Können uns die derzeit entwickelten Antidepressiva der dritten Generation retten?

Gestern schockierte die Nachricht, dass die Sängerin Coco Lee an Depressionen gestorben ist, das gesamte Internet und alle drückten ihre Trauer und ihr Vermissen aus. Vielen Menschen fällt es schwer zu akzeptieren, dass ein so glücklicher, positiver und energiegeladener Mensch einer Depression erliegen könnte. Die Menschheit hat nie aufgehört, gegen Depressionen zu kämpfen. Seit der Entdeckung der ersten Verbindung mit antidepressiver Wirkung im Jahr 1954 wurde das Antidepressivum der zweiten Generation „Prozac“ 1988 zur Vermarktung zugelassen und half zahllosen Patienten mit Depressionen, kann aber noch immer nicht alle Behandlungsbedürfnisse erfüllen. Derzeit befinden sich Antidepressiva der dritten Generation noch in der Entwicklung. Ich hoffe, dass die Kraft der Wissenschaft allen helfen kann, die an Depressionen leiden.

Geschrieben von | Xu Yixun

Bereits vor 2.500 Jahren vertraten Hippokrates von Kos, der Vater der antiken griechischen Medizin, und sein berühmter Nachfolger Galen von Pergamon die Vier-Säfte-Lehre, die die westliche medizinische Gemeinschaft seit fast 2.000 Jahren beeinflusst. Hippokrates glaubte, dass der Mensch vier Körperflüssigkeiten hat: Blut (sanguinisch), gelbe Galle (cholerisch), schwarze Galle (melancholisch) und Phlegmatiker. Gesundheit ist das Ergebnis der Harmonie verschiedener Körperflüssigkeiten. Werden die Körperflüssigkeiten falsch vermischt, kommt es zu Erkrankungen. Der Schlüssel zur Behandlung besteht darin, den harmonischen Zustand der Körperflüssigkeiten wiederherzustellen (Abbildung 1). Galen wandte die Theorie der vier Körpersäfte außerdem auf die klinische Praxis an und teilte das Temperament und die Konstitution der Menschen in vier Kategorien ein: Menschen mit Gelbsucht sind mutig und energisch, Menschen mit Schwarzsucht sind stur und melancholisch, Sanguiniker sind leidenschaftlich und entschlossen und Phlegmatiker sind dumm und faul. Galen unterteilte Entzündungen außerdem in vier Arten: Zellulitis durch Blut, Erysipel durch gelbe Galle, Ödeme durch Schleim und Krebs durch schwarze Galle. Er wandte diese Theorie sogar auf die Einteilung der Fieber an: anhaltendes Blutfieber, dreitägiges Fieber mit gelber Galle, tägliches Fieber mit Schleim und viertägiges Fieber mit schwarzer Galle.

Abbildung 1. Eine Passage über die Theorie der vier Körpersäfte aus Hippokrates’ Buch „Über die Natur des Menschen“. Quelle: Jones, WHS (1931) Hippokrates, Band IV: Die Natur des Menschen.

Man kann sagen, dass Galen die Krönung der Entwicklung der griechischen Medizin darstellt. Spätere Ärzte konnten die Theorien Galens und der antiken Medizin lediglich kommentieren oder zusammenstellen. Ähnlich wie das „Klassiker der Inneren Medizin“ und die „Abhandlung über Fieber- und sonstige Krankheiten“ des Gelben Kaisers die Entwicklung der traditionellen chinesischen Medizin dominierten und einschränkten, schuf die westliche Medizin in den folgenden zweitausend Jahren keine neuen Möglichkeiten. Die medizinischen Hypothesen, die Galen und Hippokrates aus klinischen und experimentellen Studien ableiteten, wurden zur absoluten Wahrheit und ersetzten die Fakten bis nach der Renaissance, als die neue Anatomie und Zelltheorie die längst überholte Theorie der vier Körpersäfte ablöste. Obwohl in der westlichen Medizin nicht mehr von der Theorie der Körpersäfte die Rede ist, findet sich in medizinischen Lehrbüchern immer noch der Begriff „Melancholie“, der zweifellos ein Relikt der Theorie der vier Körpersäfte ist. Melancholie (auch Melancholie oder Melencolia geschrieben) setzt sich aus der griechischen Wurzel „melan“ für „schwarz“ und „cholia“ für „Galle“ zusammen und bezeichnet eine Erkrankung, die durch einen Überschuss an schwarzer Galle verursacht wird (Abbildung 2). Tatsächlich beschreibt es eine Depression, an der heute fast 15 % der Weltbevölkerung leiden.

