Wenn die Immun-„Soldaten“ T-Zellen nicht genügend Ruhe bekommen, sind die Folgen weit mehr als nur ein „Streik“!

Mit zunehmendem Alter nimmt die Vielfalt der T-Zellen ab und Menschen neigen dazu, sowohl naive als auch Gedächtnis-T-Zellen zu verlieren, wodurch ältere Menschen anfälliger für Infektionen werden. Die Unfähigkeit der T-Zellen, in einem Ruhezustand zu verbleiben, könnte ein Grund dafür sein, dass sie anfälliger für Infektionen und Krebs sind.

T-Zellen sind ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems und die „Soldaten“ des Körpers, die zur Abwehr pathogener Mikroorganismen und zur Bekämpfung von Tumoren eingesetzt werden. Sie bleiben inaktiv, bis sie einen Krankheitserreger erkennen. Eine kürzlich in der Fachzeitschrift Science veröffentlichte Studie wies darauf hin, dass T-Zellen absterben können, wenn sie nicht ausgeruht und gepflegt werden, wodurch der Wirt anfälliger für Infektionen durch Krankheitserreger wird.

Absolvieren Sie die Thymus-„Schule“, um ein Immun-„Soldat“ zu werden

Das Immunsystem umfasst zentrale Immunorgane und periphere Immunorgane. T-Zellen werden in zentralen Immunorganen produziert, hauptsächlich im Knochenmark und im Thymus. Die englische Schreibweise von Thymus lautet Thymus, weshalb diese Zellgruppe auch T-Zellen genannt wird.

T-Zellen wandern von aus dem Knochenmark stammenden lymphatischen Vorläuferzellen durch den Blutkreislauf zum Thymus, wo sie eine Reihe komplexer Entwicklungs-, Differenzierungs- und Screeningprozesse durchlaufen und schließlich reifen. Man könnte sagen, dass der Thymus die „Schule“ für die Ausbildung dieser „Soldaten“ ist. T-Zellen, die die Thymus-„Schule“ „absolvieren“, wurden vor ihrem Eintritt ins „Schlachtfeld“ keiner echten Stimulation durch fremde Antigene ausgesetzt und befinden sich in einem Ruhezustand. Man nennt sie initiale T-Zellen oder naive T-Zellen.“ Zhang Song, stellvertretender Direktor des Instituts für Immunologie an der Nankai-Universität und Professor der School of Life Sciences, stellte vor.

Nach dem „Abschluss“ können T-Zellen durch das Lymph- und Blutsystem zu peripheren lymphatischen Organen (wie Milz, Lymphknoten, Mandeln usw.) zirkulieren und dort eine Rolle spielen. Daher sind die peripheren lymphatischen Organe die Schlachtfelder, auf denen diese „Soldaten“ den eigentlichen Kampf austragen. T-Zellen wandern wie patrouillierende „Soldaten“ mit Hilfe des Lymph- und Blutkreislaufsystems durch Immunorgane und -gewebe, überwachen in Echtzeit fremde Eindringlinge und sorgen für die Gesundheit des Körpers.

Die meisten reifen T-Zellen exprimieren CD4- oder CD8-Rezeptorproteine ​​auf ihrer Zelloberfläche und können daher in zwei große T-Zell-Untergruppen unterteilt werden: CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen. Sobald die ersten T-Zellen während des Patrouillenvorgangs fremde Antigene entdecken und erkennen, werden sie aktiviert, vermehren sich und differenzieren sich, um Abwehrfunktionen auszuführen.

Die Aktivierung der ersten T-Zellen erfolgt durch Antigenstimulation. Je nach ihrem aktiven Zustand können T-Zellen in Effektor-T-Zellen und Gedächtnis-T-Zellen unterteilt werden. Gedächtnis-T-Zellen verfügen über lang anhaltende Immungedächtniseigenschaften und behalten einen Ruhezustand bei, der den ursprünglichen T-Zellen ähnelt, sodass sie bei einer erneuten Begegnung mit dem Feind schnell und stark reagieren können.

