„Bahnbrechende Therapie“! Chinesische Wissenschaftler aktivieren neue Rolle des „Mittels gegen Krebs“

Das hepatozelluläre Karzinom zählt zu den bösartigen Tumoren mit der weltweit schlechtesten Prognose. Es besteht die Gefahr eines Rückfalls nach der Behandlung und die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten beträgt nur etwa 18 %. Zu den typischen Frühsymptomen von Leberkrebs zählen Bauchschmerzen, Müdigkeit, Gewichtsverlust usw. Da die Symptome nicht offensichtlich sind, befinden sich viele Patienten bei der Diagnose bereits im mittleren oder späten Stadium und haben den günstigen Zeitpunkt für eine chirurgische Resektion verpasst.

Besonders schwierig ist die Behandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs. Obwohl bei der zielgerichteten Therapie und der Immuntherapie gewisse Fortschritte erzielt wurden, ist das Problem der Arzneimittelresistenz nach mehreren Behandlungsrunden weiterhin groß, was dazu führt, dass viele Patienten mit dem Dilemma begrenzter Behandlungsmöglichkeiten und einer schlechten Prognose konfrontiert sind. Daher ist die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zu einem schwierigen Problem geworden, das in der klinischen Praxis dringend gelöst werden muss.

Auf Grundlage früherer Forschungen zum Immunresistenzmechanismus bei Leberkrebs entwickelte das Team von Professor Liang Tingbo von der Abteilung für Leber- und Gallenchirurgie sowie Pankreaschirurgie des ersten angeschlossenen Krankenhauses der medizinischen Fakultät der Zhejiang-Universität erfolgreich in Zusammenarbeit mit einem Team das weltweit erste onkolytische Virus der dritten Generation, VG161. Dadurch wurde der Flaschenhals der Resistenz durchbrochen und es wurden bahnbrechende therapeutische Wirkungen bei der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem Leberkrebs erzielt. Die entsprechenden Forschungsergebnisse wurden kürzlich in Nature unter dem Titel „Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma“ veröffentlicht und zeigen, dass die Forschung des Teams auf diesem Gebiet ein international führendes Niveau erreicht hat. Shen Yinan, Bai Xueli, Zhang Qi und Liang Xingmei vom First Affiliated Hospital der Zhejiang University School of Medicine sind Co-Erstautoren, Liang Tingbo ist der einzige korrespondierende Autor und die Zhejiang University ist die einzige korrespondierende Institution.

Das Dilemma der „Keine Heilung“ lösen

Nach mehreren Behandlungsrunden mit Medikamenten wie Immunmedikamenten und zielgerichteten Medikamenten neigen Leberkrebszellen dazu, eine Arzneimittelresistenz zu entwickeln. Durch die Arzneimittelresistenz können sich Krebszellen nicht nur von den „Zwängen“ der Medikamente befreien und wieder an Wachstumsdynamik gewinnen, was zu weiterem Leberversagen bei den Patienten führt, sondern sie kann auch zu schweren Komplikationen wie Aszites, Gelbsucht und hepatischer Enzephalopathie führen, die das Überleben und die Lebensqualität des Patienten stark beeinträchtigen.

Für Leberkrebs gibt es nur Standardbehandlungen der ersten und zweiten Linie, aber keine Standardbehandlung der dritten Linie. Das bedeutet, dass Patienten, sobald sie eine Resistenz gegen bestehende Medikamente entwickeln, in das Dilemma geraten können, dass sie nicht mehr heilbar sind. Liang Tingbo führte aus, dass hierfür dringend ein Medikament mit einem neuen Mechanismus zur Bekämpfung von Leberkrebs erforderlich sei. Onkolytische Viren sind eine Klasse von „Anti-Krebsmitteln“, die in der Immuntherapie eingesetzt werden. Als „aufgehender Stern“ in der Krebsbekämpfung kann es, nachdem es genetisch verändert wurde, um ein „Richtungs-GPS“ auf Krebszellen zu installieren und dann mit einigen exogenen „Helfern“ verbunden wurde, Tumorzellen selektiv infizieren und abtöten, ohne normale Zellen zu schädigen, während es gleichzeitig das Immunsystem des Körpers aktiviert, wodurch diese Viren eine systemische Anti-Tumor-Wirkung erzeugen können.

Wirkmechanismus onkolytischer Viren

„Onkolytische Viren können zahlreiche exogene Gene tragen und exprimieren, die Immunaktivierung verstärken, die Immunflucht hemmen und so mehr Krebszellen abtöten.“ Shen Yinan erklärte, dass das Team davon inspiriert begann, das enorme Potenzial onkolytischer Viren bei der Behandlung von Leberkrebs zu erforschen.

