Angst? Depression? Hyperaktiv? Es stellt sich heraus, dass alles damit zusammenhängt →

Tuchong Creative

Unsere Emotionen und körperlichen Aktivitäten beruhen auf der Regulierung chemischer Botenstoffe im Gehirn, den sogenannten Neurotransmittern. Noradrenalin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der dafür verantwortlich ist, Gehirn und Körper in einen aktiven Zustand zu versetzen.

Eine übermäßige Übertragung von Nervensignalen kann zu emotionaler Instabilität, Konzentrationsschwierigkeiten und anderen Problemen führen. Daher muss überschüssiges Noradrenalin nach der Freisetzung aus den Neuronen umgehend wiederhergestellt werden. Verantwortlich für diesen Vorgang ist der Noradrenalintransporter. Da es sich um ein wichtiges Molekül zur Aufrechterhaltung der Gehirnstabilität handelt, waren sein Funktionsprinzip und seine Struktur immer unklar.

Kürzlich konnte das Team um Wu Jingxiang vom Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie erstmals die morphologische Struktur des menschlichen Noradrenalintransporters in verschiedenen Arbeitszuständen enthüllen und damit eine wichtige Grundlage für die eingehende Erforschung seines Arbeitsmechanismus und die Realisierung einer künstlichen Regulierung legen. Die entsprechenden Ergebnisse wurden am 14. August 2024 in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Wenn Sie an Noradrenalin denken, denken Sie wahrscheinlich sofort an Adrenalin. Ihre chemischen Strukturen sind ähnlich, aber Noradrenalin hat eine Methylgruppe weniger als Adrenalin. Adrenalin wird hauptsächlich vom Nebennierenmark abgesondert und wirkt auf Herz, Blutgefäße und Bronchien. Es hilft dem Körper, seine Beweglichkeit in Notsituationen zu verbessern, beispielsweise durch die Erhöhung der Herzfrequenz und des Blutflusses bei der Rettung von Patienten. während Noradrenalin hauptsächlich von sympathischen postganglionären Neuronen und noradrenergen Neuronen im Gehirn abgesondert wird und hauptsächlich im zentralen Nervensystem eine Rolle spielt, wo es Emotionen, Aufmerksamkeit und Reaktionsgeschwindigkeit reguliert.

Bei Belastungen wirken Adrenalin und Noradrenalin zusammen: Ersteres steigert die sportliche Leistungsfähigkeit, letzteres sorgt für eine schnelle Reaktion des Gehirns, sodass Körper und Gehirn Herausforderungen besser bewältigen können.

Neurotransmitter werden von der Synapse am Ende eines Neurons freigesetzt und von Rezeptoren auf dem nächsten Neuron empfangen, wodurch das Signal übertragen wird. Die freigesetzten Neurotransmitter müssen rechtzeitig abgebaut werden, da es sonst zu einer Übererregung des Gehirns und verschiedenen Störungen kommt. Dopamin ist beispielsweise ein Neurotransmitter, der mit Vergnügen und Glück in Verbindung gebracht wird. Drogen wie Kokain blockieren die Wiederverwertung von Dopamin, wodurch es länger im synaptischen Spalt verbleibt1, was zu übermäßigen Glücksgefühlen und schließlich zur Sucht führt. Wenn überschüssiges Noradrenalin nicht rechtzeitig abgebaut wird, kann es zu einer Überaktivierung der sympathischen Nerven, einer abnormalen Stressreaktion und sogar zu Tumoren des Nervensystems kommen.

Der Noradrenalintransporter ist das Molekül, das für diese Recyclingarbeit verantwortlich ist. Es kann etwa 90 % des Noradrenalins aus dem synaptischen Spalt zu den vorgelagerten Neuronen zurückführen und so seine Signalübertragungswirkung beenden. Dies ist wichtig, um das Gleichgewicht im Nervensystem aufrechtzuerhalten.

Klinisch werden das Noradrenalintransportersubstrat 2 und Inhibitoren häufig eingesetzt.

