Warum erkranken manche starke Raucher nicht an Lungenkrebs, während andere, die nie rauchen, Lungenkrebs bekommen?

Würde man Lungenkrebs bei Nichtrauchern als eigene Krankheitskategorie betrachten, läge er auf Platz 7 der häufigsten Krebstodesursachen und auf Platz 11 oder 12 der häufigsten Krebserkrankungen.

Von Geoffrey Kabat

Zusammenstellung | Turmfalke

Lungenkrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung weltweit. Allein im Jahr 2020 starben 1,8 Millionen Lungenkrebspatienten und 2,2 Millionen Neuerkrankungen wurden bestätigt. Gleichzeitig ist Lungenkrebs die häufigste Krebsart, deren Hauptursachen bekannt sind und die vermeidbar ist. Trotzdem sind die Ursachen von Lungenkrebs noch immer ungeklärt. Warum können manche starke Raucher dem Schicksal des Lungenkrebses entgehen? Warum erkranken manche Menschen, die nie rauchen, unglücklicherweise an Lungenkrebs?

Eine im April dieses Jahres in Nature Genetics veröffentlichte Studie ergab, dass sich die DNA einiger Raucher offenbar an die Karzinogene in Zigaretten „angepasst“ hat, was dazu beiträgt, gefährliche, krebserregende Mutationen zu vermeiden. [1]

„Stärkeres Rauchen geht nicht mit einer höheren Mutationslast einher “, sagten die Autoren der Studie vom Albert Einstein College of Medicine in New York. „Unsere Daten legen nahe, dass einige starke Raucher lange überleben, weil ihr Körper über Möglichkeiten verfügt, die Ansammlung von Mutationen zu unterdrücken. Diese Menschen sollten über sehr effiziente DNA-Reparatursysteme verfügen oder in der Lage sein, Substanzen zu entgiften, die beim Rauchen in den Körper gelangen.“

Diese Erklärung kann die erste Frage beantworten, die zweite bleibt jedoch noch offen: Warum wird weltweit jedes Jahr bei Zehntausenden von Nichtrauchern Lungenkrebs diagnostiziert?

Lungenkrebs bei Nichtrauchern

Im Westen kann das Rauchen 80–90 % der Ursachen für Lungenkrebs erklären. Obwohl es unwahrscheinlich ist, könnte die überwiegende Mehrheit der Lungenkrebserkrankungen in Ländern mit hohem Einkommen vermieden werden, wenn alle Raucher das Rauchen aufgeben würden. Zwei weitere häufige Krebsarten mit bekannten Hauptursachen sind Hautkrebs und Gebärmutterhalskrebs. Der Übeltäter bei Letzterem ist das humane Papillomavirus (HPV), sodass Gebärmutterhalskrebs durch eine Impfung fast vollständig verhindert werden kann.

Aber Lungenkrebs ist anders. Die epidemiologischen, klinischen und biologischen Merkmale von Lungenkrebs unterscheiden sich in verschiedenen Teilen der Welt erheblich. In den Vereinigten Staaten gibt es jedes Jahr fast 240.000 Diagnosen und 130.000 Todesfälle. Die Häufigkeit von Lungenkrebs ist bei Männern und Frauen etwa gleich und beide sind rückläufig. In China nimmt die Zahl der Lungenkrebserkrankungen bei beiden Geschlechtern zu, wobei die Zahl der Männer, die an Lungenkrebs erkrankt, etwa doppelt so hoch ist wie die der Frauen.

In westlichen Ländern stehen die meisten Lungenkrebserkrankungen im Zusammenhang mit dem Rauchen. Schätzungen zufolge haben jedoch weltweit etwa 15 % der männlichen und 53 % der weiblichen Lungenkrebspatienten nie geraucht.

Abbildung 1. Röntgenaufnahmen der Brust von sechs Nichtraucherpatienten mit Lungenkrebs, wobei die Stelle des Krebsgewebes rot markiert ist.丨Bildquelle: The Guardian

Lungenkrebs bei Nichtrauchern wird oft als Adenokarzinom klassifiziert, ein bösartiger Tumor, der durch die Verkrebsung von Drüsengewebe entsteht. Es kann in der Lunge, der Brust, der Prostata, dem Dickdarm und anderen Körperteilen auftreten und wird hauptsächlich bei Frauen und Ostasiaten beobachtet. Im Gegensatz dazu sind die häufigsten Lungenkrebsarten bei Rauchern das Plattenepithelkarzinom und das kleinzellige Karzinom. Bei ersterem handelt es sich um einen bösartigen Tumor, der durch die krebsartige Umwandlung von Plattenepithelzellen entsteht, wie beispielsweise Hautkrebs. Letzterer wird so genannt, weil die Krebszellen unter dem Mikroskop klein und rund aussehen.

