Neue Wirksamkeit von Artemisinin, vielversprechend für die Behandlung dieser häufigen Krankheit

Im Jahr 2015 erhielt das Team von Tu Youyou den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Isolierung von Artemisinin aus der traditionellen chinesischen Medizin und dessen Anwendung zur Behandlung von Malaria.

Im Jahr 2021 gab die Weltgesundheitsorganisation bekannt, dass China die Zertifizierung zur Eliminierung der Malaria erhalten habe. Damit ist China das erste Land in der WHO-Region Westpazifik seit über 30 Jahren, das als malariafrei zertifiziert wurde. Artemisinin, bekannt als das „Zauberkraut Chinas“, rettet jedes Jahr unzählige Malariapatienten auf der ganzen Welt.

Drei Jahre später veröffentlichte ein Team der Universität Fudan einen Artikel im Magazin Science, der das Potenzial von Artemisinin bei der Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms aufzeigte.

Geschrieben von | Ruffy

Am 13. Juni 2024 veröffentlichten ein Team der School of Basic Medicine der Fudan University und ein Team des der Fudan University angeschlossenen Zhongshan Hospital gemeinsam die neuesten Forschungsergebnisse zu Artemisinin online in der Zeitschrift Science – „Artemisinine lindern das polyzystische Ovarialsyndrom durch Vermittlung der LONP1-CYP11A1-Interaktion“. Das Forschungsteam fand heraus, dass Artemisinin-Derivate den Krankheitsphänotyp des polyzystischen Ovarialsyndroms deutlich verbessern können.

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Auf den Schultern von Riesen

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine der häufigsten endokrinen Störungen der Fortpflanzung und die Hauptursache für Unfruchtbarkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter. Die weltweite Inzidenz liegt bei etwa 10–13 %.

Gemäß den 2003 in Rotterdam veröffentlichten Diagnosekriterien kann PCOS diagnostiziert werden, wenn zwei der folgenden drei Merkmale erfüllt sind: Erstens ist Anovulation oder gelegentlicher Eisprung, d. h. keine Menstruation oder Menstruationszyklusstörung; die zweite ist Hyperandrogenämie oder klinische Manifestationen von Hyperandrogenismus; Die dritte sind polyzystische Veränderungen in den Eierstöcken. Zu den häufigsten Symptomen zählt ein erhöhter Androgenspiegel, der auch die direkte Ursache für eine gestörte Follikelentwicklung und einen anormalen Eisprung der Patientin ist. Die Senkung des Androgenspiegels bei PCOS-Patientinnen ist derzeit die wichtigste Behandlungsmethode für PCOS.

Darüber hinaus gehen bei PCOS-Patienten häufig Fettleibigkeit, Insulinresistenz und ein abnormaler Diabetesstoffwechsel einher. Im weiteren Verlauf kann die Krankheit auch Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Tumoren der Geschlechtsorgane sowie psychische Störungen verursachen und so eine ernsthafte Bedrohung für die Fruchtbarkeit und Gesundheit der Frau darstellen.

Die Pathogenese des PCOS ist in der Wissenschaft jedoch noch nicht geklärt. Klinisch können wir nur das richtige Medikament für die Krankheit verschreiben und häufig kombinierte orale Kontrazeptiva verwenden, um die Hyperandrogenämie zu reduzieren. Dies verbessert jedoch nicht die Unfruchtbarkeit und die Morphologie der polyzystischen Eierstöcke. Insgesamt ist der Behandlungseffekt nicht optimal.

Artemisinin ist eine Sesquiterpenlactonverbindung, die aus Artemisia annua gewonnen wird. Aufgrund seiner stabilen Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen wird es klinisch als Malariamedikament erster Wahl eingesetzt. Malaria ist eine durch Insekten übertragene Infektionskrankheit, die durch Plasmodium und den Stich der Anopheles-Mücke verursacht wird. PCOS hingegen ist eine endokrine Störung der Fortpflanzung, deren Entstehungsmechanismus noch unklar ist. Auf den ersten Blick besteht zwischen Malaria und PCOS überhaupt nichts. Wie haben die Forscher ihre genialen Ideen genutzt, um Artemisinin mit PCOS in Verbindung zu bringen?