Beispielsweise wird Jod-131-Methyliodbenzylguanidin seit vielen Jahren als Goldstandard für die radiopharmazeutische Bildgebung verwendet und zur Behandlung einer Vielzahl von Tumoren wie dem Neuroblastom eingesetzt. Noradrenalintransporterhemmer verlangsamen das Recycling von Noradrenalin und erhöhen dadurch die Wachsamkeit und verbessern die Stimmung. Sie werden zur Behandlung von Erkrankungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Narkolepsie und Depression eingesetzt.

Obwohl es in der klinischen Praxis angewendet wurde, sind Fragen wie die nach der Molekülstruktur des menschlichen Noradrenalintransporters, der Art und Weise, wie er Substrate transportiert, und dem Prinzip der Hemmung nicht eindeutig beantwortet, was den Fortschritt der strukturbasierten Arzneimitteloptimierung und der Entwicklung neuer Arzneimittel einschränkt.

Einem Team des Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften ist es mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie gelungen, die Struktur des menschlichen Noradrenalintransporters im ungebundenen Zustand, im gebundenen Zustand mit dem Substrat und im gebundenen Zustand mit dem Inhibitor aufzudecken.

Die Kryo-Elektronenmikroskopie ist eine hochmoderne Technologie der Strukturbiologie, die die natürliche Struktur und den Zustand biologischer Makromoleküle durch schnelles Einfrieren bewahrt und dann mit einem hochauflösenden Elektronenmikroskop aufgenommene Bilder verwendet, um die dreidimensionale Struktur biologischer Moleküle zu analysieren. Da das menschliche Noradrenalin-Transporterprotein klein ist, keine auffälligen Strukturmerkmale aufweist und eine asymmetrische Struktur hat, eignet es sich nicht für einen Bildvergleich. Um dieses Problem zu lösen, führte das Forschungsteam auf innovative Weise ein Polypeptid-Tag mit 12 Aminosäuren in die Ringstruktur des Transporters ein, das nicht nur das Molekulargewicht und die Identifikationseigenschaften der Probe erhöhte, sondern auch eine unterstützende Positionierungsfunktion bei der Ausrichtung von Elektronenmikroskopbildern spielte und so die Analyse der Struktur erheblich erleichterte.

Studien haben ergeben, dass die Struktur des menschlichen Noradrenalintransporters den Transportern anderer Neurotransmitter wie Dopamin, Serotonin und Glycin sehr ähnlich ist. Aufgrund seiner einzigartigen Substratbindungsstelle ist es besonders gut in der Lage, Noradrenalin zu erkennen und daran zu binden, wodurch eine hochspezifische Aufnahme dieses Neurotransmitters gewährleistet wird.

Radafaxin, ein atypisches Antidepressivum, wurde ursprünglich als Metabolit des Antidepressivums Bulognatol entdeckt. Diese Studie zeigt, dass es die zentrale Position des Proteins einnehmen kann, die vom Transporter zur Bindung an das Substrat verwendet wird, und seine hemmende Wirkung erzielen kann, indem es den Strukturübergang des Proteins blockiert.

Diese Forschungsergebnisse bilden nicht nur eine solide Grundlage für unser tiefgreifendes Verständnis des Funktionsmechanismus und der dynamischen Veränderungen menschlicher Noradrenalintransporter, sondern liefern auch wertvolle Referenzen für die Entwicklung neuer zielgerichteter Medikamente. Darüber hinaus erkennen wir auch die Bedeutung der Strukturbiologie in der modernen medizinischen Forschung. Durch die Erforschung der physiologischen und pathologischen Mechanismen sowie der Behandlungsmöglichkeiten auf molekularer Ebene erhofft man sich revolutionäre Fortschritte bei der Behandlung von Krankheiten.

Dieser Artikel ist eine Arbeit, die vom Science Popularization China Creation Cultivation Program unterstützt wird

Autor: Xu Sijia, M.D., Medizinische Fakultät der Universität Kyoto

Gutachter: Tao Ning, Assoziierter Forscher, Institut für Biophysik, Chinesische Akademie der Wissenschaften

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.