Neue Hoffnung für die Behandlung von Leberkrebs

Seit vielen Jahren engagiert sich das Team von Liang Tingbo für den Aufbau und die schrittweise Erweiterung einer innovativen Transformationsplattform für onkolytische Viren, die Integration von Forschungs- und klinischen Ressourcen sowie die Förderung der Grundlagenforschung, der Arzneimittelentwicklung und der klinischen Transformation onkolytischer Viren.

Nach fast zehnjähriger Forschung wandte das Team erstmals die onkolytische Virustherapie zur Behandlung von Patienten mit Leberkrebs der dritten Linie an, die an rezidiviertem oder refraktärem Leberkrebs litten. Sie entwarfen und entwickelten ein neues onkolytisches Virus VG161, das mehrere immunstimulierende Faktoren trägt, und erzielten hervorragende therapeutische Wirkungen.

Das Virus aktiviert effektiv die erworbenen und angeborenen Immunreaktionen des Körpers durch die Expression von IL-12 und IL-15, während es gleichzeitig Immun-Checkpoint-blockierende Peptide exprimiert, was nicht nur die systemische Anti-Tumor-Immunität aktiviert, sondern auch den Immunfluchtmechanismus des Tumors umkehrt. Es wurde von der National Medical Products Administration als „bahnbrechende Therapie“ anerkannt.

Klinische Studien

„Derzeit entsteht ständig eine neue Generation onkolytischer Viren, die durch die Expression mehrerer immunstimulierender Faktoren gekennzeichnet sind. Sie könnten nach den Immun-Checkpoint-Inhibitoren einen weiteren großen Durchbruch darstellen, und VG161 ist einer von ihnen.“ Liang Tingbo sagte, dass die Tumorimmuntherapie die dritte „Revolution“ in der Krebsbehandlung sei. Onkolytische Viren, eine der wichtigsten Richtungen der Tumorimmuntherapie, haben wenig Wirkung auf normales Gewebe und sind bei fortgeschrittenen Tumoren immer noch wirksam. Theoretisch können sie einen Rückfall verhindern und die Patienten können mit einer endgültigen Heilung rechnen.

Die Forschungsergebnisse zeigten, dass die objektive Ansprechrate (ORR) von VG161 als Drittlinienmedikament zur Behandlung von Leberkrebs 17,65 % erreichte und das Gesamtüberleben (OS) 9,4 Monate erreichte. Die Gesamtwirksamkeit war mit der Standardbehandlung der zweiten Linie vergleichbar, was einen wichtigen Durchbruch darstellte.

Schematische Darstellung der VG161-Struktur

"Sandwich-Therapie"

Klinisch gesehen entstehen etwa 90 % der Leberkrebserkrankungen aus einer chronischen Hepatitis B und die meisten Patienten benötigen eine langfristige orale Einnahme von Medikamenten gegen das Hepatitis-B-Virus. Patienten und Ärzte befürchten häufig, dass Medikamente gegen das Hepatitis-B-Virus die Wirksamkeit onkolytischer Viren beeinträchtigen.

Durch In-vivo- und In-vitro-Experimente bestätigte das Team, dass orale Medikamente gegen das Hepatitis-B-Virus die Replikation und Wirksamkeit von VG161 nicht beeinträchtigen. „Dieses Ergebnis hat die Zweifel zerstreut, die lange in den Köpfen von Patienten und Ärzten verborgen waren“, sagte Shen Yinan.

Erfreulicherweise stellte das Team fest, dass sich das mediane Gesamtüberleben von Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie länger als drei Monate eine Immuntherapie erhalten hatten, nach der Behandlung mit VG161 signifikant von 9,4 Monaten auf 17,3 Monate verlängerte.

Nach dem Verlassen der Gruppe setzten die Patienten das standardmäßige systemische Behandlungsschema fort, gegen das sie eine Resistenz entwickelt hatten, und ihre Überlebenszeit verlängerte sich sogar noch weiter. Dies deutet nicht nur darauf hin, dass VG161 die Arzneimittelresistenz bei Leberkrebs bis zu einem gewissen Grad umkehren kann, sondern bringt auch eine neue „Sandwich-Therapie“ zur Behandlung von Leberkrebs mit sich, nämlich die systemische Behandlung-VG161-systemische Behandlung, und VG161 ist das Schlüssel-„Sandwich“ darin.

Liang Tingbo ist davon überzeugt, dass diese Forschung einen neuen Weg zur Überwindung der Tumorresistenz eröffnet und das große Potenzial onkolytischer Viren in der Tumorimmuntherapie aufgezeigt hat. Sie dürfte künftig mehr Patienten mit fortgeschrittenem Krebs Hoffnung geben.