„Das liegt vor allem daran, dass wir auf den Schultern von Riesen stehen“, sagte Liu Yang, außerordentlicher Professor an der School of Basic Medicine der Fudan-Universität und Erstautor der Studie, gegenüber Fanpu. Die Idee, mit dieser Forschung zu beginnen, kam ihm etwa im Jahr 2016, als er sein Postdoc-Studium an der Universität Fudan absolvierte, die dem Krankenhaus für Geburtshilfe und Gynäkologie der Universität Fudan angeschlossen ist, und die Entwicklung und Stoffwechselregulierung von Fettzellen erforschte. Liu Yangs ursprüngliche Absicht bestand darin, die Verbindung zwischen seinem persönlichen Forschungsgebiet und häufigen weiblichen Fortpflanzungskrankheiten in der klinischen Praxis zu finden und dann klinische Probleme zu lösen.

Der Doktorvater von Liu Yang, Professor Tang Qiqun, hat sich intensiv mit der Erforschung von Fettzellen beschäftigt. Wissenschaftler unterteilen Fettgewebe in drei Typen: Weißes Fett ist für die Speicherung von Energie zuständig, während braunes und beiges Fett die durch den Stoffwechsel von Nährstoffen erzeugte Energie in Wärmeenergie umwandeln kann, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Das klassische braune Fett im menschlichen Körper tritt nur im Säuglingsalter auf, während beiges Fett hauptsächlich bei Erwachsenen verteilt ist. Die Aktivierung von braunem Fett und die Beigeisierung von weißem Fett können den Energieverbrauch des Körpers fördern und gelten seit jeher als wirksame Strategie zur Bekämpfung von Fettleibigkeit. Daher ist die Frage, wie die Beigefärbung von weißem Fett aktiviert und der Stoffwechsel verbessert werden kann, zu einem hochaktuellen Thema auf diesem Gebiet geworden.

Im Jahr 2015 erhielt Professor Tu Youyou den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin und Artemisinin wurde zu einem heißen Thema in der akademischen Forschung. Im Jahr 2016 veröffentlichte das Team von Professor Tang Qiqun einen Artikel in Cell Research. Durch systematisches Screening von niedermolekularen Verbindungen, die die Beigefärbung von weißem Fett fördern, fanden sie heraus, dass das Artemisinin-Derivat Artemisininmethylether (ATM) die Beigefärbung von weißem Fett fördern und die Funktion von braunem Fett verbessern kann und somit eine gute präventive und therapeutische Rolle beim durch Fettleibigkeit verursachten metabolischen Syndrom spielt.

Im selben Jahr veröffentlichte das PNAS-Journal eine wichtige Studie darüber, dass das polyzystische Ovarialsyndrom durch eine Transplantation von braunem Fett behandelt werden kann. Es wurde festgestellt, dass nach der Transplantation von exogenem braunem Fettgewebe (BAT) in PCOS-Modellratten das endogene BAT signifikant aktiviert wurde, die Insulinresistenz signifikant verbessert wurde, der regelmäßige Eisprung wiederhergestellt wurde und die Schwangerschaftsrate verbesserte. Es ist zu beachten, dass frühere Studien gezeigt haben, dass bei PCOS-Patienten eine abnormale Funktion des braunen Fettgewebes vorliegt, die zu Stoffwechselstörungen wie Insulinresistenz führt. Mit anderen Worten: Braunes Fettgewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von PCOS.

Diese beiden Artikel gaben dem Forschungsteam eine Richtung vor: Kann Artemisinin das Auftreten und die Entwicklung von PCOS beeinflussen?

