Kampf um die „Stadtmauer“: Verteidigung und Durchbruch der Blut-Hirn-Schranke

Produziert von: Science Popularization China

Produziert von: Li Juan

Hersteller: China Science Expo

Man kann sagen, dass das Gehirn das wichtigste Organ unseres menschlichen Körpers ist. Unsere Fähigkeiten zu denken, zu lernen, zu kommunizieren, uns zu bewegen, Probleme zu lösen und Entscheidungen zu treffen, beruhen alle auf dieser physiologischen Grundlage. Nach Jahren der Evolution hat das Gehirn ein leistungsfähiges Abwehrsystem zu seinem Schutz aufgebaut.

Die erste Schicht der schützenden „Panzerung“ ist der Schädel, gefolgt von den Hirnhäuten, die das Gehirn bedecken, und schließlich der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, die eine dämpfende Wirkung hat. Ein weiterer wichtiger „Wächter“ darf nicht außer Acht gelassen werden: die in diesem Artikel besprochene Blut-Hirn-Schranke (BHS).

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine „Wand“ zwischen Blutfluss und Gehirnzellen und ist für die Aufrechterhaltung der Gehirnhomöostase von entscheidender Bedeutung. Es lässt nur eine kleine Anzahl von Substanzen wie Wasser, Sauerstoff und kleine fettlösliche Substanzen über das Blut in das Gehirngewebe gelangen, während es das Eindringen von Giftstoffen, Krankheitserregern und anderen potenziell gefährlichen Substanzen blockiert.

Gleichzeitig ist es für Medikamente zur Behandlung von Gehirnerkrankungen schwierig, diese Barriere zu überwinden und zu wirken. Forscher testen verschiedene Strategien, um die Herausforderungen bei der Behandlung dieser neurologischen Erkrankung zu bewältigen.

Die „undurchdringliche“ Blut-Hirn-Schranke

Als eine der „Mauern“, die das Gehirn schützen, muss die Blut-Hirn-Schranke über „außergewöhnliche Eigenschaften“ verfügen, die sich zunächst in der Struktur des Gefäßgewebes widerspiegeln.

Im Unterschied zu den peripheren Blutgefäßen des Körpers weisen die vaskulären Endothelzellen in der Blut-Hirn-Schranke eine besondere Struktur auf – die sogenannte Tight Junction: Verschiedene Moleküle „fädeln sich wie ein Nadelöhr“ innerhalb und außerhalb der angrenzenden Zellmembranen ein und machen das vaskuläre Endothel „luftdicht“. Im Gegensatz dazu weist das Endothel der Blutgefäße in anderen Körperteilen kleine Lücken auf, durch die kleine, durch das Blut übertragene Substanzen hindurchtreten und in das umliegende Gewebe gelangen können (Abbildung 1).

Abbildung 1 Vergleich der Struktur von Mikrogefäßen in der Blut-Hirn-Schranke und peripheren Blutgefäßen

(Bildquelle: Referenz 2)

Für die Funktion der Blut-Hirn-Schranke sind neben Endothelzellen auch Astrozyten und Perizyten entscheidend (Abbildung 2).

Abbildung 2 Mikrovaskuläre Struktur des Gehirns

(Bildquelle: Referenz 2)

Unter ihnen machen die Fußfortsätze der Astrozyten fast 99 % der luminalen Oberfläche der Hirnkapillaren aus und reichen bis zur Gefäßwand. Perizyten sind in die Gefäßbasalmembran eingebettet und physisch mit Endothelzellen verbunden. Perizyten helfen, die Monoschicht der Endothelzellen im Gehirn aufrechtzuerhalten und zu stabilisieren und sind für die Entwicklung enger Verbindungen von entscheidender Bedeutung.

Die Wechselwirkungen zwischen diesen drei Zelltypen machen die Blut-Hirn-Schranke zu einer dynamischen Schnittstelle, die die Homöostase des Gehirns reguliert, das zentrale Nervensystem schützt und auf verschiedene physiologische und pathologische Zustände reagiert.

Eine Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke kann zu Ödemen, Signalveränderungen, Störungen der Ionenhomöostase und Immunextravasation führen, was wiederum zu neuronaler Funktionsstörung und letztendlich zu neuronaler Degeneration führen kann. Krankheiten wie Epilepsie, ischämischer Schlaganfall, Multiple Sklerose, traumatische Hirnverletzungen und Alzheimer-Krankheit sind allesamt durch eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke gekennzeichnet. Es ist ersichtlich, dass die Rolle der Blut-Hirn-Schranke äußerst wichtig ist.

