Wie wird sich die Behandlung von Krebspatienten im Zeitalter der Immuntherapie weiterentwickeln?

丨Autor: Wang Liang 丨Abteilung: Lymphomdiagnose- und -behandlungszentrum, Abteilung für Hämatologie, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University

Bei Tante Zhang, 65 Jahre alt, wurde 2018 ein „extranodales NK/T-Zell-Lymphom (Stadium IV)“ diagnostiziert, da sie „seit 5 Jahren eine verstopfte Nase und seit 1 Jahr mehrere Hautgeschwüre am ganzen Körper“ hatte. Stadium IV bedeutet, dass sich der Tumor im Spätstadium befindet und die Prognose oft schlecht ist.

Tante Zhang erreichte nach sechs Zyklen Chemotherapie mit dem P-GEMOX-Regime (Pegaspargase + Gemcitabin + Oxaliplatin) eine vorübergehende vollständige Remission, erlitt jedoch nur ein halbes Jahr später einen Rückfall, begleitet von wiederkehrendem hohem Fieber. Wenn sich keine neuen Behandlungsmöglichkeiten ergeben, wird ihre Überlebensdauer nach unseren bisherigen Erfahrungen wahrscheinlich nicht länger als ein halbes Jahr sein.

Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom, wie es Tante Zhang erkrankt, ist ein bösartiges Lymphom, das eng mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus verwandt ist. In Ostasien, Südamerika und anderen Ländern ist sie weit verbreitet, in Europa und den USA jedoch selten. In meinem Land gibt es die weltweit höchste Zahl an extranodalen NK/T-Zell-Lymphomen, jedes Jahr kommen mehr als 6.000 neue Patienten hinzu. Fast 80 % der extranodalen NK/T-Zell-Lymphome treten in den oberen Atemwegen auf, einschließlich der Nasenhöhle, des Nasopharynx und des Oropharynx, und die meisten davon sind Patienten im Frühstadium. Derzeit wird für Patienten im Frühstadium eine kombinierte Chemotherapie (auf der Basis von Pegaspargase) mit Strahlentherapie empfohlen, wobei die Heilungsrate bei bis zu 80 % liegt. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten und refraktären extranodalen NK/T-Zell-Lymphom, das nicht im oberen Aerodigestivtrakt auftritt, ist die Prognose jedoch äußerst düster, mit einer Gesamtüberlebensdauer von weniger als 2 Jahren.

Das rechtzeitige Aufkommen der Immuntherapie hat diesen Patienten neue Hoffnung gebracht.

Tante Zhang hat zweifellos Glück. Als ihre Krankheit einen Rückfall erlitt, wurde sie auf einen neuen Behandlungsplan gestoßen – CHOPL (Cyclophosphamid, Vindesin + Doxorubicin + Prednison + Pegaspargase) in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper PD-1 (eine neue Art der Immuntherapie) – und ihr Zustand besserte sich wieder vollständig.

Um ein lokales Rezidiv zu vermeiden, verwendete Tante Zhang anschließend eine gleichzeitige Strahlentherapie mit monoklonalen PD-1-Antikörpern (an den Nasenläsionen wurde eine Konsolidierungsstrahlentherapie durchgeführt). Da sich der Patient im fortgeschrittenen Stadium befindet und in der Vergangenheit bereits Rückfälle auftraten, führen wir nach der Strahlentherapie weiterhin eine Erhaltungstherapie mit monoklonalen PD-1-Antikörpern durch, um die Remissionszeit der Krankheit zu maximieren. Tante Zhang ist nun seit mehr als zwei Jahren krankheitsfrei. Anhand dieses erfolgreichen Falls kann jeder erkennen, dass der monoklonale Antikörper PD-1 eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Tante Zhangs Zustand spielte.

Was genau ist Immuntherapie?

Welche Auswirkungen wird die Entwicklung einer Immuntherapie auf die Behandlung des extranodalen NK/T-Zell-Lymphoms haben?

Seitdem die Immuntherapie im Jahr 2013 vom Science-Magazin zu einem der zehn größten wissenschaftlichen Durchbrüche des Jahres gekürt wurde, sind auf PD-1/PD-L1 abzielende Immuntherapien in verschiedenen Behandlungslinien für Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten wie Pilze aus dem Boden geschossen. Bis heute wird in mehr als 2.000 klinischen Studien weltweit aktiv nach der besten Population, dem besten Zeitpunkt der Medikamenteneinnahme und der besten Kombination für die Krebsimmuntherapie gesucht.