Das Geheimnis lüften und den Sieg anstreben

Molekularer Mechanismus von Artemisinin-Derivaten bei der Hemmung von PCOS

Um zu untersuchen, ob Artemisinin eine therapeutische Wirkung auf PCOS hat, verwendete das Forschungsteam das exogene Androgen Dehydroepiandrosteron (DHEA), um PCOS-ähnliche Maus- und Rattenmodelle zu konstruieren. Gleichzeitig verwendete das Team Insulin und humanes Choriongonadotropin hCG, um ein weiteres PCOS-ähnliches Rattenmodell zu konstruieren, und verwendete das Artemisinin-Derivat Artemether (ATM), um die oben genannten Modelle zu behandeln.

Die experimentellen Ergebnisse haben das Forschungsteam sehr begeistert. Ob intraperitoneal oder oral injiziert, ATM kann den Androgenspiegel im Serum signifikant hemmen, den Östruszyklus von PCOS-ähnlichen Tiermodellen verbessern, die Anzahl der zystischen Follikel in den Eierstöcken verringern und die Fruchtbarkeit von PCOS-ähnlichen Ratten verbessern.

Welchen Mechanismus nutzt Artemether also, um den Androgenspiegel zu senken? Zu diesen Fragen führte das Team weitere Untersuchungen durch.

Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialachse spielt eine wichtige neuroendokrine Rolle bei der Produktion von Steroidhormonen, und das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH) sind die vorgelagerten Hormone, die die Steroidhormonsynthese steuern. Auf dieser Grundlage untersuchte das Forschungsteam, ob ATM direkt an der Kontrolle vorgelagerter Hormone beteiligt ist, die die Androgensynthese steuern. Im PCOS-ähnlichen Modell hatte ATM jedoch weder bei intraperitonealer noch bei oraler Verabreichung eine Wirkung auf FSH und LH. Dies deutet darauf hin, dass ATM die Androgene nicht durch eine Veränderung der Gonadotropinproduktion reguliert.

Das Team stellte außerdem die Hypothese auf, dass ATM den Testosteronspiegel direkt regulieren könnte, indem es auf die Eierstöcke abzielt. Um diese Idee zu testen, maß das Forschungsteam Steroidhormone im Überstand von ovariellen Thekastromazellen. Experimente haben gezeigt, dass Artemisinin-Derivate den Steroidogeneseprozess und die anschließende Androgensynthese der Theka-Interstitiellen Zellen der Eierstöcke hemmen. Um die zellulären Wege, über die Artemisininderivate eine verringerte Androgensynthese induzieren, weiter zu erforschen, führte das Team eine auf Massenspektrometrie basierende relative quantitative Proteomanalyse von Thekastromazellen durch, die vor und nach der ATM-Behandlung isoliert wurden. Dabei stellte es fest, dass CYP11A1 das am stärksten herunterregulierte Protein war, das durch ATM induziert wurde. CYP11A1 katalysiert die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon und ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Synthese von Androgenen. Um die proteomischen Daten zu überprüfen, entdeckte das Forschungsteam die Expression von Steroidhormonsynthasen in den Stromazellen der Ovarialtheka von Mäusen und Ratten und stellte fest, dass Artemisininderivate das CYP11A1-Protein dosisabhängig herunterregulieren können. In Zellen ohne CYP11A1 konnten Artemisininderivate die Androgensynthese nicht weiter hemmen, was darauf hindeutet, dass sie die Androgensynthese durch Herunterregulieren des CYP11A1-Proteins hemmten.

Was ist der Regulationsmechanismus von Artemisinin-Derivaten auf CYP11A1? Das Forschungsteam verwendete Immunpräzipitation in Kombination mit Massenspektrometrie (IP-MS), um die interagierenden Proteine ​​von CYP11A1 unter ATM-Behandlung zu identifizieren. Basierend auf den IP-MS-Daten fanden sie heraus, dass Artemisinin-Derivate die Interaktion zwischen LONP1- und CYP11A1-Proteinen fördern können. LONP1 ist eine AAA+ mitochondriale Protease, die für die Proteinqualitätskontrolle in Mitochondrien von entscheidender Bedeutung ist, indem sie die ATP-Hydrolyse nutzt, um fehlgefaltete oder oxidierte Proteine ​​abzubauen. Das Forschungsteam fand heraus, dass LONP1 auf Artemisinin-Derivate reagieren und CYP11A1 abbauen kann, wodurch die Synthese von ovariellen Androgenen gehemmt wird.