Wenn Lungenkrebs bei Nichtrauchern als Krankheitskategorie (LCINS) betrachtet wird, steht er auf Platz 7 der häufigsten durch Krebs verursachten Todesursachen und auf Platz 11 oder 12 der häufigsten Krebsarten.

Seit mehr als vier Jahrzehnten suchen Wissenschaftler nach Umweltrisikofaktoren, die erklären könnten, warum Nichtraucher an Lungenkrebs erkranken. Zu den möglichen Faktoren zählen Passivrauchen, die Belastung mit Radon in Innenräumen, die Belastung mit Küchendämpfen aus der Verbrennung von Kohle oder anderen Brennstoffen (vor allem in Ländern mit niedrigem Einkommen), verschiedene Luftschadstoffe, eine bereits bestehende Lungenerkrankung, hormonelle und reproduktive Faktoren (die erklären könnten, warum Frauen, die nie geraucht haben, häufiger an Lungenkrebs erkranken) und eine genetische Veranlagung. Weitere potenzielle Risikofaktoren sind Asbest und krebserregende Viren.

Obwohl diese Faktoren in vielen Studien untersucht wurden, scheinen ihre Auswirkungen relativ schwach zu sein und reichen wahrscheinlich nicht aus, um die Mehrzahl der Fälle zu erklären.

Umwelt und Genetik

Eine epidemiologische Untersuchung zum Thema Lungenkrebs bei Nichtrauchern aus dem Jahr 2012 kam zu dem Schluss: „Dennoch kann die Mehrzahl der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern nicht eindeutig mit bekannten Umweltrisikofaktoren in Verbindung gebracht werden . Dies legt nahe, dass auf diesem Gebiet dringend mehr epidemiologische Forschung erforderlich ist.“ [2]

Obwohl noch keine überzeugenden Umweltrisikofaktoren gefunden wurden, haben uns einige Studien neue Erkenntnisse mit potenziellem klinischem Anwendungswert geliefert. Dabei handelt es sich hauptsächlich um Untersuchungen molekularer Marker und Studien zu Mutationen, die die Tumorentwicklung vorantreiben. Es gibt Belege dafür, dass es sich bei „Lungenkrebs bei Nichtrauchern“ um eine Krankheit mit einzigartigen molekularen und genetischen Merkmalen handelt.

Chemische Mutagene sind eine Klasse von Chemikalien, die auf die DNA einwirken, ihre Struktur verändern und genetische Mutationen verursachen. Krebs wird im Allgemeinen durch Mutagene verursacht, die an wichtige Gene der DNA binden, darunter Tumorsuppressorgene, Onkogene und Gene, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Wenn der DNA-Schaden nicht repariert wird, wird das genetische Material dauerhaft verändert und die Zelle teilt sich weiter, wobei ein Klon entsteht – eine Gruppe von Zellen mit demselben genetischen Material – und sich dann zu einem vollwertigen Tumor entwickelt, der klinisch als Tumor erkannt wird. Tabakrauch enthält mehr als 60 Mutagene, die an die DNA binden und chemische Veränderungen bewirken, wodurch ein Lungenkrebsgenom mit einem spezifischen Mutationsabdruck entsteht .

Doch welche spezifische(n) Mutation(en) könnten die starke krebserregende Wirkung des Rauchens erklären? Die Antwort zu finden ist nicht einfach. In der eingangs erwähnten aktuellen Studie des Albert Einstein College of Medicine [1] wurde ein neuer Ansatz verwendet, um die Vorläuferzellen eines Zelltyps zu identifizieren, der für Lungenkrebs anfällig ist (basale Epithelzellen).

