparente Flecken“ auf bakteriellen Kulturmedien bildeten. Daher nannte er diese Lebensformen „Bakteriophagen“ und begann, Bakteriophagen mit großem Erfolg zur Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen einzusetzen.

Er wurde auch mehrmals für den Nobelpreis nominiert, erhielt die Auszeichnung jedoch leider nicht.

Die nächsten 20 Jahre waren geprägt von einem ersten kleinen Boom in der Phagenforschung. Forscher und Kliniker begannen rasch mit der Erforschung von Phagenbehandlungen für bakterielle Infektionen. In einer Zeit, in der Antibiotika wertvoller waren als Gold, wurden Bakteriophagen häufig als antibakterielle Therapeutika eingesetzt.

Bakteriophagen, wie dieser computersimulierte Phage, können Infektionen auf eine Weise beseitigen, die Antibiotika manchmal nicht gelingt.

(Bildquelle: https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/)

Im Zeitalter der Antibiotika ist die Anwendung von Bakteriophagen aufgrund ihrer Spezifität begrenzt . Denn um bestimmte Zielmikroorganismen abzutöten, werden spezifische Phagen benötigt, was einem Schlüssel zum Öffnen eines Schlosses entspricht. Wenn der richtige Phage nicht gefunden wird, ist die Behandlung der entsprechenden bakteriellen Infektion schwierig. Die Suche nach geeigneten Phagen ist zeit- und kostenintensiv, was dazu führt, dass die Phagentherapie zunehmend in den Hintergrund gerät.

Da das Problem der Antibiotikaresistenz immer ernster wird, haben Bakteriophagen erneut Aufmerksamkeit auf sich gezogen.

Einer der aufsehenerregendsten Fälle war, dass sich Professor Tom Patterson von der University of California, USA, im Jahr 2020 auf einer Reise in Ägypten unglücklicherweise mit dem „Superbakterium“ Acinetobacter baumannii infizierte. Kein Medikament konnte die schwere systemische Infektion in den Griff bekommen. Seine Frau Steffanie Strathdee, Direktorin des Global Health Institute der University of California, San Diego und Epidemiologin für Infektionskrankheiten, heilte die Infektion ihres Mannes erfolgreich mithilfe von Bakteriophagen, dem „natürlichen Feind“ der Bakterien. Dieser Fall förderte die Entwicklung der Phagentherapie.

Für eine breitere Anwendung werden schrittweise Phagen entwickelt

Wie bereits erwähnt, ist die Spezifität von Phagen ein zweischneidiges Schwert. Während die Wirtsspezifität des Phagen sichergestellt wird, wird gleichzeitig das Wirtsspektrum des Phagen eingeschränkt. Ist es also möglich, Bakteriophagen durch künstliches Design die Fähigkeit zu verleihen, verschiedene Wirtstypen zu erkennen?

Wenn dies gelingt, können wir den Phagen überall dort angreifen lassen, wo wir ihn einsetzen!

Das Spannende ist, dass wir jetzt eine gewisse Kontrolle über diese Technologie haben. Wissenschaftler nennen diese modifizierten Phagen „konstruierte Phagen“.

Wissenschaftler haben Bakteriophagen genetisch verändert, um den konstruierten Phagen vielfältigere Funktionen zu verleihen, beispielsweise die Veränderung des Wirtsspektrums der Phagen oder die Verstärkung ihrer antibakteriellen Wirkung. Dies ist, als würde man den Phagen eine stärkere Waffe geben, die es ihnen ermöglicht, Bakterien besser abzutöten.

Das Institut für Mikrobiologie der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, an dem ich arbeite, hat eine spezielle Forschungsgruppe zur Pathogenresistenz und Bakteriophagenkontrolle eingerichtet, um in dieser Richtung Forschung zu betreiben.

Das von mir geleitete Team konzentriert sich auf die Arzneimittelresistenz von Krankheitserregern und die Phagenkontrolle. Wir untersuchen Mechanismen der Arzneimittelresistenz, neue Arzneimittelresistenzgene und deren Verbreitung mit dem Ziel, eine theoretische Grundlage für die Kontrolle bakterieller Resistenzen zu schaffen . Gleichzeitig erforschen wir Bakteriophagen, die multiresistente Bakterien eliminieren können, und zeigen ihre Wechselwirkungen mit Krankheitserregern auf, um neue Präventions- und Kontrollstrategien zu finden.

Das Team von Wu Linhuan widmet sich der Gewinnung und Nutzung mikrobieller Genomdaten mit dem Ziel, die Entwicklungseffizienz mikrobieller Ressourcen zu verbessern und die Entwicklung der synthetischen Biologie voranzutreiben. Um das Problem der bakteriellen Resistenz zu lösen, kamen die beiden Forschungsgruppen gut miteinander aus und nutzten Strategien der synthetischen Biologie, um Bakteriophagen so umzuwandeln, dass diese verschiedene Bakterien abtöten können.