Förderung groß angelegter klinischer Studien

Experimente an Nagetieren haben gezeigt, dass Artemisinin-Derivate die Symptome von PCOS behandeln können. Anschließend rekrutierte das Forschungsteam 19 PCOS-Patientinnen, um klinische Studien durchzuführen. Die Patienten nahmen 12 Wochen lang orales Dihydroartemisinin (40 mg, 3-mal täglich) ein.

Vor dem Experiment wiesen alle Patientinnen Symptome von Hyperandrogenismus, Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe und polyzystischem Ovar auf. Nach dem Experiment wurden bei keinem der Teilnehmer Nebenwirkungen beobachtet. Die Behandlung mit Dihydroartemisinin senkte den Testosteronspiegel im Serum von PCOS-Patientinnen signifikant. Das Anti-Müller-Hormon (AMH) wird hauptsächlich von den Granulosazellen der präantralen Follikel und der kleinen antralen Follikel in den Eierstöcken produziert. Bei PCOS-Patientinnen ist der AMH-Spiegel normalerweise höher, während die Behandlung mit Dihydroartemisinin den AMH-Serumspiegel signifikant senkte. Darüber hinaus erlangten 12 PCOS-Patientinnen nach der Behandlung wieder regelmäßige Menstruationszyklen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Dihydroartemisinin die Hyperandrogenämie wirksam verbesserte, die Morphologie polyzystischer Eierstöcke verbesserte und zur Normalisierung der Menstruation bei PCOS-Patientinnen beitrug.

Gleichzeitig veröffentlichte Science eine Sonderstudie mit dem Titel „Hoffnung auf Heilung für das polyzystische Ovarialsyndrom“ von Professor Elisabet Stener-Victorin vom Karolinska-Institut in Schweden. Sie glaubte, dass die Studie neue Hoffnung für die Behandlung von PCOS biete.

Obwohl die Verwendung exogener Androgene zur Modellerstellung in der Branche gängige Praxis ist, können diese Modelle die komplexe Situation des weiblichen PCOS nicht vollständig nachbilden. In dieser Studie wurde das peripubertäre DHEA-Modell verwendet, das bei PCOS-ähnlichen Mäusen erhöhte Serumtestosteronwerte, unregelmäßige Östruszyklen und eine polyzystische Ovarialmorphologie hervorrufen kann. Dieses Modell weist jedoch auch andere endokrine Erkrankungen, einschließlich Hyperprolaktinämie, auf und kann daher die Merkmale des weiblichen PCOS nicht vollständig widerspiegeln. Obwohl der Artikel des Teams in einer Top-Zeitschrift veröffentlicht wurde, ist Liu Yang immer noch „besorgt“ über die Grenzen der Forschung. Die Entwicklung eines Tiermodells, das den Beginn des menschlichen PCOS besser widerspiegelt, ist ebenfalls ein dringendes Problem, das in diesem Bereich gelöst werden muss.

„Das Team optimiert derzeit die Dosierung und Wirkungsdauer von Dihydroartemisinin weiter und plant, in Zukunft größere klinische Studien durchzuführen“, sagte Liu Yang. „Neben der Verbesserung der klinischen Symptome von Frauen mit PCOS wird das Team in Zukunft auch der Fruchtbarkeit von PCOS-Patientinnen mehr Aufmerksamkeit schenken, um Lösungen zur Behebung von Fruchtbarkeitsproblemen bei Frauen im gebärfähigen Alter zu finden.“

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