Die Forscher untersuchten normales Lungengewebe von 14 Nichtrauchern und 19 Rauchern. Unter ihnen erkrankte nur einer von 14 Nichtrauchern an Lungenkrebs, während 13 von 19 Rauchern an Lungenkrebs erkrankten. Die Anzahl der Mutationen nahm sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern mit dem Alter zu. Bei Rauchern steigt die Zahl der Mutationen mit der kumulativen Rauchdosis (basierend auf den Angaben der Raucher selbst), bei starken Rauchern mit einer kumulativen Rauchdosis von mehr als 23 Packungsjahren steigt die Zahl der Mutationen jedoch nicht mehr an. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der Mutationen im normalen Lungengewebe der Nichtraucher - weder bei denen, die keinen Lungenkrebs entwickelten, noch bei denen, die Lungenkrebs entwickelten. Das heißt, der Nichtraucher, der Krebs entwickelte, hatte nicht mehr Mutationen als die anderen. (Anmerkung des Übersetzers: Die Einheit der Rauchdosis ist „Packungsjahr“. 1 Packungsjahr ist definiert als das Rauchen von 20 Zigaretten (einer Packung) pro Tag über 1 Jahr, was dem Rauchen von 1 Zigarette pro Tag über 20 Jahre entspricht.)

Erwähnenswert ist, dass es bei Rauchern keinen Unterschied in der Anzahl der Mutationen im normalen Lungengewebe gab, unabhängig davon, ob sie Lungenkrebs hatten oder nicht. Daher wissen wir immer noch nicht genau, welche rauchbedingten Mutationen darüber entscheiden, wer an Lungenkrebs erkrankt. Darüber hinaus dürfte auch die genetische Veranlagung eine erhebliche Rolle spielen, denn die meisten Raucher erkranken nicht an Lungenkrebs.

Warum sind Asiaten anfälliger?

Es ist seit langem bekannt, dass sich die Epidemiologie des Lungenkrebses in Asien von der im Westen unterscheidet. Die Raucherquote unter asiatischen Frauen ist wesentlich niedriger als unter asiatischen Männern, und bei Lungenkrebs handelt es sich bei Frauen häufig um ein Adenokarzinom, das in der Peripherie der Lunge auftritt, im Gegensatz zu Plattenepithelkarzinomen und kleinzelligen Karzinomen, die in den Hauptbronchien vorkommen.

Lungenkrebs bei Rauchern und Lungenkrebs bei Nichtrauchern – insbesondere ostasiatischen Frauen – scheinen also zwei völlig gegensätzliche Merkmale aufzuweisen. Bei Rauchern haben wir ein starkes Karzinogen gefunden, aber wie genau es Krebs verursacht, ist noch unklar. Bei Nichtrauchern lassen sich in den meisten Fällen Mutationen finden, die Krebs auslösen (Hinweis: Auslösermutationen sind Veränderungen im genetischen Material, die zur Entstehung und Entwicklung von Krebs führen), aber es gibt entweder keine oder nur sehr schwache Hinweise auf Umweltfaktoren.

Abbildung 2: Der Prozentsatz der Nichtraucher, die zu verschiedenen Zeitpunkten an Lungenkrebs erkranken. [3]

Andere Studien haben viele überraschende Unterschiede bei genomischen Markern und Treibermutationen zwischen Lungenkrebs bei Rauchern und Lungenkrebs bei Nichtrauchern festgestellt. [4] Beispielsweise kommen Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 bei Lungenkrebs bei Rauchern häufiger vor; Mutationen im Onkogen KRAS kommen bei Lungenkrebs bei Rauchern häufig vor, sind jedoch bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern selten (43 % gegenüber 0 %). Im Gegensatz dazu sind Mutationen des EGFR (Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) bei Lungenkrebs bei Nichtrauchern häufig, bei Lungenkrebs bei Rauchern jedoch selten (54 % gegenüber 16 % in einer großen Studie).

Darüber hinaus haben einige Studien mit Hilfe der Next-Generation-Sequencing-Technologie [4] gezeigt, dass die Gesamtzahl der Mutationen, die proteinkodierende Regionen betreffen, bei Rauchern signifikant höher ist als bei Nichtrauchern (Median 209 gegenüber 18), was bedeutet, dass die Mutationshäufigkeit bei Nichtrauchern um 90 % niedriger ist.