Die Phagentherapie ist eine neue Richtung im Kampf gegen bakterielle Resistenzen. In diesem Prozess spielen Rezeptorbindungsproteine ​​(RBPs) eine Schlüsselrolle. Man kann es sich als den „Türschlüssel“ des Phagen vorstellen. Es befindet sich am Schwanz des Phagen und erkennt und bindet wie Antikörper Rezeptoren auf der Oberfläche von Bakterien. Dies ist der erste und entscheidende Schritt für den Phagen, um Bakterien erfolgreich zu infizieren.

Um das Problem der Arzneimittelresistenz anzugehen, isolierte unser wissenschaftliches Forschungsteam 114 Bakteriophagen aus Abwasserproben aus verschiedenen Regionen und testete ihre Lysewirkung auf 238 Stämme von Klebsiella pneumoniae. Durch die Untersuchung des Wirtsspektrums und Genoms dieser Phagen fanden wir Rezeptorbindungsproteine ​​für verschiedene Arten von Klebsiella pneumoniae. Es ist, als hätten wir ein „Arsenal“ aufgebaut, mit dem wir für verschiedene Bakterien die passenden Waffen auswählen können.

Es gibt jedoch viele verschiedene Arten von Phagen und keinen perfekten Standard für ihre Bewertung. Um dieses Problem zu lösen, wählten die Forscher geschickt einen Bakteriophagen als universelles Chassis aus, der es ihm ermöglicht, Rezeptorbindungsproteine ​​für verschiedene Krankheitserreger zu tragen und diese abzutöten.

Nach Tests und experimenteller Überprüfung zeigte sich, dass das Wirtsspektrum solcher gentechnisch veränderter Phagen mit ihren Rezeptorbindungsproteinen übereinstimmte und dass sie zudem die Fähigkeit zeigten, klinische Stämme zu lysieren. Auf diese Weise können unsere Wissenschaftler gentechnisch veränderte Phagen an unterschiedliche Krankheitserreger anpassen und eine präzise Abtötung erreichen.

Mithilfe maßgeschneiderter Arzneimittelabgabesysteme können Forscher beispielsweise Phagen so konstruieren, dass sie Antibiotika oder andere Medikamente transportieren und an bestimmte Bakterien abgeben. Bakteriophagen sind beispielsweise darauf ausgelegt, Antibiotika zu transportieren und Infektionsherde medikamentenresistenter Bakterien gezielt anzugreifen, indem sie die Medikamente zum richtigen Zeitpunkt und am richtigen Ort freisetzen. Mit dieser Methode können die Nebenwirkungen von Medikamenten erheblich reduziert und die entsprechenden Behandlungseffekte verbessert werden.

Ein weiteres Beispiel sind Umweltüberwachung und Biosensoren . Künstlich erzeugte Phagen können so verändert werden, dass sie in Umgebungen, in denen bestimmte Bakterien leben, leuchten oder ihre Farbe ändern. Wenn dieser Phagentyp einer Wasserprobe hinzugefügt wird und im Wasser bestimmte Bakterien vorhanden sind, infiziert und löst der Phage diese Bakterien auf und erzeugt dadurch ein sichtbares Signal (wie etwa Lumineszenz oder Farbänderung) in der Wasserprobe, mit dem sich eine bakterielle Kontamination der Wasserqualität schnell feststellen lässt. Dies hat einen wichtigen Anwendungswert in der öffentlichen Gesundheit und der Umweltüberwachung.

Abschluss

Die von unserem Team entwickelte neue Methode vereinfacht den Entwicklungsprozess synthetischer Phagentherapeutika und bietet eine standardisierte Plattform, die es Forschern ermöglicht, schnell auf bestimmte Bakterien zugeschnittene Phagen zu entwickeln. Dies bedeutet, dass wir in Zukunft effizienter und gezielter gegen verschiedene medikamentenresistente Bakterien vorgehen können. Darüber hinaus wird diese standardisierte Plattform dazu beitragen, den Regulierungsprozess zu standardisieren und Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten und so den Weg für die breite Anwendung der Phagentherapie zu ebnen.

Als nächstes wird unser Team epidemiologische Untersuchungen und Analysen zu verschiedenen weltweit verbreiteten Krankheitserregern durchführen, die Verbreitung der Krankheitserreger in verschiedenen Regionen zusammenfassen und daraus Schlussfolgerungen ziehen sowie die Entwicklungstrends der Krankheitserreger auswerten, um wirksame Informationen für die Ausweitung der Präzisionsphagentherapie bereitzustellen. Da Bakterien auch mit Gegenangriffen auf Phagen reagieren und der tödlichen Wirkung der Phagen widerstehen, werden wir das Phagenchassis durch sinnvolles Design und Modifikationen sicherer und effizienter machen und es in die Lage versetzen, wirksamere Waffen zur Behandlung von durch Krankheitserreger verursachten Infektionen zu tragen.