Abbildung 2. Ein berühmter Figurendruck des deutschen Künstlers Dürer aus dem Jahr 1514: Melancolia I

Depression ist eine psychische Störung, auch bekannt als affektive Störung oder affektive Psychose. Es handelt sich um eine Gruppe emotionaler Störungen, die durch eine deutlich gedrückte Stimmung gekennzeichnet sind, die oft mit entsprechenden Veränderungen im Denken und Verhalten einhergeht. Menschen mit Depressionen hätten schmerzhafte innere Erfahrungen und seien „sehr negative und traurige Menschen“. Die Diagnosekriterien der American Psychiatric Association für Depressionen erfordern, dass der Patient im gleichen Zeitraum von zwei Wochen fast täglich mindestens fünf von neun häufigen Symptomen aufweist:

(1) Depression;

(2) Verlust des Interesses an fast allen täglichen Aktivitäten;

(3) erheblicher Gewichtsverlust oder -zunahme;

(4) anormale Schlaflosigkeit oder Hypersomnie;

(5) psychomotorische Retardierung oder Angstzustände;

(6) Müdigkeit und Energiemangel;

(7) Negatives Denken und völlige Selbstverleugnung;

(8) verminderte Gehirnfunktion oder abnorme Unentschlossenheit;

(9) Wiederkehrende Selbstmordgedanken.

Abbildung 3. An der Pathophysiologie einer Depression sind mehrere Systeme im menschlichen Körper beteiligt. [1]

Obwohl es sich bei Depressionen um emotionale Störungen des zentralen Nervensystems handelt, sind an ihrer Pathophysiologie auch mehrere andere physiologische Systeme des menschlichen Körpers beteiligt, darunter das Immunsystem, das an der Stressreaktion beteiligte neuroendokrine System (hauptsächlich die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse), das periphere autonome Nervensystem sowie das Herz-Kreislauf- und Stoffwechselsystem (Abbildung 3). Aufgrund der Einschränkungen verschiedener Tiermodelle zur Depression konnte die neurobiologische Forschung den Mechanismus der Interaktion zwischen diesen Systemen während des Krankheitsverlaufs noch nicht aufklären.

Zufall und Inspiration: Die erste Generation von Antidepressiva

Obwohl die gesundheitsschädlichen Auswirkungen von Depressionen bereits seit der griechischen Antike bekannt sind, verfügte die moderne Medizin bis vor Kurzem nur über sehr begrenzte Möglichkeiten, psychische Erkrankungen zu behandeln. Die erste Verbindung mit antidepressiver Wirkung, Iproniazid, wurde 1954 zufällig von mehreren Lungenärzten entdeckt. Dieser Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer (MAOI) wurde ursprünglich zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt. Klinische Tests zeigten keine Wirksamkeit, doch stellte sich unerwartet heraus, dass Iproniazid die „Nebenwirkung“ hatte, die Energie der Patienten zu steigern. Leider musste die Verwendung von Iproniazid kurz nach den erfolgreichen klinischen Tests als Antidepressivum und der weitverbreiteten Anwendung bei Patienten mit Depressionen eingestellt werden, da man feststellte, dass es lebeschädigend wirkt. Glücklicherweise war das zweite nach dem MAOI-Konzept entwickelte Antidepressivum, Imipramin, schon 1957 erfolgreich. Es handelt sich um eine Verbindung mit trizyklischer Struktur (Abbildung 4). Imipramin ist bei 60 bis 70 % der Depressionspatienten wirksam und ist nach wie vor eine der von Psychiatern eingesetzten Behandlungsmöglichkeiten.

Abbildung 4. Prototyp trizyklischer Antidepressiva: Imipramin

Die traditionelle Erfahrung in der Pharmaindustrie zeigt, dass viele zufällig entdeckte Medikamente aufgrund ihrer komplexen Wirkungsmechanismen häufig mehrere toxische Nebenwirkungen haben. Bei Patienten, die Antidepressiva der ersten Generation einnehmen, treten häufig Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise schneller und unregelmäßiger Herzschlag, Mundtrockenheit, Verstopfung, orthostatische Hypotonie, Schläfrigkeit usw. Vor diesem Hintergrund haben Wissenschaftler kontinuierlich verschiedene Iproniazid- und Imipramin-Analoga synthetisiert und untersucht, um diese Nebenwirkungen zu reduzieren.

