Neue Entdeckung! Diese Zelle kann Leberschäden reparieren!

In meinem Land kommt es weltweit am häufigsten zu Lebererkrankungen. Jedes Jahr sterben etwa 300.000 bis 400.000 Menschen an einer Lebererkrankung. Leberversagen ist eine der wichtigsten Todesursachen bei Patienten mit Lebererkrankungen. Obwohl die Leber die Fähigkeit besitzt, sich nach einer Schädigung zu regenerieren, reicht diese Regenerationsfähigkeit bei akutem Leberversagen (ALF) häufig nicht aus und eine Notfall-Lebertransplantation ist die einzige Behandlungsmöglichkeit.

Der Mangel an Spendern hat die klinische Anwendung der Lebertransplantation stark eingeschränkt ; jedes Jahr können weniger als 1 % der Patienten eine Lebertransplantation erhalten. Daher benötigen wir dringend wirksame pro-regenerative Therapien, um die inhärenten Regenerations- und Reparaturfähigkeiten der Leber zu verbessern.

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Um das Verständnis der menschlichen Leberregeneration zu verbessern, nutzten Forscher der Universität Edinburgh in Schottland modernste Technologien wie die Einzelkern-RNA-Sequenzierung, um den Prozess der menschlichen Leberregeneration zu analysieren . Dabei entdeckten sie einen Zelltyp, der für die Reparatur geschädigten Lebergewebes verantwortlich ist: die ANXA2+-Subpopulation wandernder Hepatozyten.

Der zugehörige Artikel wurde am 1. Mai 2024 online in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. Lassen Sie uns gemeinsam das Geheimnis der Leberregeneration erforschen!

Forscher der Universität Edinburgh in Schottland haben eine Arbeit veröffentlicht, in der sie die Regeneration der menschlichen Leber analysieren. Bildquelle: Offizielle Website des Magazins Nature

Dekonstruktion der menschlichen Leberregeneration durch mehrere Modalitäten

Durch die Untersuchung menschlicher Lebertransplantatproben von Patienten mit akutem Leberversagen und chronischer Lebererkrankung stellten die Forscher fest, dass durch Paracetamol induziertes akutes Leberversagen (APAP-ALF) eine signifikante Proliferation von Hepatozyten aufwies.

Strukturell kann eine Paracetamolvergiftung eine konfluierende Hepatozytennekrose verursachen, die sich vom perizentrilobulären Venenbereich nach außen ausbreitet. Im Vergleich zur residualen lebensfähigen Region (RVR) war die Proliferation der Hepatozyten in der perinekrotischen Region (PNR) signifikant erhöht.

Muster der Leberlappennekrose bei durch Paracetamol verursachtem akutem Leberversagen. Bildquelle: Angepasst von Referenz [3]

Um die Regeneration der menschlichen Leber zu analysieren, verwendeten die Forscher einen multimodalen Ansatz, der Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq), räumliche Transkriptomik (ST) und Multiplex-Einzelmolekül-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (MsmFISH) umfasste. Damit erstellten sie eine Einzelzell-Panlinienkarte der menschlichen Leberregeneration. Sie zeigten, dass bei einem durch Paracetamol verursachten akuten Leberversagen die restlichen menschlichen Hepatozyten eine funktionelle Plastizität aufweisen, um den massiven Verlust an Hepatozyten in der perizentralen Vene zu kompensieren.

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ANXA2-positive migratorische Hepatozyten-Subsets

Die Wiederauffüllung der Hepatozyten ist ein Schlüsselprozess bei der Leberregeneration. Vor diesem Hintergrund konzentrierten sich die Forscher auf Hepatozyten im Datensatz der Einzelkern-RNA-Sequenzierung und fanden eine einzigartige ANXA2-positive Hepatozyten-Subpopulation, die in Lebern mit durch Paracetamol induziertem akutem Leberversagen signifikant erhöht war und eine wandernde Morphologie mit Membranrüschen und ausgedehnten Lamellipodien aufwies.

ANXA2-positive Hepatozyten waren bei durch Paracetamol verursachtem akutem Leberversagen signifikant erhöht und wiesen eine wandernde Morphologie auf. Bildquelle: Angepasst von Referenz [3]

Darüber hinaus beobachteten die Forscher in einem Mausmodell mit Paracetamol-induzierter akuter Leberschädigung ANXA2-positive Hepatozyten-Subpopulationen mit einem ähnlichen Muster wie beim Menschen. Dies ermöglichte es den Forschern auch, die Dynamik der Leberregeneration anhand des Mausmodells genauer zu untersuchen.

Erst vermehren oder zuerst heilen? Das ist ein Problem

Durch Beobachtung des dynamischen Prozesses der Leberregeneration nach einer durch Paracetamol verursachten Leberschädigung bei Mäusen stellten Wissenschaftler fest, dass zwischen Wundverschluss und Hepatozytenproliferation ein Zeitunterschied besteht: Die Hepatozytennekrose erreichte 36 Stunden nach der Paracetamolbehandlung ihren Höhepunkt und nahm nach 48 Stunden um mehr als 50 % ab, während die Hepatozytenproliferation nach 72 Stunden ihren Höhepunkt erreichte, was darauf hindeutet, dass die Wundheilung der Leber der Hepatozytenproliferation vorausgeht.