Wenn Sie Ihren „Schatz“ weiterhin so schützen, können wir ihn nicht schützen!

Obwohl die Blut-Hirn-Schranke das Gehirn sehr gut schützen kann, müssen Medikamente bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in das Hirnparenchym gelangen, was die Grundlage für die Maximierung der Wirksamkeit der Medikamente ist.

Im Jahr 2019 wurde Zolgensma, das erste Biologikum, das die Blut-Hirn-Schranke überwindet, von der FDA zugelassen. Dabei handelt es sich um eine Gentherapie auf Basis des Adeno-assoziierten Virus (AAV9) zur Behandlung der infantilen spinalen Muskelatrophie (SMA)-1. Zolgensma wird durch intravenöse Injektion verabreicht, um dem Patienten ein funktionsfähiges SMN1-Gen zuzuführen, die Expression des SMN-Proteins zu fördern und dadurch die geschädigten Motoneuronen des Patienten wiederherzustellen.

Abgesehen von dieser Art der Gentherapie gibt es im Bereich der Arzneimittelstudien für neurologische Erkrankungen jedoch nur sehr wenige erfolgreiche Fälle. Aktuelle Berichte zeigen, dass aufgrund mangelnder Durchdringung des Gehirns weniger als 10 % der Therapeutika für neurologische Erkrankungen in klinische Studien gelangen.

Warum ist die Blut-Hirn-Schranke so schwer zu durchbrechen?

Dies liegt daran, dass die von ihm aufgebaute „Eisenwand“ nur lipophilen Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht (weniger als 400–500 Da) erlaubt, über den transzellulären Weg aus dem Blutkreislauf ins Gehirn zu gelangen. In diesem Zusammenhang sind etwa 98 % der niedermolekularen Arzneimittel und fast 100 % der biologischen Arzneimittel mit großen Molekülen (wie monoklonale Antikörper, Antisense-Oligonukleotide oder virale Vektoren) nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.

Zuvor war Natalizumab von der FDA zur Behandlung von Multipler Sklerose zugelassen worden. Allerdings kann auch dieser monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, sondern blockiert den Transport von Lymphozyten durch die Endothelwand des Gehirns. Im Jahr 2009 erteilte die FDA der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem Glioblastom die Zulassung für Bevacizumab. Dieser monoklonale Antikörper kann jedoch eine intakte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, um seine Wirkung zu entfalten.

Obwohl sich die biopharmazeutische Industrie in den letzten Jahren rasant entwickelt hat, gibt es nur sehr wenige von der FDA zugelassene Biologika zur Behandlung schwerer altersbedingter Gehirnerkrankungen (wie Alzheimer und Parkinson).

In den letzten 25 Jahren fehlte bei einer Vielzahl von Biologika, die sich in klinischen Studien befanden, die Technologie zur Verabreichung über die Blut-Hirn-Schranke. Daher konnten „Strategien zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke“ umgesetzt werden, bei denen die Blut-Hirn-Schranke zerstört oder Medikamente in das Gehirn oder die Zerebrospinalflüssigkeit injiziert wurden. Die Ergebnisse sind im Allgemeinen wirkungslos und mit sehr wenigen Ausnahmen scheitern die meisten klinischen Versuche erwartungsgemäß.

Wissenschaftler haben es schwer, die Geheimnisse der Blut-Hirn-Schranke zu verbergen

Einige Wissenschaftler haben betont, dass die Forschung und Entwicklung von Gehirnmedikamenten in zwei Aspekten parallel vorangetrieben werden sollte. Zum einen geht es um die Erforschung und Entwicklung von Medikamenten für das Gehirn, zum anderen um die Erforschung und Entwicklung von Technologien zur Verabreichung von Medikamenten, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, insbesondere Technologien, die auf dem eigenen Transportmechanismus der Blut-Hirn-Schranke basieren.

Derzeit werden Strategien zur Arzneimittelverabreichung im Gehirn grob in invasive und nicht-invasive Techniken unterteilt (Abbildung 5).

Abb. 5 Strategien zur Arzneimittelverabreichung im Gehirn.

(Bildquelle: Referenz 3)

Zu den invasiven Techniken gehören die vorübergehende Störung der Blut-Hirn-Schranke durch den Einsatz schädlicher Medikamente, hypertoner Lösungen, Ultraschall oder Elektroporation, intracerebroventrikulärer oder intrathekaler Infusionen usw.