Gleichzeitig erforschen auch medizinische Grundlagenforscher eingehend die Wirkungsweise dieser Medikamente. Seit den späten 1950er Jahren haben zahlreiche neurochemische Studien im Zusammenhang mit Depressionen fruchtbare Ergebnisse erbracht, die zur Entdeckung zweier Monoamin-Neurotransmitter, Noradrenalin und Dopamin, führten (Abbildung 5). Die repräsentativen Wissenschaftler Julius Axelrod und Ulf von Euler erhielten 1970 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin, und Arvid Carlsson erhielt im Jahr 2000 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Abbildung 5. Die drei wichtigsten Monoamin-Neurotransmitter: Serotonin, Dopamin und Noradrenalin

Damit das postsynaptische Neuron unter normalen physiologischen Bedingungen kontinuierlich das Aktionspotential des präsynaptischen Neurons erfassen kann, muss der vom präsynaptischen Neuron freigesetzte Neurotransmitter nach Abschluss der Signalleitung rechtzeitig und effizient aus dem synaptischen Spalt entfernt werden. Da Neurotransmitter den synaptischen Spalt langsam durch Diffusion verlassen, verfügt das Nervensystem über zwei weitere Mechanismen, um Neurotransmitter schnell zu beseitigen: Entweder durch die Verwendung spezifischer Stoffwechselenzyme im synaptischen Spalt, um sie an Ort und Stelle abzubauen (MAO ist beispielsweise die Oxidase, die für den Abbau von Monoamin-Neurotransmittern verantwortlich ist), oder durch ihr Recycling durch spezifische Transporter auf der Plasmamembran präsynaptischer Neuronen oder Gliazellen (Abbildung 6).

Abbildung 6. Präsynaptische Neuronen und Gliazellen recyceln überschüssige Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt. Quelle: Luo, L. (2020) Principles of Neurobiology, 2. Auflage.

Unter den pathologischen Bedingungen einer Depression ist die Effizienz der Signalübertragung emotionsregulierender Neurotransmitter an postsynaptische Neuronen wahrscheinlich gering und es besteht möglicherweise keine Notwendigkeit, sie schnell aus dem synaptischen Spalt zu entfernen. Nachfolgende Studien in dieser Richtung ergaben tatsächlich, dass MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva (TCA) die effektive Konzentration von Monoamin-Neurotransmittern im synaptischen Spalt erhöhen können. MAOIs können die Aktivität von MAO-Enzymen hemmen, die für den Abbau von Monoamin-Neurotransmittern im synaptischen Spalt verantwortlich sind, während TCAs das Recycling von Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin (5-HT, auch als Serotonin bekannt) im Nervensystem hemmen. Dies hat Wissenschaftler zu der Annahme geführt, dass ein wichtiger pathogener Mechanismus der Depression eine signifikante Abnahme der Konzentration effektiv nutzbarer Monoamin-Neurotransmitter im Gehirn des Patienten ist. Diese Theorie wird als „Monoamin-Hypothese der Depression“ bezeichnet.

Eine schwere Geburt: Die zweite Generation von Antidepressiva

Die Monoaminhypothese der Depression führte Anfang der 1970er Jahre erfolgreich zur Entstehung der zweiten Generation von Antidepressiva. Damals zeigten Experimente mit Imipramin und zwei anderen TCA-Medikamenten mit tertiären Aminen, Amitriptylin und Chlomipramin, dass ihre Hemmung des Serotonin-Recyclings um mehr als eine Größenordnung höher war als ihre Hemmung des Noradrenalin-Recyclings. TCA-Medikamente mit sekundären Amingruppen wie Desipramin, Nortriptylin und Desmethylchloripramin weisen die entgegengesetzte Selektivität auf und können das Recycling von Noradrenalin im Nervensystem wirksamer hemmen. Daher schlug Carlsons Labor eine Hypothese zur Unterteilung der Wirkungen von TCA vor. Sie glaubten, dass die Hemmung des Serotonin-Recyclings die Stimmung der Patienten verbessern kann (Abbildung 7), während die Hemmung des Noradrenalin-Recyclings das Interesse und die Motivation der Patienten für alltägliche Aktivitäten steigern kann (Abbildung 8).

Abbildung 7. Antidepressiver Wirkungsmechanismus von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern. Quelle: Kandel, ER et al (2021) Principles of Neural Science, 6. Auflage.