Insgesamt wurden bei Lungenkrebserkrankungen von Nichtrauchern weniger genetische Veränderungen festgestellt. Diese Tatsache bedeutet, dass die meisten dieser Mutationen an der Entstehung von Krebs beteiligt sein könnten. Aus diesem Grund glauben die Forscher, dass Lungenkrebs bei Nichtrauchern „einen relativ reichhaltigen und leicht zu identifizierenden Satz von Lungenkrebs-Treibermutationen“ aufweisen könnte.

Über verschiedene Bevölkerungsgruppen und geografische Regionen hinweg haben Forscher übereinstimmend festgestellt, dass EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs unter Nichtrauchern häufiger vorkommen [4]. EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) ist ein epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, der gleichzeitig eine Tyrosinkinase (TK) ist und daher auch als EGFR-TK abgekürzt wird. Normaler EGFR wird erst nach der Bindung an den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) aktiviert, während EGFR mit aktivierenden Mutationen nicht an den epidermalen Wachstumsfaktor binden muss und in einem aktivierten Zustand verbleiben kann. Forscher haben zahlreiche randomisierte klinische Studien durchgeführt, um die Wirkung verschiedener EGFR-TK-Hemmer als Chemotherapeutika zu vergleichen. Durch klinische Studien an Patienten mit EGFR-TK-Mutationen haben Wissenschaftler nachgewiesen, dass Inhibitoren als Standard-Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt werden können, die positiv auf EGFR-TK-Mutationen reagieren. Der Name dieses Medikaments ist Erlotinib (Handelsname Tarceva). Bei Patienten mit EGFR-TK-Mutationen liegt die Wahrscheinlichkeit, auf Erlotinib anzusprechen, bei etwa 60 %.

Zwei Forscher, die sich mit der Behandlung von Lungenkrebs bei Nichtrauchern befassen, schrieben im Fazit ihres Artikels: „Mit der Entwicklung der Sequenzierungstechnologie und der Senkung ihrer Kosten werden wir in naher Zukunft in der Lage sein, fortgeschrittenen Lungenkrebs bei Nichtrauchern hauptsächlich mit molekular zielgerichteter Therapie zu behandeln und eine langfristige Kontrolle dieser Art von Lungenkrebs zu erreichen, genau wie wir es bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalem Stromatumor (GIST) tun.“[4]

Trotz dieser Fortschritte betonen wir, dass die Mutationslandschaft des Lungenkrebses komplex ist und dass bei diesen Krebsarten die Möglichkeit besteht, dass sie eine Resistenz gegen Erstlinienbehandlungen entwickeln. Daher wird noch viel an neuen zielgerichteten Therapien, Kombinationen mehrerer Medikamente und ergänzender Immuntherapie gearbeitet.

Kernpunkte der Lungenkrebsforschung

Erstens sollten sich epidemiologische Studien zu Faktoren, die schwer messbar oder subtil sind, wie etwa Passivrauchen, Radon und Asbest, auf zuverlässige Personen konzentrieren, die ihr Leben lang nie geraucht haben. Da Rauchen tatsächlich einen starken Risikofaktor für Lungenkrebs darstellt, ist das durch Rauchen verursachte Lungenkrebsrisiko viel höher als das durch Asbest.

Da wir so wenig über die Ursachen von Lungenkrebs bei Nichtrauchern wissen, besteht möglicherweise die Tendenz, die Zusammenhänge zwischen den untersuchten potenziellen Risikofaktoren und ihre Bedeutung zu überschätzen, anstatt anzuerkennen, dass die Ergebnisse dieser Studien wahrscheinlich nicht die Mehrheit der Lungenkrebsfälle bei Nichtrauchern erklären können.

In Bezug auf das Passivrauchen untersuchte eine französische Studie [5] die wichtigsten Mutationen, die mit Lungenkrebs bei Nichtrauchern und Rauchern in Zusammenhang stehen. Dabei konnte kein klarer Zusammenhang zwischen Passivrauchen und einem „raucherähnlichen Mutationssignaturspektrum“ bei Lungenkrebspatienten festgestellt werden, die ihr Leben lang nie geraucht hatten. Sie kamen daher zu dem Schluss, dass Passivrauchen allein offenbar nicht ausreicht, um eine somatische Mutationssignatur von Lungenkrebs zu bestimmen.

