Lassen Sie das Immunsystem „verjüngen“, neueste Forschungsergebnisse könnten in der Lage sein, die Alterung „umzukehren“!

Das Altern ist ein Phänomen, mit dem jeder von uns konfrontiert ist. Seine Auswirkungen spiegeln sich in allen Aspekten unseres Körpers wider, einschließlich der Alterung des körpereigenen Immunsystems. Einerseits hat das alternde Immunsystem Schwierigkeiten, subtile Veränderungen in Zellen oder Molekülen im Körper zu erkennen, was zu Immunlücken führt und dazu, dass die Häufigkeit bösartiger Tumore bei älteren Menschen höher ist als in jungen Jahren. Andererseits lässt seine Reaktionsfähigkeit auf äußere Reize nach und er kann dem Eindringen von Krankheitserregern nicht mehr wirksam widerstehen. Dadurch sind ältere Menschen anfälliger für Infektionskrankheiten, die durch Erreger wie Bakterien, Viren oder Pilze verursacht werden, und die Wirksamkeit von Impfungen ist oft deutlich geringer als bei jungen Menschen. Darüber hinaus neigen ältere Erwachsene dazu, häufiger an chronischen Entzündungen zu leiden, da das alternde Immunsystem eher dazu neigt, Entzündungsreaktionen auszulösen, als sie zu beseitigen. Dieses Phänomen hoher Entzündungswerte schädigt nicht nur normales Gewebe, sondern kann auch die Entwicklung zahlreicher altersbedingter Krankheiten fördern.

Eine Studie aus dem Jahr 2023 über das Immunsystem und die Alterung chinesischer Erwachsener, an der 43.096 Teilnehmer (im Alter von 20 bis 88 Jahren) teilnahmen, ergab, dass das Immunsystem chinesischer Erwachsener nach dem 35. Lebensjahr allmählich „bergab geht“ [1]. Um den Alterungsprozess wirksam zu verlangsamen, gibt es viele Methoden, wie zum Beispiel die Einhaltung eines festen Tagesablaufs, die Umstellung auf eine ausgewogene Ernährung, die Aufrechterhaltung gesunder Bewegung und anderer guter Lebensgewohnheiten oder Achtsamkeitsmeditation und Akupunktur. Es ist unbestreitbar, dass diese Methoden eine gewisse Rolle spielen. Das Altern schreitet jedoch weiterhin wie ein Rad voran. Können wir einen Weg finden, dieses „Rad“ anzuhalten oder sogar umzukehren?

Kürzlich veröffentlichten das Forschungsteam um Irving L. Weissman von der Stanford University und das Team um Kim J. Hasenkrug vom National Institute of Health in den USA gemeinsam eine Forschungsarbeit in der Fachzeitschrift Nature mit dem Titel „Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity“[2]. Das Forschungsteam entwickelte eine Antikörpertherapie, die myeloide hämatopoetische Stammzellen in Mäusen gezielt angreift und eliminiert. Dadurch können die gealterten Mäuse die Eigenschaften ihres jungen Immunsystems wiederherstellen, darunter eine Erhöhung der Anzahl von Lymphozyten-Vorläuferzellen, neugeborenen T-Zellen und B-Zellen, während gleichzeitig die Expression von Markern, die mit dem alternden Immunsystem in Zusammenhang stehen, reduziert wird. Darüber hinaus verstärkte diese Antikörpertherapie die Immunantwort älterer Mäuse auf eine Virusinfektion und verbesserte dadurch die Wirksamkeit der Impfung.

Hämatopoietische Stammzellen (HSCs) sind ein lebenswichtiger Zelltyp im menschlichen Körper. Sie befinden sich im Knochenmark und sind für die Bildung von Blutzellen zur Sicherstellung physiologischer Funktionen sowie verschiedener Immunzellen wie T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen verantwortlich. Gleichzeitig verfügen hämatopoetische Stammzellen über starke Selbsterneuerungsfähigkeiten. Sie können durch Teilung mit ihnen identische Stammzellen produzieren und so ihre eigene Anzahl stabil halten. So kann sich der Körper auch bei äußerem Druck oder innerer Schädigung schnell erholen und anpassen. Im Allgemeinen können hämatopoetische Stammzellen in zwei Kategorien unterteilt werden: HSCs mit ausgewogener Produktion von lymphatischen und myeloiden Zellen (bal-HSCs) und HSCs mit vorwiegend myeloider Produktion (my-HSCs). Mit zunehmendem Alter verändert sich der Haupttyp der hämatopoetischen Stammzellen allmählich von bal-HSCs zu my-HSCs, wodurch die Produktion von Lymphozyten reduziert und die Produktion myeloider Zellen erhöht wird. Letzteres ist auch die Ursache vieler Probleme älterer Menschen – Immunschwäche, chronische Entzündungen und sogar myeloische Erkrankungen. Wenn es gelingt, my-HSCs zu eliminieren, ist es theoretisch möglich, den bal-HSC-Spiegel im Körper wiederherzustellen und so die „Jugend“ des Immunsystems wiederherzustellen.