Seit 1971 arbeiten Forscher bei Eli Lilly an der Entwicklung selektiver Neurotransmitter-Wiederaufnahmehemmer (SRIs), die spezifischer sind als TCA-Medikamente. Ihr Ziel besteht darin, die Sicherheit von Antidepressiva und die Verträglichkeit dieser Medikamente für die Patienten zu verbessern, indem zwischen verschiedenen Monoamin-Neurotransmittersystemen unterschieden wird. Sie synthetisierten zunächst eine sekundäre Aminverbindung namens Nisoxetin (LY94939), die in zellbiochemischen In-vitro-Experimenten das Recycling von Noradrenalin hochselektiv hemmen kann.

Im Jahr 1972 modifizierten sie einen der beiden Benzolringe von Nisoxetin chemisch und stellten überraschenderweise fest, dass die neu entstandene sekundäre Aminverbindung Fluoxetin nach Einführung einer Trifluormethylgruppe an der Paraposition ein sehr starker selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) war! Dies zeigt, dass die „Tertiäramin-Regel“ von TCA auf diese Art von Diphenylringverbindung nicht zutrifft und dass die Trifluormethylgruppe die Schlüsselgruppe ist. Wenn es durch Methyl, Methoxy oder einfaches Halogen ersetzt wird, wird die hemmende Wirkung auf die Wiederherstellung von 5-Hydroxytryptamin verringert. Wenn die Trifluormethylgruppe jedoch in die Ortho- oder Meta-Position verschoben wird, nimmt nicht nur die Wirksamkeit der Hemmung der Wiederherstellung von 5-Hydroxytryptamin ab, sondern auch die Hemmwirkung auf die Wiederherstellung von Noradrenalin wird verstärkt.

Abbildung 8. Antidepressiver Wirkungsmechanismus von Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern. Quelle: Kandel, ER et al (2021) Principles of Neural Science, 6. Auflage.

Anschließend bestätigten tierpharmakologische Experimente die spezifische Hemmung des Serotonin-Recyclings durch Fluoxetin. Im Jahr 1974 beschlossen Forscher bei Eli Lilly, diese experimentellen Ergebnisse erstmals in der Literatur zu veröffentlichen, und Fluoxetin wurde das erste offiziell gemeldete SSRI (Abbildung 9). Sie glauben, dass Fluoxetin nicht nur ein nützliches Reagenz für die Untersuchung der physiologischen und endokrinen Prozesse von Serotoninneuronen ist, sondern sich wahrscheinlich auch zu einem neuen Typ von Antidepressivum entwickeln wird.

Diese Ansicht rief bei einigen Experten in der akademischen Gemeinschaft Misstrauen und Kritik hervor, da Fluoxetin zu diesem Zeitpunkt in häufig verwendeten Tiermodellen für Depressionen (wie etwa dem erzwungenen Schwimmtest bei Mäusen) keine offensichtlichen, den TCA-Medikamenten ähnlichen Wirkungen zeigte. Experten sind davon überzeugt, dass die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme bei der Behandlung von Depressionen wichtiger ist, und sie können sich nicht vorstellen, dass ein fast ausschließlicher Hemmer der Serotonin-Wiederaufnahme als klinisches Antidepressivum eingesetzt werden kann. Einige noch radikalere Ansichten gehen davon aus, dass eine verstärkte neuronale Signalübertragung von Serotonin die depressiven Symptome des Patienten sogar noch verstärken kann.

Abbildung 9. Durch schrittweise Optimierung der medizinischen Chemie entwickelte Eli Lilly ein neues Medikament, Fluoxetin, das heute das berühmte Prozac ist. [5]

Glücklicherweise war die Führung von Eli Lilly Anfang der 1970er Jahre recht bahnbrechend und abenteuerlustig und sie genehmigte die Einrichtung eines Produktentwicklungsprojekts für Fluoxetin. Das Unternehmen führte zunächst toxikologische Tests an Ratten und Hunden durch und stellte bald fest, dass die Tiere nach der Verabreichung des Medikaments eine intrazelluläre Ansammlung von Phospholipiden (Phospholipidose) aufwiesen, was in der toxikologischen Fachwelt heute allgemein bekannt ist. Zu diesem Zeitpunkt waren sich Toxikologen noch nicht darüber im Klaren, dass eine Ansammlung von Phospholipiden ein Hinweis auf die Toxizität sein könnte. Daher war das Team von Eli Lilly gezwungen, das Fluoxetin-Projekt auszusetzen, um Gegenmaßnahmen zu besprechen.

