Autoimmunerkrankung: Warum greift das Immunsystem seine eigenen Zellen an?

Manche Menschen entwickeln Autoimmunerkrankungen und wir verstehen jetzt die zugrunde liegenden Mechanismen. Wir verstehen jedoch noch nicht, warum dieselbe Substanz manche Menschen krank macht und andere nicht. Dies kann genetisch bedingt sein.

Dieser Artikel darf mit einigen Streichungen aus „Fighter Cells: A Miraculous Journey of the Human Immune System“ (Utopia Hainan Publishing House, Ausgabe Oktober 2022) auszugsweise wiedergegeben werden.

Von Philipp Dettmer

Übersetzung | Li Chaoqun

Das Immunsystem reagiert sehr vorsichtig auf Autoimmunität – nur Zellen, die zwischen eigenen und fremden Körpern unterscheiden können, können den Thymus lebend verlassen. Dies wird auch dadurch belegt, dass T-Zellen und B-Zellen zahlreiche Tests durchlaufen müssen, bevor sie aktiviert werden und wirklich wirksam werden können. Doch trotz der Sicherheitsmechanismen und zahlreichen Schutzmaßnahmen, die verhindern sollen, dass das Immunsystem sich selbst angreift, kann es dennoch zu einem völligen Auseinanderbrechen der Situation kommen. Wenn eine Reihe von Ereignissen eintritt, bei denen das Immunsystem den Körper, den es eigentlich beschützen soll, fälschlicherweise für einen zu tötenden Feind hält, versagt der Sicherheitsmechanismus.

In gewissem Sinne sind Autoimmunerkrankungen ähnlich. Zivile Zellen arbeiten hart, um den Körper am Laufen zu halten, Nährstoffe zu transportieren und Körpergewebe und Organe intakt zu halten, aber ein Zweig der Immunarmee kommt, um sie zu zerstören und schießt auf eine große Zahl ziviler Zellen und tötet sie.

Autoimmunerkrankungen treten nicht einfach aus dem Nichts auf. Für die meisten Patienten ist es ein großes Unglück. Die tatsächliche Situation ist sicherlich komplizierter, aber wir können nur die Grundprinzipien diskutieren. Kurz gesagt: Bei normaler Autoimmunität können T-Zellen und B-Zellen Proteine ​​von Selbstzellen, sogenannte „Selbstantigene“, erkennen. Es repräsentiert sich selbst .

Autoantigene können Proteine ​​auf der Oberfläche von Leberzellen, Moleküle wichtiger Substanzen wie Insulin oder Strukturen in Nervenzellen usw. sein. Sobald irregeführte T-Zellen und B-Zellen an diese Selbstantigene binden, startet das adaptive Immunsystem eine Immunantwort gegen sich selbst. Zu diesem Zeitpunkt kann das Immunsystem nicht mehr zwischen eigenen und fremden Substanzen unterscheiden – es hält seine eigenen Zellen für fremd. Der Schweregrad dieser Erkrankungen kann von leicht bis lebenszerstörend oder sogar tödlich reichen.

Was ist schiefgelaufen, sodass das Immunsystem so verwirrt war? Die Krankheit entwickelt sich in mehreren Stadien und es müssen mehrere Bedingungen erfüllt sein:

Erstens müssen die MHC-Moleküle (Haupthistokompatibilitätskomplex) in der Lage sein, effektiv an Selbstantigene zu binden. Dies wird, wie alles andere, was im genetischen Code eingraviert ist, hauptsächlich durch die Genetik bestimmt. Man kann sich weder seine Eltern noch seine genetische Ausstattung aussuchen (zumindest noch nicht). Im vorherigen Kapitel haben wir erwähnt, dass die MHC-Moleküle jedes Menschen sehr unterschiedlich sind. MHC-Moleküle gibt es in Hunderten von leicht unterschiedlichen Formen und nicht alle davon sind perfekt. Wie es der Zufall will, sind einige Arten sehr gut darin, Selbstantigene zu präsentieren. Jeder Mensch hat ein anderes genetisches Risiko, eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln. Obwohl also jeder eine Autoimmunerkrankung entwickeln kann, besteht bei manchen Menschen ein höheres Risiko, weil sie Gene haben, die bestimmte Arten von MHC-Molekülen produzieren. Doch eine genetische Veranlagung allein reicht nicht aus.