Was den Wirkmechanismus betrifft, nutzt die auf PD-1/PD-L1 abzielende Immuntherapie das körpereigene Immunsystem, um den Krebs anzugreifen, indem sie den PD-1/PD-L1-Signalweg blockiert, wodurch seine hemmende Wirkung auf T-Zellen aufgehoben und seine abtötende Wirkung auf Krebszellen gefördert wird. Mit anderen Worten, es ist, als hätten die Krebszellen ihre Amulette verloren oder die Bremsen der T-Zellen wären gelöst worden, was dazu führt, dass die Krebszellen vom Immunsystem der T-Zellen angegriffen werden und sterben.

Im Jahr 2016 enthüllte unser Forschungsteam den molekularen Mechanismus, durch den das Epstein-Barr-Virus die Expression von PD-L1 bei extranodalen NK/T-Zell-Lymphomen induziert, und legte damit den theoretischen Grundstein für die Anwendung der Immuntherapie [1]. Im Jahr 2019 wurden Daten aus ORIENT-4, der ersten prospektiven klinischen Studie in China, veröffentlicht: Sintilimab (monoklonaler Antikörper PD-1) erreichte eine Wirksamkeit von 67,9 % bei der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem extranodalem NK/T-Zell-Lymphom und die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate erreichte 78,6 %. Im Vergleich zu historischen Daten verbesserte es die Prognose des rezidivierten und refraktären extranodalen NK/T-Zell-Lymphoms signifikant. Allerdings ist die vollständige Remissionsrate bei einer Sintilimab-Monotherapie sehr niedrig und liegt unter 15 %. Bei hochaggressivem malignen Lymphom ist eine vollständige Remission eine Voraussetzung für das langfristige Überleben, daher ist eine Kombinationsmedikamentenstrategie erforderlich.

Ob eine Immuntherapie gegen PD-1 eine dauerhafte tiefe Remission erreichen kann, hängt von der Aktivität der tumorinfiltrierenden T-Zellen ab. Aufgrund des Einflusses der speziellen Tumormikroumgebung befinden sich die meisten T-Zellen jedoch in einem Erschöpfungszustand. Grundlagenforschung hat gezeigt, dass epigenetische Regulationsmedikamente (wie Deacetylasehemmer und demethylierende Medikamente) die Wirkung der Immuntherapie verstärken können, indem sie den erschöpften Zustand der T-Zellen umkehren und die Expression von PD-L1 auf der Oberfläche von Tumorzellen hochregulieren.

Die Ergebnisse einer prospektiven klinischen Studie (SCENT) wurden auf der Jahrestagung 2020 der American Society of Hematology bekannt gegeben: Sintilimab in Kombination mit Chidamide (einem Deacetylasehemmer) zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem extranodalem NK/T-Zell-Lymphom kann eine vollständige Remissionsrate von 44,4 % erreichen, und die Wirksamkeitsdauer ist im Vergleich zu einem einzelnen Medikament deutlich verlängert. Daher wird die Kombination aus epigenetischer Regulierung und Immuntherapie zum Eckpfeiler der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem extranodalem NK/T-Zell-Lymphom.

Der Erfolg der Immuntherapie bei rezidiviertem und refraktärem extranodalen NK/T-Zell-Lymphom wird zwangsläufig die Erforschung dieser Erkrankung bei neu diagnostiziertem extranodalen NK/T-Zell-Lymphom vorantreiben, insbesondere bei neu diagnostizierten Patienten im fortgeschrittenen Stadium. Der Schlüssel liegt jedoch darin, den monoklonalen Antikörper PD-1 organisch mit der herkömmlichen Chemotherapie zu kombinieren.