Neun Monate später wandten sich Wissenschaftler von Eli Lilly an die Abteilung für Neuropharmakologie der US-amerikanischen FDA, um Experten zu konsultieren, und erfuhren, dass viele kationische amphiphile Moleküle eine reversible Phospholipidansammlung verursachen können. Eine gute Nachricht für das Entwicklungsprojekt von Eli Lilly bestand darin, dass viele damals bereits zur Vermarktung zugelassene Medikamente bei Tieren eine Ansammlung von Phospholipiden verursachen konnten, bei der Anwendung am Menschen jedoch keine schädlichen toxischen Nebenwirkungen aufwiesen. Anschließend wurde das Fluoxetin-Entwicklungsprojekt neu gestartet und 1976 begannen klinische Studien der Phase I zur Sicherheit des Arzneimittels. Der Toleranzdosisbereich für Fluoxetin war für die Patienten zufriedenstellend.

Allerdings war die klinische Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Fluoxetin bei der Behandlung von Depressionen mit großen Schwierigkeiten verbunden. Zu dieser Zeit war Fluoxetin kein Schlüsselprojekt von Eli Lilly, daher gab es nicht genügend freiwillige Patienten und dem Unternehmen fehlte ein Leiter mit umfassender klinischer Erfahrung auf dem Gebiet der Arzneimittelentwicklung für psychische Erkrankungen. Die Ergebnisse zeigten, dass Fluoxetin bei der Anwendung bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit Depressionen keine signifikante Wirkung hatte. Die Wissenschaftler von Eli Lilly waren zutiefst frustriert und berieten sich eingehend mit einer Reihe von Experten. Dabei stellten sie fest, dass viele dieser Patienten auf die Antidepressiva der ersten Generation nicht ansprachen. Daher beschloss das Team von Eli Lilly, nicht aufzugeben und wiederholte die teure klinische Phase-II-Studie in den nächsten zwei Jahren mit einer anderen Patientengruppe. Dies ist zugleich die letzte Chance für das gesamte Fluoxetin-Projekt und Erfolg oder Misserfolg hängen von diesem Versuch ab. „Der Himmel wird diejenigen belohnen, die hart arbeiten.“ Dieses Experiment erzielte zufriedenstellende klinische Ergebnisse, was beweist, wie wichtig es ist, Statistiken zur Anleitung eines vernünftigen Versuchsdesigns vor klinischen Tests zu verwenden. Das Team von Eli Lilly konnte schnell gute Nachrichten aus der groß angelegten klinischen Phase-III-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit nachreichen. Darüber hinaus stellten sie fest, dass Fluoxetin im Vergleich zu TCA-Medikamenten deutlich weniger klinische Nebenwirkungen aufweist und bei den Patienten weniger Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Schwindel, Verstopfung und Schläfrigkeit auftreten. Im Jahr 1983 wurden schließlich mehr als 100 Bände mit Daten zu klinischen Studien, jeder mit einer Dicke von fünf Zentimetern, vom Hauptsitz von Eli Lilly im US-Bundesstaat Indiana an die Abteilung für die Zulassung neuer Medikamente der FDA in der Hauptstadt Washington verschickt. Dies geschah sieben Jahre nach der ersten Studie mit Fluoxetin am Menschen, was zeigt, wie schwierig die Entwicklung eines neuen Medikaments ist.

Vier Jahre später, während der Weihnachtsfeiertage am 29. Dezember 1987, erfuhren die Teammitglieder von Eli Lilly in den Fernsehnachrichten endlich die gute Nachricht, dass Fluoxetin von der FDA zugelassen worden war. Nach mehr als zehn Jahren harter Arbeit waren alle begeistert und fühlten sich „bestätigt“. Dieses Projekt von Eli Lilly war lange Zeit nicht beliebt und wurde von einigen Leuten in der Branche sogar belächelt. Im Januar 1988 wurde Fluoxetin in den USA unter dem Handelsnamen „Prozac“ eingeführt und sein Marktanteil übertraf schnell den der TCA-Antidepressiva. Im Jahr 1992 überstiegen die Prozac-Verkäufe allein auf dem US-Markt die Milliardengrenze.