Zu den nichtinvasiven Technologien zählen die Entwicklung neuer Medikamente auf der Grundlage biologischer Mechanismen (wie beispielsweise träger- oder rezeptorvermittelte Transportwege), die Entwicklung von Nanopartikelsystemen, die Anwendung fokussierten Ultraschalls und die intranasale Verabreichung von Medikamenten ins Gehirn.

Im Vergleich zu invasiven Technologien ist die Akzeptanz und Förderung nichtinvasiver Technologien einfacher. Dabei hat die Forschung und Entwicklung von Technologien auf Grundlage des biologischen Transportmechanismus der Blut-Hirn-Schranke höchste Priorität.

Die folgende Abbildung (Abbildung 6) listet verschiedene Transportmechanismen über die Blut-Hirn-Schranke auf, wie beispielsweise Transzytose oder Zellmigration. Unter ihnen versteht man bei der Transzytose den Prozess des Transports von „Fracht“ zwischen Zellen durch die Bildung von Vesikeln. Vereinfacht ausgedrückt können Medikamente die Blut-Hirn-Schranke auf folgende Weise überwinden:

Das Medikament wird durch adsorptionsvermittelte Transzytose ins Gehirn transportiert und bildet dort Vesikel.

Durch trägergebundene Transzytose werden Arzneimittelmoleküle an Träger gebunden und überwinden dann die Barriere.

Durch rezeptorvermittelte Transzytose können Arzneimittelproteinmoleküle, Antikörper oder Peptide an Rezeptoren binden und so eine Endozytose auslösen, bei der Vesikel gebildet werden, die ins Gehirn transportiert werden. Dies ist auch der am besten untersuchte Weg für die Verabreichung von Therapeutika an das Gehirn.

Durch den Mechanismus der Zellmigration können Monozyten oder Makrophagen transzytieren oder den Interzellularraum passieren, um das Gehirn zu erreichen und dort dann die darin enthaltenen Protein- oder virusähnlichen Partikelmedikamente abzusondern oder freizusetzen.

Abbildung 6 Biologischer Transportmechanismus über die Blut-Hirn-Schranke

(Bildquelle: Referenz 3)

Derzeit müssen Wissenschaftler noch mehr Arbeit investieren, um die biologischen Mechanismen der Blut-Hirn-Schranke genau zu verstehen und so zur Entdeckung therapeutischer Ziele für neurologische Erkrankungen und zur Festlegung therapeutischer Strategien für die Arzneimittelverabreichung beizutragen.

Angesichts der rasanten Entwicklung molekularer Techniken, Bildgebungsverfahren und der Nanotechnologie geht man davon aus, dass das Wissensnetzwerk verschiedener Disziplinen, darunter Medizin, Chemie, Bioingenieurwesen und Elektronik, es den Wissenschaftlern ermöglichen wird, die Herausforderungen zu überwinden, die die Blut-Hirn-Schranke bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen mit sich bringt.

(Hinweis: Die Bilder in diesem Artikel wurden auf Grundlage der Originalbilder in den gekennzeichneten Referenzen ins Chinesische übersetzt.)

Quellen:

[1] Kadry, H., Noorani, B. & Cucullo, L. Ein Überblick über die Blut-Hirn-Schranke hinsichtlich Struktur, Funktion, Beeinträchtigung und Biomarkern der Integrität. Flüssigkeitsbarrieren CNS 2020 17, 69.

[2] Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. Die Blut-Hirn-Schranke bei Gesundheit und Krankheit: Wichtige unbeantwortete Fragen. J Exp Med. 2020. 217(4):e20190062.

[3] Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Strategien zur Verabreichung von Therapeutika über die Blut-Hirn-Schranke. Nat Rev Drug Discovery. 2021. 20(5):362-383.

[4] Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Blut-Hirn-Schranke: Von der Physiologie zur Krankheit und zurück. Physiol Rev. 2019. 99:21-78.

[5] Pardridge WM. Blut-Hirn-Schranke und Abgabe von Protein- und Gentherapeutika an das Gehirn. Front Aging Neurosci. 2020. 11:373.

[6] Terstappen, GC, Meyer, AH, Bell, RD et al. Strategien zur Verabreichung von Therapeutika über die Blut-Hirn-Schranke. Nat Rev Drug Discov 2021 20, 362-383.

(Hinweis: Lateinischer Text sollte kursiv gedruckt werden.)