„Effektor-T-Zellen lassen sich je nach ihren unterschiedlichen Funktionen in T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen und regulatorische T-Zellen unterteilen.“ Zhang Song stellte diese drei Typen von Effektor-T-Zellen vor. Helfer-T-Zellen sind an fast allen adaptiven Immunreaktionen beteiligt. Sie helfen nicht nur dabei, B-Zellen zur Sekretion von Antikörpern und Makrophagen zur Beseitigung aufgenommener Mikroorganismen zu aktivieren, sondern tragen auch zur Aktivierung zytotoxischer T-Zellen zur Abtötung infizierter Zielzellen bei. Zytotoxische T-Zellen identifizieren hauptsächlich virusinfizierte Zellen oder Krebszellen im Körper und induzieren durch die Sekretion von Zytokinen die Apoptose erkrankter Zellen. Sie sind eine wichtige Verteidigungslinie für die antivirale und Antitumor-Immunität des Körpers. Regulatorische T-Zellen sind eine Art T-Zell-Subpopulation im Immunsystem, die erhebliche immunsuppressive und regulatorische Wirkungen hat. Regulatorische T-Zellen können eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems aktiv hemmen und sind für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und die Verhinderung pathologischer Selbstreaktionen von entscheidender Bedeutung.

Es braucht drei Schritte, um den Feind im Kampf zu töten

„Stellen Sie Ihre Soldaten für tausend Tage auf und setzen Sie sie im nächsten Augenblick ein.“ Die ersten T-Zellen zirkulieren und verbleiben zwischen den peripheren lymphatischen Geweben. Wenn sie auf ihre spezifischen Antigene treffen, also auf pathogene Mikroorganismen oder Viren, die in unseren Körper eindringen, ziehen die T-Zell-„Soldaten“ in den Kampf, um den Feind zu töten. Dieser Vorgang wird als Immunreaktion bezeichnet und der gesamte „Kampf“-Prozess erfordert „drei Schritte“.

„T-Zellen können pathogene Mikroorganismen oder Viren nicht direkt erkennen. Die T-Zell-vermittelte Immunantwort beginnt mit der Aktivierung initialer T-Zellen durch Antigen-präsentierende Zellen.“ Zhang Song führte ein, dass Antigen-präsentierende Zellen durch die Aufnahme von Antigenen an der Infektionsstelle aktiviert werden. Die aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen wandern in das lymphatische Gewebe, verarbeiten die aufgenommenen Antigene und präsentieren sie auf der Zelloberfläche, um die Erkennung durch die ersten T-Zellen zu erleichtern. Erste T-Zellen erkennen Antigene, indem sie spezifische Oberflächenmoleküle auf Antigen-präsentierenden Zellen identifizieren. Dies wird als Induktionsphase der Immunantwort bezeichnet.

Während sie Antigene erkennen, stimulieren Antigen-präsentierende Zellen T-Zellen zusätzlich durch spezifische Wechselwirkungen zwischen ihren Oberflächenmolekülen und T-Zell-Oberflächenmolekülen und fördern so die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung der T-Zellen, die als Reaktionsphase der Immunantwort bezeichnet wird.

Anschließend üben aktivierte und differenzierte T-Zellen weitere Effektorfunktionen aus, indem sie mit anderen Zellen interagieren oder Zytokine absondern. Dies wird als Effektorphase der Immunantwort bezeichnet. In der Effektorphase eliminieren differenzierte T-Helferzellen eindringende Krankheitserreger, indem sie Zytokine absondern, die B-Zell-Aktivierung und Antikörpersekretion fördern und Makrophagen aktivieren. während aktivierte zytotoxische T-Zellen durch die Sekretion von Zytokinen wie Granzymen und Perforinen direkt die Apoptose infizierter Zellen induzieren.

Während des Immunantwortprozesses können regulatorische T-Zellen die Überaktivierung des Immunsystems aktiv hemmen, um Schäden am Körper zu vermeiden. „Die Informationsübertragung und die Reaktionseffekte zwischen Immunzellen sind sowohl präzise als auch kraftvoll. T-Zellen können infizierte Ziele mit extrem hoher Präzision abtöten, ohne benachbarte normale Zellen zu beeinträchtigen, wodurch die Schädigung normalen, gesunden Gewebes minimiert wird“, sagte Zhang Song.

Ein Teil des Grundes, warum T-Zellen nicht gut ruhen, wurde entdeckt

Auch in Abwesenheit einer Antigenexposition müssen T-Zellen in peripheren lymphatischen Organen ruhen und in einem physiologischen Ruhezustand verbleiben. Dieser Ruhezustand ist für die Bekämpfung von Infektionen mit pathogenen Mikroorganismen und Tumoren von entscheidender Bedeutung, die ihm zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch noch weitgehend unbekannt.

Vor Kurzem veröffentlichte Science online ein wichtiges Forschungsergebnis des Teams von Professor Chen Lieping an der Yale University. Die Studie ergab, dass die Selbstaktivierung peripherer T-Zellen aus einem Ruhezustand heraus ohne Antigenexposition zum Zelltod führt und dass die Interaktion zwischen CD8α-PILRα-Molekülen für die Aufrechterhaltung des Ruhezustands der T-Zellen von entscheidender Bedeutung ist.