Da Prozac das erste SSRI-Antidepressivum auf dem Markt war, veranlasste der enorme Erfolg von Prozac andere Pharmaunternehmen dazu, in ähnlicher Weise nachzuziehen. Zoloft von Pfizer war 1992 das zweite SSRI, das auf den Markt kam. Bald darauf kamen verschiedene neue SSRIs auf den Markt, die zu den Antidepressiva der zweiten Generation wurden, die noch heute den Markt dominieren. Im Jahr 1999 wurde Prozac, der „Hauptvertreter“ der SSRI-Medikamente, vom Fortune-Magazin zum „Produkt des Jahrhunderts“ gekürt. Der Erfolg der Antidepressiva der zweiten Generation ist mit dem der Medikamente der ersten Generation, den TCAs, nicht vergleichbar.

Eine lange Reise: Neue Richtungen bei der Entwicklung von Antidepressiva der dritten Generation

Mit der zunehmenden Verwendung von Antidepressiva der zweiten Generation haben deren Einschränkungen und neue Probleme begonnen, die Aufmerksamkeit großer Teile der Kliniker auf sich zu ziehen. Bei etwa 20 bis 30 % der Patienten mit Depressionen zeigt sich auch nach mindestens zwei verschiedenen Behandlungen mit Antidepressiva keine Wirkung. Sie werden als behandlungsresistente Depression (TRD) eingestuft und weisen eine viel höhere Hospitalisierungsrate und ein viel höheres Suizidrisiko auf als die allgemeine Bevölkerung. Bei manchen Patienten kommt es nach einer wirksamen Reaktion auf SSRI-Medikamente zu einem Rückfall. Darüber hinaus gibt es ein ungelöstes Rätsel im Zusammenhang mit SSRI-Antidepressiva, das durch Prozac repräsentiert wird: Obwohl die Serotoninkonzentration im Blut des Patienten innerhalb weniger Stunden nach der Einnahme des Medikaments deutlich ansteigt, dauert es mehrere Wochen oder sogar Monate kontinuierlicher Einnahme, bis die Symptome der Depression gelindert werden. Die verzögerte Wirksamkeit lässt darauf schließen, dass der antidepressive Mechanismus von SSRI sehr komplex ist und nicht ausschließlich auf einer Erhöhung der 5-HT-Konzentration im synaptischen Spalt beruht.

Ab den 1990er Jahren begannen sich die Grenzen der Monoaminhypothese zur Erklärung von Depressionen abzuzeichnen. Einige Wissenschaftler vermuten inzwischen, dass auch die inneren neuronalen Schaltkreise der Großhirnrinde und des limbischen Systems an der Krankheitsgeschichte der Depression beteiligt sein könnten und dass die Neuronen in diesen Schaltkreisen hauptsächlich zwei Neurotransmitter freisetzen: Glutamat (häufig als Glu abgekürzt) und γ-Aminobuttersäure (GABA). Glutamat ist der am stärksten konzentrierte exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn und ist für die Informationsverarbeitung, das Lernen und Gedächtnis sowie die neuronale Plastizität von entscheidender Bedeutung. Die Freisetzung von Glutamat aus präsynaptischen Neuronen über Vesikel kann durch die Stimulierung von Rezeptoren für den inhibitorischen Transmitter GABA (GABAR) negativ reguliert werden ( Abb. 10 ).

Abbildung 10. Glutamat- und GABA-Transmitter-Signalisierung unter normalen physiologischen Bedingungen [6]

Das Rezeptorsystem der Glutamat-Neurotransmitter ist relativ komplex und kann in zwei Haupttypen unterteilt werden: (1) ionotrope Rezeptoren, hauptsächlich bestehend aus NMDA-Rezeptoren (NMDAR), AMPA-Rezeptoren (AMPAR) und Kainat-Rezeptoren; (2) metabotrope Rezeptoren (mGluRs).

In den späten 1990er Jahren hatten Studien die antidepressive Wirkung von NMDA-Rezeptorantagonisten in Tiermodellen gezeigt. Das bereits 1970 von der FDA zugelassene Narkosemittel Ketamin ist tatsächlich ein hochwirksamer NMDA-Rezeptorantagonist. Obwohl Ketamin häufig missbraucht wird und ihm der Ruf des Medikaments „Special K“ zugeschrieben wird, haben sich Wissenschaftler der Yale University dazu entschlossen, eine klinische Doppelblindstudie mit subanästhetischen Ketamindosen an sieben Patienten mit Depressionen durchzuführen. Überraschenderweise verspürten diese Patienten innerhalb weniger Stunden nach der intravenösen Injektion eine deutliche Linderung ihrer negativen Emotionen, und die Wirkung hielt mehrere Tage an (Abbildung 11). Sechs Jahre später entdeckten Wissenschaftler des National Institute of Mental Health außerdem, dass eine einzelne Dosis Ketamin auch bei Patienten mit therapieresistenter Depression schnelle und nachhaltige therapeutische Wirkungen hatte.