Die zweite Voraussetzung für das Auftreten einer Autoimmunerkrankung ist, dass der Körper in der Lage sein muss, T-Zellen oder B-Zellen zu produzieren, die Selbstantigene erkennen können, und dass diese Zellen nicht vom Körper abgetötet werden dürfen. Der menschliche Körper erzeugt täglich zig Milliarden T-Zellen, und allein durch Zufall verfügen Millionen von ihnen über Rezeptoren, die Selbstantigene wirksam erkennen können. Die meisten dieser Zellen überleben das Training im Thymus oder Knochenmark nicht, manchmal funktioniert der Mechanismus jedoch nicht und diese Zellen gelangen in den Blutkreislauf. Es ist möglich, dass Sie derzeit einige T-Zellen und B-Zellen in Ihrem Körper haben, die eine Autoimmunerkrankung verursachen können. Aber diese Zellen allein reichen nicht aus; sie müssen auch aktiviert werden.

Jetzt wird es kompliziert. Wir haben viel Zeit damit verbracht, über die Tatsache zu sprechen, dass das adaptive Immunsystem nicht von alleine aktiviert werden kann. Nur das angeborene Immunsystem kann seine Aktivierung anordnen, und für die Anordnung der Aktivierung sind ein Schlachtfeld im Körper und eine Umgebung erforderlich, die die angeborenen Immunzellen dazu veranlassen kann, ihre Immunantwort kontinuierlich zu steigern. Wir wissen nicht genau, wie das passiert, und es ist noch schwieriger, den gesamten Prozess bei lebenden Menschen zu beobachten – Menschen werden oft krank, erleiden aber selten ernsthafte Folgen. Normalerweise handelt es sich nur um eine Infektion, die schließlich abklingt. Die Schritte zur Entwicklung einer Autoimmunerkrankung könnten jedoch etwa wie folgt aussehen:

Schritt 1: Genetische Anfälligkeit (nicht notwendig, erhöht aber die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erheblich).

Schritt 2: Der Körper kann B-Zellen und T-Zellen produzieren, die Selbstantigene erkennen können.

Schritt 3: Wenn der menschliche Körper infiziert ist, wird das angeborene Immunsystem dazu angeregt, die oben genannten Arten von B-Zellen und T-Zellen zu aktivieren.

Wie genau verursachen Infektionen Autoimmunerkrankungen? Obwohl noch nicht vollständig verstanden, gibt es unter Immunologen eine populäre Theorie namens „molekulare Ähnlichkeit“, die im Wesentlichen besagt, dass die Antigene von Mikroorganismen und die Antigene somatischer Zellen (Selbstantigene) sehr ähnlich sind. Erstens könnte dies versehentlich passieren. Einige Formen sind in der mikroskopischen Welt einfach nützlich; und trotz der großen Vielfalt an verfügbaren Formen ähneln sich einige.

Andere Krankheitserreger ahmen die Form von Proteinen in ihren Wirten nach. Dieser Mechanismus ist absolut sinnvoll und in der Tierwelt weit verbreitet: In einer Welt voller Raubtiere ist Tarnung eine große Überlebenshilfe. Schmetterlinge tarnen sich in Blättern, weiße Schneehühner verschmelzen mit dem Schnee, Alligatoren verschwinden in schlammigen Teichen – alle möglichen Tiere tun ihr Bestes, um nicht gesehen zu werden. Für Viren oder Bakterien ist menschliches Gewebe wie ein Wald voller wilder Jäger, die auf der Suche nach ihnen sind. Daher ist die Simulation der Umgebung, um nicht entdeckt zu werden, eine wirksame Strategie.

Bisher haben wir den Vorgang vereinfacht erklärt. Um es ausführlicher zu erklären, müssen wir einige Details hinzufügen. Als wir über die größte Bibliothek im Universum sprachen, sagten wir, dass jede T-Zelle und B-Zelle einen einzigartigen Rezeptor hat, der ein bestimmtes Antigen erkennt, aber die Situation ist tatsächlich komplizierter. Tatsächlich ist der Bereich der Antigenerkennung durch jeden T-Zell- und B-Zell-Rezeptor breiter. Jeder Rezeptor ist sehr gut darin, ein bestimmtes Antigen zu erkennen, kann aber auch an einige andere binden.

Beispielsweise ist der B-Zell-Rezeptor sehr gut darin, ein bestimmtes Antigen zu erkennen, er kann aber auch 8 andere ähnliche, aber nicht identische Antigene erkennen.

Es ist, als ob Sie an einem Puzzle arbeiten und zwei Teile finden, die fast perfekt zusammenpassen. Es besteht noch immer ein kleiner Abstand zwischen ihnen und sie rasten nicht perfekt ein, aber sie fallen nicht ab, es sei denn, Sie ziehen zu stark.