Kürzlich durchgeführte prospektive Studien haben gezeigt, dass das traditionelle P-GEMOX-Regime in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper PD-1 bei der Behandlung von neu diagnostiziertem fortgeschrittenem extranodalen NK/T-Zell-Lymphom hochwirksam ist, ohne dass es zu einer signifikant erhöhten Toxizität kommt [2]. Dies hat einen Präzedenzfall für den kombinierten Einsatz von Immuntherapie und Chemotherapie zur Behandlung von extranodalem NK/T-Zell-Lymphom geschaffen. Dies ist jedoch nur der Anfang, und es lohnen sich, weitere Behandlungsschemata genauer zu untersuchen, insbesondere die Kombinationsstrategie auf Basis von Pegaspargase (einem wichtigen Chemotherapeutikum zur Behandlung des extranodalen NK/T-Zell-Lymphoms) und dem monoklonalen Antikörper PD-1. Obwohl bei extranodalen NK/T-Zell-Lymphomen im Frühstadium eine Heilungsrate von 80 % erreicht werden kann, beträgt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von Hochrisikopatienten im Frühstadium laut dem neuesten Prognosebewertungsmodell des NRI nur etwa 50 %, und es besteht noch viel Raum für Verbesserungen. Daher ist die Frage, ob eine kombinierte Immuntherapie auf der Grundlage einer Strahlentherapie die Prognose von Patienten mit extranodalem NK/T-Zell-Lymphom im Frühstadium und hohem Risiko weiter verbessern kann, ein weiteres heißes Thema der aktuellen Forschung geworden.

Grundlagenforschung zeigt, dass die Strahlentherapie das Tumorgewebe physisch schädigt und dazu führt, dass es mehr tumorassoziierte Antigene freisetzt, die von T-Zellen erkannt und abgetötet werden können. Daher kann es theoretisch eine gute synergistische Wirkung mit monoklonalen PD-1-Antikörpern haben. In jüngster Zeit wurden im In- und Ausland prospektive Studien durchgeführt, die den Einsatz von Pegaspargase in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper PD-1 für die Induktionstherapie, die sequenzielle synchrone Radiochemotherapie mit einem monoklonalen Antikörper PD-1 und die Erhaltungstherapie mit einem monoklonalen Antikörper PD-1 für Patienten mit Verdacht auf winzige Restläsionen nach der Strahlentherapie (wie etwa positive Plasma-DNA des Epstein-Barr-Virus) zum Ziel hatten. Die erfolgreiche Durchführung dieser Studie wird ein neues Modell für die Behandlung von extranodalen NK/T-Zell-Lymphomen mit hohem Risiko im Frühstadium schaffen.

Kurz gesagt: Die Immuntherapie dringt rasch in alle Phasen der Krebsbehandlung vor und zeigt sogar bei Gruppen mit chronischen Virusinfektionen unerwartete therapeutische Wirkungen. Kombinationspräparate auf der Basis einer Immuntherapie werden in den nächsten Jahren ein Schwerpunkt der Forschung zum extranodalen NK/T-Zell-Lymphom sein. Die besondere Toxizität der Immuntherapie kann jedoch nicht ignoriert werden und es ist eine umfassende Behandlung der Patienten erforderlich, damit Patienten wie Tante Zhang am meisten von der Immuntherapie profitieren.

[Referenzen] [1] Bi XW, Wang H, Zhang WW, Wang JH, Liu WJ, Xia ZJ, Huang HQ, Jiang WQ, Zhang YJ, Wang L: PD-L1 wird durch EBV-gesteuertes LMP1 über den NF-kappaB-Signalweg hochreguliert und korreliert mit einer schlechten Prognose bei natürlichem Killer-/T-Zell-Lymphom. J Hematol Oncol 2016, 9(1):109.
[2] Cai, J., Liu, P., Huang, H. et al. Kombination von Anti-PD-1-Antikörpern mit P-GEMOX als potenziell wirksame Immunchemotherapie für fortgeschrittenes natürliches Killer-/T-Zell-Lymphom. Sig-Transdukt-Ziel-Ther. 5, 289 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00331-3 Über den Autor:

Wang Liang

Chefarzt und akademischer Leiter (verantwortlich für die Abteilungsarbeit) der Abteilung für Hämatologie, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University. Er schloss sein Studium am Peking Union Medical College mit einem Doktortitel in Medizin ab. Er wurde für das „Beijing Municipal Health Bureau Young Talent Program“ 2020 ausgewählt. ausgewählt für das Programm „Tongren Hospital Young Outstanding Talent“ 2020; gewann den „Respect Life 2017 Honor Doctor-Youth Innovation Award“; Mitglied des 11. Jugendausschusses der Hämatologie-Abteilung der Chinesischen Ärztevereinigung; Ständiges Ausschussmitglied des Myelom-Fachausschusses der Chinese Medical Education Association; er ist gut in der Diagnose und Behandlung von Lymphomen und anderen bösartigen Erkrankungen des Blutsystems; Er leitete zahlreiche Projekte, beispielsweise die National Natural Science Foundation of China, veröffentlichte über 40 SCI-Artikel und der kumulative Impact Factor liegt bei >200 Punkten.