„Das CD8α-Molekül ist ein Abstammungsmarker zytotoxischer T-Zellen und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Antigenerkennung von CD8+-T-Zellen“, erklärte Zhang Song.

Um die Rolle von CD8α-Molekülen in peripheren T-Zellen zu untersuchen, konstruierte das Forschungsteam ein induzierbares CD8α-Gen-Knockout-System. Mit diesem System kann nicht nur die Wirkung von CD8α auf die Funktion peripherer CD8+T-Zellen untersucht, sondern auch der Einfluss auf die Entwicklung von CD8+T-Zellen im Thymus vermieden werden.

Mithilfe dieses Systems stellte das Forschungsteam fest, dass die genetische Deletion des induzierbaren CD8α die Homöostase des peripheren Gedächtnisses und der naiven CD8+-T-Zellen störte, sie aus einem Ruhezustand aktivierte und ihren programmierten Zelltod herbeiführte, was darauf hindeutet, dass CD8α für die Aufrechterhaltung des Ruhezustands peripherer CD8+-T-Zellen von wesentlicher Bedeutung ist.

Darüber hinaus verwendete das Forschungsteam ein Hochdurchsatz-Screeningsystem im gesamten Genom, um das PILRα-Molekül als Liganden für CD8α zu identifizieren. Das Blockieren der Interaktion zwischen CD8α-PILRα würde zur Störung der Homöostase und des Ruhezustands der CD8+T-Zellen führen.

Daher lässt diese Studie darauf schließen, dass der Ruhezustand von CD8+-T-Zellen in Abwesenheit einer Antigenstimulation durch eine spezifische Rezeptor-Liganden-Interaktion (CD8α-PILRα) auf der Zelloberfläche aufrechterhalten wird. Dies kann dazu beitragen, die Empfindlichkeit von CD8+-T-Gedächtniszellen während einer Antigen-induzierten Aktivierung zu verringern, ihre unnötige Überaktivierung zu verhindern und ihnen zu helfen, nach Abklingen der Immunreaktion in einen Normalzustand zurückzukehren.

„Diese Studie bietet ein besseres Verständnis der Erhaltung naiver und Gedächtnis-CD8+-T-Zellen unter normalen und pathologischen Bedingungen.“ Zhang Song stellte vor, dass eine 2020 im Magazin Science veröffentlichte Studie gezeigt habe, dass das VISTA-Protein auf der Oberfläche naiver CD4+-T-Zellen den Ruhezustand von CD4+-T-Zellen regulieren kann.

Darüber hinaus wurden T-Zellen künstlich verändert, um bestimmte Tumorantigene anzugreifen. Diese sogenannten chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) werden auch als chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen bezeichnet. CAR-T-Zellen werden seit einigen Jahren zunehmend in der Tumorimmuntherapie eingesetzt, ihre Antikrebsaktivität wird jedoch durch Zellerschöpfung und Verlust der Effektorkapazität beeinträchtigt.

Zhang Song führte aus, dass eine weitere Studie, die 2021 im Magazin Science veröffentlicht wurde, gezeigt habe, dass das Herbeiführen einer kurzen Ruhepause bei CAR-T-Zellen vor der Zellerschöpfung dazu führen könne, dass diese von der Erschöpfung in einen gedächtnisähnlichen Zustand wechseln und dadurch ihre Antitumorfähigkeit verbessern.

Mit zunehmendem Alter nimmt die Vielfalt der T-Zellen ab und Menschen neigen dazu, sowohl naive als auch Gedächtnis-T-Zellen zu verlieren, wodurch ältere Menschen anfälliger für Infektionen werden. Die Unfähigkeit der T-Zellen, in einem Ruhezustand zu verbleiben, könnte ein Grund dafür sein, dass sie anfälliger für Infektionen und Krebs sind.

Darüber hinaus weist die Größe des Thymus, des zentralen Immunorgans des menschlichen Körpers, deutliche Altersmerkmale auf. Der Thymus ist im Säuglingsalter stärker entwickelt und erreicht seine maximale Entwicklung während der Adoleszenz, danach degeneriert und schrumpft er allmählich. Man kann sagen, dass der Thymus ein wichtiger Ort für die Entwicklung und Reifung von T-Zellen ist. Die Degeneration der Thymusfunktion bei älteren Menschen wirkt sich direkt auf die Produktion und Funktion von T-Zellen aus, was zu einer Verringerung der Immunität älterer Menschen führt.