Stellen wir uns nun vor, wie bei einem echten Menschen eine Autoimmunerkrankung entstehen könnte. In unserem Beispiel beginnt alles mit einem Krankheitserreger, vielleicht einem Virus, der ein Antigen trägt, das einem Selbstantigen ähnelt, beispielsweise einem häufigen Protein in menschlichen Zellen. Nachdem das Virus in den menschlichen Körper eingedrungen ist und beginnt, Schaden anzurichten, setzen somatische Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen große Mengen an Zytokinen frei und verursachen dadurch eine Entzündung, die wiederum dendritische Zellen dazu veranlasst, virale Antigene zu testen, die den Selbstantigenen sehr ähnlich sind. Dies wiederum veranlasst alle Zellen in der Nähe des Schlachtfelds, mehr MHC-I-Moleküle zu produzieren und mehr interne Proteine ​​anzuzeigen.

In den nächstgelegenen Lymphknoten können die dendritischen Zellen Helfer- oder Killer-T-Zellen finden, die perfekt an die viralen Antigene binden. Da das virale Antigen einem bestimmten Selbstantigen sehr ähnlich ist, kann dieser Typ von T-Zell-Rezeptor auch an dieses Selbstantigen binden. Auch zytotoxische T-Zellen erreichen das Schlachtfeld und beginnen, infizierte Zellen abzutöten. Außerhalb der infizierten Zellen stellen sie jedoch fest, dass auch gesunde Zellen in ihren Fenstern Selbstantigene aufweisen, die viralen Antigenen ähneln. Dann beginnen die Killer-T-Zellen, unschuldige, gesunde Zellen zu töten. In diesem Fall ist die tatsächliche Infektion, die der Körper durchmacht, entscheidend. Da zytotoxische T-Zellen durch eine anhaltende Infektion, geeignete Zytokine und Kampfsignale aktiviert werden, werden einige dieser zytotoxischen T-Zellen auch zu zytotoxischen Gedächtnis-T-Zellen. Selbst nachdem die eigentliche Infektion abgeklungen ist, erkennen diese Immunzellen noch immer die von normalen Zellen präsentierten Selbstantigene und gehen fälschlicherweise davon aus, dass noch immer viele Feinde in der Nähe sind.

Auf diese Weise wird aus einer zufälligen Autoimmunreaktion eine Autoimmunerkrankung. Zu diesem Zeitpunkt geht das adaptive Immunsystem davon aus, dass es aktiviert ist, um Selbstantigene und somatische Zellen, die Selbstantigene exprimieren, anzugreifen. Was kann man sonst noch tun? Dies ist eine Situation, in der Murphys Gesetz gilt: Alles, was schiefgehen konnte, ist schiefgegangen und alle Bedingungen für die Aktivierung der Immunzellen sind erfüllt. Tatsächlich wird sich die Situation noch verschlimmern! Aktivierte T-Helferzellen beginnen, B-Zellen zu aktivieren, die sich an ihre eigenen Antigene anpassen können.

Sie erinnern sich vielleicht, dass aktivierte B-Zellen, wenn sie beginnen, ihre Antikörper zu optimieren und zu verbessern, mutieren können und dabei eine Vielzahl unterschiedlicher Varianten produzieren, was ihre Abwehrkraft erheblich steigert. Und hier können sie Antikörper erzeugen, die besser an ihre eigenen Antigene binden können. Im schlimmsten Fall, wenn eine solche B-Zelle ein Bestätigungssignal von einer T-Helferzelle erhält, erzeugt das Immunsystem Plasmazellen, die große Mengen an „Autoantikörpern“ freisetzen, die an somatische Zellen binden und diese zum Absterben markieren.

Wenn sich B-Zellen zu Plasmazellen entwickeln, erzeugen sie auch Gedächtniszellen. Plötzlich beginnen die langlebigen Plasmazellen im Knochenmark, Antikörper zu produzieren, die den Körper angreifen. Sie können einige Jahre bis mehrere Jahrzehnte alt werden. Sobald das adaptive Immunsystem Gedächtniszellen erzeugt, die körpereigene Zellen angreifen, werden diese wiederholt aktiviert – denn körpereigene Antigene sind überall vorhanden. Diese Zellen werden das Gefühl haben, im feindlichen Lager gefangen und von allen Seiten belagert zu sein. Es ist wie in dem Witz: Ein Mann fuhr auf der Autobahn und seine Frau rief ihm zu, er solle vorsichtig sein, weil sie im Radio gehört hatte, dass jemand auf der Autobahn in die falsche Richtung fuhr. Er wurde wütend und sagte: „Liebling, da ist nicht nur einer, der in die falsche Richtung fährt, da sind Hunderte!“

Egal wie viele Körperzellen das Immunsystem tötet, der Körper produziert immer mehr, was zu chronischen Entzündungen und chronischen Autoimmunerkrankungen führt. Verwirrte Immunzellen glauben fälschlicherweise, dass sie von mächtigen Feinden umgeben sind, und reagieren deshalb auf diese Weise.