Abbildung 11. Die historische Entwicklung von Ketamin vom Anästhetikum zum Antidepressivum [7]

Um dieses als Medikament leicht missbrauchte Anästhetikum zu einem neuen Medikament weiterzuentwickeln, das Patienten mit therapieresistenter Depression helfen kann, hat Johnson & Johnson große Anstrengungen unternommen und 19 klinische Studien der Phase I, 4 klinische Studien der Phase II und 5 klinische Studien der Phase III mit der Nasensprayform des Ketamin(S)-Enantiomers (Esketamin) durchgeführt. Angesichts der Ergebnisse von drei erfolgreichen und zwei fehlgeschlagenen Phase-III-Studien und in Anbetracht der Tatsache, dass in den letzten dreißig Jahren keine Antidepressiva mit neuen Wirkmechanismen auf den Markt gekommen waren, unterstützte das Expertenkomitee der FDA im März 2019 schließlich mit einer überwältigenden Mehrheit von 14 Ja-Stimmen, 2 Nein-Stimmen und 1 Enthaltung die Vermarktung von Esketamin und legte den Handelsnamen auf Spravato fest (Abbildung 11). Die FDA schreibt vor, dass Spravato Nasenspray in Kombination mit anderen oralen Antidepressiva verwendet werden muss und auf die Behandlung erwachsener Patienten mit therapieresistenter Depression beschränkt ist. Da dieses Produkt außerdem Nebenwirkungen wie starke Schläfrigkeit, dissoziative Halluzinationen und Sucht hat, muss es über spezielle Vertriebskanäle (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS) bezogen werden und wird von einem entsprechenden Black-Box-Warnhinweis begleitet.

Abbildung 12. Grober molekularer Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Ketamin und Esketamin. Quelle:
https://www.fda.gov/media/121379/download

Der grobe molekulare Mechanismus von Esketamin ist: Durch Antagonisierung der NMDA-Rezeptoren von Glutamat fördert es die Freisetzung von Glutamat und aktiviert die AMPA-Rezeptoren postsynaptischer Neuronen. Die Aktivierung des AMPA-Rezeptors kann die Signaltransduktion neurotropher Faktoren verstärken und dadurch eine schnelle und anhaltende antidepressive Wirkung erzielen (Abbildung 12). Diese vorläufigen Erkenntnisse reichen jedoch noch weit von unserem umfassenden Verständnis des Wirkungsmechanismus von Ketamin aus. In den letzten Jahren haben viele wissenschaftliche Forschungsteams intensive Forschungen durchgeführt, um neue Medikamente zu finden, die die negativen Eigenschaften von Esketamin beseitigen können. Derzeit gibt es mindestens fünf verschiedene Hypothesen und es ist für die wissenschaftliche Gemeinschaft schwierig, kurzfristig einen umfassenden Konsens zu erzielen. Kurz gesagt: Bis zur Entwicklung von Antidepressiva, die einen engen Bezug zur Gesundheit des menschlichen Gehirns haben, ist es noch ein langer Weg.

Verweise

[1] Otte, C. et al. (2016) Nature Reviews Disease Primers 2: 16065.

[2] Wong, DT, Bymaster, FP & Engleman, EA (1995) Life Sciences 57: 411-441.

[3] Stokes, PE & Holtz, A. (1997) Clinical Therapeutics 19: 1135-1250.

[4] Wong, ML & Licinio, J. (2004) Nature Reviews Drug Discovery 3: 137-151.

[5] Wong, DT, Perry, KW & Bymaster, FP (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4: 764-774.

[6] Murrough, JW, Abdallah, CG & Mathew, SJ (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16: 472-486.

[7] Wei, Y., Chang, L. & Hashimoto, K. (2020) Pharmacology, Biochemistry and Behavior 190: 172870

[8] Yavi, M. et al. (2022) Entdecken Sie die psychische Gesundheit 2: 9

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