Um dieses Ziel zu erreichen, musste das Forschungsteam zunächst Antigene finden, die spezifisch auf my-HSCs exprimiert wurden, und dann gezielte Antikörper entwickeln, um my-HSCs zu eliminieren. Durch Omics-Analyse und Durchflusszytometrie fand das Forschungsteam heraus, dass die beiden Gene CD62p und NEO1 im Vergleich zu bal-HSCs die höchsten Expressionsniveaus in my-HSCs aufwiesen (Abbildung 1). Basierend auf CD62p, NEO1 und CD150 (bekannte Marker zur Unterscheidung von my-HSCs von bal-HSCs) war das Forschungsteam in der Lage, my-HSCs von anderen hämatopoetischen Stammzellen zu unterscheiden. Das Forschungsteam entwickelte spezifische Antikörper gegen diese drei Antigene, nämlich Anti-CD62p, Anti-NEO1 und Anti-CD150, und stellte fest, dass jeder dieser Antikörper die Anzahl der my-HSCs bei Tieren reduzieren kann. Da die auf der Oberfläche jeder Zelle verteilten Antigenproteine ​​jedoch nicht genau gleich sind, ist die Eliminierung von my-HSCs durch die gezielte Bekämpfung nur eines einzigen Antigenproteins nicht von Vorteil. Nach der Optimierung kombinierte das Forschungsteam beliebige Antikörper mit Anti-CD47 und Anti-KIT (beide stehen im Zusammenhang mit der Phagozytose von Makrophagen und sind in kranken oder gealterten Organismen ungewöhnlich aktiv) und stellte fest, dass sie die Effizienz der My-HSC-Clearance deutlich verbessern konnten.

Abbildung 1 Schematische Darstellung des Prozesses zur Identifizierung und Validierung von Oberflächenantigenen von my-HSCs und des Zelloberflächenantigengehalts von bal-HSCs und my-HSCs.

Das Forschungsteam setzte diese Antikörpertherapien dann an gealterten Mäusen ein (Abbildung 2). Sie stellten fest, dass bei gealterten Mäusen in der ersten Woche nach der Injektion ein signifikanter Rückgang der Anzahl der my-HSCs auftrat und dass sich dieser Abwärtstrend während der nachfolgenden Behandlung weiter festigte und verbesserte. Dementsprechend nahm auch die Anzahl der bal-HSCs und ihrer Nachkommenzellen deutlich zu, und diese Zellen sind der Schlüssel zur „Jugend“ des Immunsystems. Diese Daten bestätigen erneut das große Potenzial und die Authentizität der vom Forschungsteam entwickelten Antikörpertherapie. Durch die Hinzufügung neuer Kräfte konnte auch der mit der Lymphozytenalterung verbundene Immunphänotyp bei gealterten Mäusen nach der Injektion einer Antikörpertherapie unterdrückt und ihre Infektionsresistenz sowie Impfwirkung deutlich verbessert werden. Gleichzeitig sanken bei gealterten Mäusen auch die Werte der mit chronischen Entzündungen in Zusammenhang stehenden Entzündungsfaktoren.

Abbildung 2 Vergleich des Immunsystemstatus junger und alter Mäuse nach 1, 8 und 16 Wochen Behandlung

Noch spannender ist, dass das Forschungsteam nach der Analyse der Expression von Oberflächenantigenen menschlicher hämatopoetischer Stammzellen feststellte, dass die Expressionsniveaus von CD62p und NEO1 in menschlichen hämatopoetischen Stammzellen auch in my-HSCs erhöht waren und von denselben Antikörpern erkannt und gescreent werden konnten. Dieser Artenschutz lässt darauf schließen, dass diese präklinische Forschung in klinische Behandlungsmöglichkeiten umgesetzt werden könnte, um das menschliche Immunsystem wieder in einen jugendlichen Zustand zu versetzen.

Gleichzeitig veröffentlichte Nature einen Kommentarartikel von Professor Robert AJ Signer, einem bekannten Stammzellenforscher, mit dem Titel „Anti-Aging-Antikörper beleben das Immunsystem“. Professor Signer lobte diese Antikörpertherapie, wies aber auch auf ihre potenziellen Risiken hin. Beispielsweise kann die Injektion von Antikörpern die Gesamtmenge der hämatopoetischen Stammzellen verringern und dadurch die Entstehung der klonalen Hämatopoese verschlimmern. Zudem kann es dazu kommen, dass sich hämatopoetische Stammzellen kompensatorisch vermehren, was zur Entstehung damit verbundener Krebsarten führen kann. Er warnte davor, diese Antikörpertherapie künftig zu übertreiben.

„Dies ist ein echter Paradigmenwechsel – eine neue Art für Forscher und Kliniker, über das Immunsystem und das Altern nachzudenken“, sagte Jason B. Ross, der Hauptautor der Studie. „Die Vorstellung, dass es möglich sein könnte, das gesamte Immunsystem zu modulieren, indem man einfach die Funktion einer so kleinen Anzahl von Zellen beeinflusst, ist überraschend und aufregend.“

Auf jeden Fall eröffnet diese Forschung nicht nur einen neuen Weg, das Immunsystem zu revitalisieren und die Auswirkungen des Alterns durch gezielte Behandlung bestimmter Zellen zu lindern, sondern gibt uns auch Hoffnung, das Altern zu bekämpfen. Durch diese innovative Antikörperbehandlung können wir möglicherweise einer Zukunft mit gesünderem und längerem Leben entgegengehen.

Quellen:

[1] Jia Z, Ren Z, Ye D, et al. Bewertung der Immunalterung peripherer T- und NK-Lymphozyten-Subsets bei gesunden chinesischen Erwachsenen. Phänomik. 2023;3(4):360-374. Veröffentlicht am 23. Mai 2023. doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. Die Erschöpfung myeloider hämatopoetischer Stammzellen verjüngt die gealterte Immunität. Natur. 2024;628(8006):162-170. doi:10.1038/s41586-024-07238-x