Obwohl sich Autoimmunerkrankungen auf eine Reihe unterschiedlicher Leiden beziehen, weisen sie alle viele der gleichen Symptome auf: Müdigkeit, Hautausschläge, Fieber, Juckreiz und andere Hautprobleme, Bauchschmerzen und verschiedene Verdauungsprobleme, geschwollene und schmerzende Gelenke und mehr. Autoimmunerkrankungen sind selten lebensbedrohlich und führen seltener zum Tod als chronische Krankheiten, die Schmerzen und Erschöpfung verursachen. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlungsmethode. Um die Krankheit zu heilen, müssen wir unter den Milliarden B- und T-Zellen die Gedächtniszellen finden und abtöten, die die körpereigenen Antigene angreifen. Autoimmunerkrankungen sind zumindest derzeit nicht heilbar – wer an der Krankheit leidet, muss sich weiterhin aktiv damit auseinandersetzen. Um Entzündungen und Schmerzen zu lindern, werden zur Behandlung in der Regel verschiedene Medikamente eingesetzt, die das Immunsystem, insbesondere die Entzündungen, unterdrücken. Wie Sie sich vorstellen können, ist das nicht sehr gut. Diese Medikamente lindern die Symptome, indem sie das Immunsystem schwächen, sodass es sich nicht so stark selbst angreift. Allerdings machen sie die Patienten auch anfälliger für Infektionen.

Nicht-Reaktion auf Themen, die nichts mit dem Thema zu tun haben

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Die Anergie des Immunsystems ist ein interessantes Konzept, das einer Diskussion bedarf. Es handelt sich dabei um eine besonders clevere passive Strategie des Immunsystems zur Unterdrückung „autoreaktiver T-Zellen“, also T-Zellen, die Selbstantigene erkennen.

Lassen Sie mich zunächst eine Vereinfachung erläutern, die ich vorhin vorgenommen habe (eigentlich war es eine Notlüge, die uns dabei geholfen hat, leichter dorthin zu gelangen, wo wir jetzt sind, aber „Vereinfachung“ klingt viel besser). Wir haben zuvor viel über dendritische Zellen gesprochen und darüber, wie sie nach ihrer Aktivierung auf dem Schlachtfeld mit der Probenentnahme beginnen. Dies ist jedoch nicht korrekt, denn dendritische Zellen befinden sich immer im Probenahmemodus. Auch wenn keine Gefahr besteht, nehmen einige dendritische Zellen, beispielsweise in der Haut, Proben von dem in der normalen Gewebeflüssigkeit schwimmenden Material – vermutlich viele Selbstantigene – und wandern dann zu den Lymphknoten, um ihre Sammlung dem adaptiven Immunsystem zu präsentieren.

Jetzt fragen Sie sich vielleicht: Wie kann das gut sein? Könnten dendritische Zellen, die Selbstantigene sammeln, nicht Autoimmunerkrankungen verursachen? Denken Sie jetzt noch einmal darüber nach: Was ist eine der Hauptfunktionen des angeborenen Immunsystems? Bereitstellung von Hintergrundinformationen zum adaptiven Immunsystem. Wenn dendritische Zellen in den Lymphknoten die Botschaft „Alles ist normal, schau mal“ übermitteln, können sie tatsächlich der Entstehung von Autoimmunerkrankungen vorbeugen. Denn eigentlich geht es dabei um die Suche nach autoreaktiven T-Zellen, also T-Zellen, die über MHC-Moleküle an Selbstantigene binden können. Wenn eine dendritische Zelle zufällig auf eine autoreaktive T-Zelle trifft, kann sie sich an diese binden und verhindern, dass sie weiterhin Probleme verursacht.

Erinnern Sie sich an das „Kuss“-Signal, das die dendritische Zelle der T-Zelle sendet, um sie zu aktivieren, das Bestätigungssignal, das der T-Zelle mitteilt, dass eine echte Gefahr besteht? Wenn keine Gefahr besteht, geben die dendritischen Zellen dieses Signal nicht ab. T-Zellen, die Aktivierungssignale von ihren eigenen MHC-Molekülen erhalten, inaktivieren sich selbst, wenn sie nicht auf diese Weise „geküsst“ werden. Es stirbt nicht sofort, kann aber nicht erneut aktiviert werden und wird nie wieder funktionieren können. Es wird den Rest seines Lebens umherwandern müssen und schließlich still und leise verkümmern. Auch bei einem gesunden und gesunden Menschen ist das angeborene Immunsystem nicht untätig, sondern kämpft im Hintergrund still und leise gegen Autoimmunerkrankungen. Es ist erstaunlich, wirklich erstaunlich, wie die verschiedenen Systeme und Aktivierungs- und Regulierungsmechanismen ineinandergreifen und gemeinsam einen Rundumschutz für den Menschen bieten. Das Immunsystem mobilisiert alle seine Instrumente, um ein Lied des Wohlbefindens zu spielen.