Kann der Verzehr von Ingwer die Parkinson-Krankheit behandeln? Ein Forscherteam der Universität Ottawa in Kanada entdeckte ein neues therapeutisches Ziel

Die Parkinson-Krankheit, auch als Parkinson-Krankheit bekannt, ist nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Symptome der Patienten können im Allgemeinen in zwei Kategorien unterteilt werden: Symptome von Bewegungsstörungen wie Bradykinesie, unsicherer Gang und Ruhetremor; und nicht-motorische Symptome wie Verstopfung, Anosmie und Schlafstörungen. Aus neuropathologischer Sicht weisen Parkinson-Patienten eine große Zahl an Todesfällen dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra compacta des Gehirns auf. Gleichzeitig treten in den überlebenden Neuronen zahlreiche Lewy-Körper auf, die hauptsächlich durch die Aggregation von α-Synuclein (α-Syn) entstehen. Das mutierte α-Syn breitet sich wie ein Prion zwischen den Neuronen aus.

Es gibt Hinweise darauf, dass der SNCA-mRNA-Gehalt (Gen, das für das α-Syn-Protein kodiert) in den Neuronen von Parkinson-Patienten erhöht ist und dass die Überexpression von α-Syn in Tiermodellen einige der Symptome der Parkinson-Krankheit simulieren kann, was darauf hindeutet, dass ein Zusammenhang zwischen dem α-Syn-Gehalt und dem pathologischen Prozess der Parkinson-Krankheit besteht. Die moderate kognitive Beeinträchtigung der Snca-Knockout-Mäuse erinnert uns jedoch daran, dass α-Syn im Gehirn auf einem angemessenen Niveau gehalten werden sollte, um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen.

Kürzlich veröffentlichte das Forschungsteam um Maxime WC Rousseaux von der Universität Ottawa in Kanada eine Forschungsarbeit mit dem Titel Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy in der Zeitschrift Cell Death & Disease [1]. Das Forschungsteam fand heraus, dass die Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinase 14 (CDK14) durch Genomeditierung oder pharmakologische Mittel den pathologischen Verlauf der Parkinson-Krankheit lindern und die Ausbreitung von α-Syn unter den Neuronen verhindern kann, was darauf hindeutet, dass CDK14 ein potenzielles Ziel für die Behandlung der Parkinson-Krankheit sein könnte.

Das Forschungsteam injizierte pathologische α-Syn-Vorläuferfibrillen (Maus-α-Syn-PFFs) in die Gehirne von CDK14-Vollknockout-Mäusen (CDK14+/+) und Halbknockout-Mäusen (CDK14+/-), um den Ausbruch der Parkinson-Symptome herbeizuführen. Sie fanden heraus, dass CDK14-Knockout den durch α-Syn PFFs verursachten Verlust der Griffstärke bei Mäusen wirksam beheben und die Aggregation von α-Syn im Gehirn verringern konnte. Insbesondere in verschiedenen Gehirnregionen hatte das CDK14-Knockout nur geringe Auswirkungen auf die Aggregation von α-Syn an der Injektionsstelle, konnte jedoch die Aggregation von α-Syn in Gehirnregionen, die weit vom Injektionsbereich entfernt waren, wirksam reduzieren (Abbildung 1 AD).

Leider verbesserte das CDK14-Knockout das Absterben dopaminerger Neuronen nicht ( Abbildung 1 E, TH: Tyrosinhydroxylase, ein Enzym, das die Umwandlung von Tyrosin in Dopamin katalysiert und ein Schlüsselenzym im Dopaminsyntheseweg ist). Gleichzeitig veränderte der CDK14-Knockout den gesamten endogenen α-Syn-Gehalt im Gehirn der Maus nicht.

Darüber hinaus gelang es dem Forschungsteam, die Aggregation von α-Syn durch Ausschalten von CDK14 in menschlichen Neuronen zu hemmen. Mithilfe primärer Neuronen in vitro stellte das Forschungsteam fest, dass das Knockout von CDK14 die Diffusion von α-Syn zwischen Zellen tatsächlich verlangsamte. Zusätzlich zur Genomeditierung verwendete das Forschungsteam auch einen CDK14-Inhibitor , FMF-04-159-2, um CDK14 pharmakologisch zu hemmen. Sie fanden heraus, dass der CDK14-Inhibitor die Produktion unlöslicher Proteine ​​der α-Syn-Aggregation sowohl in menschlichen Neuronen als auch in PFF-induzierten primären Rattenneuronen wirksam reduzieren kann. Dieses Phänomen wurde auch im Mausmodell der Parkinson-Krankheit bestätigt.