Zweitens wird die Charakterisierung der Ähnlichkeiten und Unterschiede in den malignen Transformationsmechanismen von Lungenkrebs bei Rauchern und Nichtrauchern zum Verständnis des malignen Transformationsprozesses und des Mechanismus der Krebsentstehung beitragen. Bestimmte Mutationen treten nicht gleichzeitig auf, eine Eigenschaft, die stark darauf schließen lässt, dass bei ehemaligen Rauchern und Nichtrauchern unterschiedliche genetische Wege für Lungenkrebs vorliegen.

Drittens erinnert uns die Schwierigkeit, die Hauptursache für Lungenkrebs bei Nichtrauchern zu ermitteln, daran, dass wir trotz fünfzigjähriger epidemiologischer Studien bei vielen Krebsarten die Ursachen vieler häufiger Krebsarten noch nicht identifiziert haben. Das heißt, wir können diesen Krebsarten noch nicht vorbeugen. Einschließlich Dickdarmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Hirnkrebs, Leukämie usw.

Dies zeigt, wie schwierig es ist, die äußere Ursache einer Krebserkrankung genau zu bestimmen. Wir haben jedoch festgestellt, dass Rauchen die Ursache für Lungenkrebs und eine Infektion mit humanen Papillomaviren die Ursache für Gebärmutterhalskrebs ist. Dabei handelt es sich um erwähnenswerte Ausnahmen.

Das heißt, wir sind der Ansicht, dass die Identifizierung der Treibermutationen, die bestimmte Krebsarten verursachen, uns zur Entwicklung wirksamer zielgerichteter Therapien führen kann, die das Überleben der Patienten deutlich verlängern können. Diese Therapien stellen seit langem ersehnte Fortschritte in der Behandlung schwerer Krebserkrankungen dar. Diese Fortschritte waren unabhängig von der Identifizierung der Krebsursachen.

Verweise

[1] Huang, Z., Sun, S., Lee, M., Maslov, AY, Shi, M., Waldman, S., Marsh, A., Siddiqui, T., Dong, X., Peter, Y., Sadoughi, A., Shah, C., Ye, K., Spivack, SD, & Vijg, J. (2022). Einzelzellanalyse somatischer Mutationen in menschlichen Bronchialepithelzellen im Zusammenhang mit Alterung und Rauchen. Nature Genetics, 54(4), 492–498. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

[2] McCarthy, WJ, Meza, R., Jeon, J., & Moolgavkar, SH (2012). Kapitel 6: Lungenkrebs bei Nichtrauchern: Epidemiologie und Modelle zur Risikovorhersage. Risikoanalyse: eine offizielle Veröffentlichung der Society for Risk Analysis, 32 Suppl 1 (Suppl 1), S69–S84. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x

[3] Ou, SH, Ziogas, A. & Zell, JA (2009). Die asiatische Ethnizität ist ein günstiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und ist unabhängig vom Raucherstatus. Journal of Thoracic Oncology: offizielle Veröffentlichung der International Association for the Study of Lung Cancer, 4(9), 1083–1093. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181b27b15

[4] Subramanian, J. & Govindan, R. (2013). Molekulares Profil von Lungenkrebs bei Nichtrauchern. EJC-Ergänzungen: EJC: offizielle Zeitschrift der EORTC, Europäische Organisation für Krebsforschung und -behandlung ... [et al.], 11(2), 248–253. https://doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.004

[5] Couraud, S., Debieuvre, D., Moreau, L., Dumont, P., Margery, J., Quoix, E., Duvert, B., Cellerin, L., Baize, N., Taviot, B., Coudurier, M., Cadranel, J., Missy, P., Morin, F., Mornex, JF, Zalcman, G., Souquet, PJ, & Forscher der BioCAST/IFCT-1002-Studie (2015). Kein Einfluss von Passivrauchen auf das somatische Profil von Lungenkrebs bei Nichtrauchern. Das European Respiratory Journal, 45(5), 1415–1425. https://doi.org/10.1183/09031936.00097314

[6] Couraud, S., Zalcman, G., Milleron, B., Morin, F. & Souquet, PJ (2012). Lungenkrebs bei Nichtrauchern – eine Übersicht. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990), 48(9), 1299–1311. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.007

Zusammengestellt aus
https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#

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