Zeitlicher Verlauf des Wundverschlusses in der Leber und der Hepatozytenproliferation (Bildquelle: adaptiert aus Referenz 3)

Wie kommt es also dazu, dass sich Wunden in der Leber so schnell schließen? Durch die Markierung proliferierender Hepatozyten stellten die Forscher fest, dass die meisten Hepatozyten im nekrotischen Bereich nahe der Zentralvene nicht neu proliferiert waren. Könnte es sich um wandernde Zellgruppen handeln?

Wie schließen sich Leberwunden?

Zellwanderung!

Um dies herauszufinden, untersuchten die Forscher mithilfe der 4D-Intravitalmikroskopie, ob Hepatozyten nach einer durch Paracetamol verursachten Leberschädigung in vivo migrieren.

Die Ergebnisse zeigten, dass beim Auftreten von ANXA2-positiven Hepatozyten (36 bis 42 Stunden nach einer Leberschädigung) die Hepatozytenschichten kollektiv wanderten, sich an der Vorderkante der Hepatozyten in der Nähe der Wunde Membranfalten und Lamellen bildeten und der nekrotische Bereich während der Bildgebung um 19,4 % abnahm.

Die Mobilität der Hepatozyten in der perinekrotischen Zone (PNR) war signifikant größer als in der verbleibenden lebensfähigen Zone (RVR). Dies zeigt, dass der Hauptgrund für die Wundheilung nach einer Leberschädigung die Migration von Hepatozyten ist!

ANXA2 in Hepatozyten reguliert den Wundverschluss

Das ANXA2-Gen ist ein wichtiger Marker für die Migration von Hepatozyten bei Menschen und Mäusen. Frühere Studien haben auch gezeigt, dass ANXA2 die Zellmigration bei anderen Krankheitsbildern reguliert.

Um die funktionelle Rolle des ANXA2-Gens bei durch Paracetamol verursachten Leberschäden bei Mäusen zu bestimmen, schalteten die Forscher das Anxa2-Gen in Hepatozyten in vivo gezielt aus und stellten fest, dass Hepatozyten in der perinekrotischen Zone (PNR) nicht migrierten und sich die Leberwunde nicht schließen konnte. Dies deutet darauf hin, dass die Expression von ANXA2 in Hepatozyten die Migration von Hepatozyten und die Wundheilung während einer durch Paracetamol verursachten Leberschädigung und -regeneration reguliert.

Die Leberwunde kann sich nach Anxa2-Knockdown nicht schließen (die gepunktete Linie zeigt den nekrotischen Bereich) (Bildquelle: angepasst aus Referenz 3)

An diesem Punkt verstehen wir endlich den Prozess der Leberregeneration: Nachdem Paracetamol eine Leberschädigung verursacht hat, übernimmt die ANXA2-positive Wanderzellgruppe die Führung und schließt die Wunde schnell, woraufhin andere Leberzellen beginnen, sich schnell zu vermehren, um die Leberstruktur wiederherzustellen.

Klingt das nicht sehr nach der Heilung von Hautwunden? Ja, eine schnelle Rekonstruktion der Epidermisbarriere ist unerlässlich, um das Eindringen von Krankheitserregern zu verhindern. Auch eine schnelle Heilung von Leberwunden ist von Vorteil, um die Darm-Leber-Barriere wiederherzustellen und die Ausbreitung von Bakterien zu verhindern, die zu Sepsis und Multiorganversagen führen können.

ANXA2-positive „Leader“-Hepatozyten schließen Leberwunden schnell (Bildquelle: adaptiert aus Referenz 3)

Abschluss

In der antiken griechischen Mythologie wurde Prometheus, der der Menschheit das Feuer der Zivilisation stahl, von einem bösen Adler in die Leber gepickt. Am nächsten Tag wuchs seine Leber wieder nach. Dies zeigt, dass der Mensch die starke Regenerationsfähigkeit der Leber schon vor langer Zeit entdeckt hat.

Doch bis heute ist das Geheimnis der Leberregeneration nicht vollständig gelüftet. In dieser Studie haben wir einen unerwarteten Aspekt der Leberregeneration gesehen, der neue Ideen zur Förderung der schnellen Rekonstruktion der normalen Lebermikroarchitektur und zur Entwicklung von Therapien zur Reparatur der Darm-Leber-Barriere liefert. Freuen wir uns auf die baldige Anwendung dieser Forschungsergebnisse in der klinischen Praxis!

Verweise

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[3] Matchett, KP, et al., Multimodale Dekodierung der menschlichen Leberregeneration. Nature, 2024. 630(8015): p. 158-165.

[4] Kpetemey, M., et al., MIEN1, ein neuartiger Interaktor von Annexin A2, fördert die Tumorzellmigration durch die Verstärkung der AnxA2-Zelloberflächenexpression. Mol Cancer, 2015. 14: S. 156.

[5] Babbin, BA, et al., Annexin 2 reguliert die Ausbreitung von Darmepithelzellen und den Wundverschluss durch Rho-bezogene Signale. Am J Pathol, 2007. 170(3): p. 951-66.

[6] Headon, D., Umkehrung der Schichtung während der Wundheilung. Nat Cell Biol, 2017. 19(6): p. 595-597.

Planung und Produktion

Produziert von Science Popularization China

Autor: Li Yuhuan Jilin Universität

Produzent: China Science Expo

Herausgeber: Yang Yaping

Korrekturgelesen von Xu Lai und Lin Lin