Zusammenfassend stellte das Forschungsteam fest, dass CDK14 ein potenzielles Ziel für die Behandlung der Parkinson-Krankheit sein könnte, indem es die Ausbreitung von α-Syn angreift. Es ist jedoch erwähnenswert, dass das Forschungsteam den spezifischen Mechanismus, durch den CDK14 α-Syn reguliert, noch nicht erforscht hat. Im Vergleich zum freien α-Syn-Protein außerhalb der Zellen neigen Neuronen eher dazu, α-Syn in Exosomen zu phagozytieren[2]. CDK14 könnte an der Freisetzung von α-Syn-Exosomen beteiligt sein, dies muss jedoch von zukünftigen Forschern noch weiter erforscht werden.

Abbildung 1: CDK14-Knockout verbessert die Griffstärke und die α-Syn-Pathologie im Parkinson-Mausmodell.

Schwarze Sternchen kennzeichnen Injektionsstellen. CL: kontralaterales Gehirn zur Injektionsstelle. IL: Injektionsstelle ipsilateral zum Gehirn.

Bislang mangelt es noch immer an einer wirksamen Behandlung der Parkinson-Krankheit. Die begrenzten Mittel beschränken sich zudem hauptsächlich auf die Bewegungsstörungssymptome der Parkinson-Krankheit, wie etwa die Verwendung dopaminerger Medikamente (Dopaminvorstufen und Dopaminagonisten oder eine Reihe von Enzymhemmern, die am Dopaminstoffwechsel beteiligt sind, wie MAO-B, COMT und Decarboxylase usw.), um das Auftreten von Bewegungsstörungen zu lindern. Bei den nicht-motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erfolgt die Wahl von Antidepressiva, Sedativa oder Cholinesterasehemmern (die eine stimulierende Wirkung haben) häufiger auf Grundlage der Symptome [3]. In den letzten Jahren wurden im Zuge der Vertiefung der Forschung zum pathologischen Mechanismus der Parkinson-Krankheit auch einige neue therapeutische Medikamente oder Methoden vorgeschlagen.

Studien zur Verringerung der Entstehung oder Aggregation von α-Syn haben ergeben, dass Curcumin, ein aus Ingwerpflanzen gewonnenes Naturprodukt, eine gute neuroprotektive Wirkung hat und die Aggregation von α-Syn signifikant hemmen kann[4]. Die niedermolekularen Inhibitoren von α-Syn, NPT200-11 und NPT088, können in Tiermodellen ebenfalls die α-Syn-Aggregation und Neuroinflammation im Gehirn signifikant reduzieren und Bewegungsstörungen verbessern[3]. Unter diesen kann NPT200-11 oral eingenommen werden und die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn durchdringen. Derzeit hat NPT200-11 die klinischen Studien der Phase I abgeschlossen und bei mehreren Dosen eine gute Sicherheit und Verträglichkeit gezeigt (NCT02606682). NPT088 kann die Aggregation von α-Syn, Aβ und Tau gezielt beeinflussen und die Ablagerung von Proteinase-K-resistenten Proteinen reduzieren.

Neben niedermolekularen Inhibitoren kann auch der gezielte Abbau von SCNA-mRNA durch Antisense-Oligonukleotide (ASOs) die Expression von α-Syn wirksam reduzieren. Beispielsweise das von Uehara et al. entwickelte AmNA-ASO. kann die Produktion von α-Syn wirksam hemmen und den pathologischen Verlauf von Tiermodellen der Parkinson-Krankheit verbessern [5].

Darüber hinaus können intrazelluläre Antikörper (Intrabodies), die auf α-Syn-Monomere abzielen und deren Aggregation hemmen, ebenfalls ein wirksames Mittel sein. Beispielsweise der von Jeffrey H. Kordower et al. entwickelte Nanobody VH14*PEST. (Nanobodies sind Einzeldomänen-Antikörperfragmente, die spezifisch an Antikörper binden können, was die genetische Veränderung und Verabreichung erleichtert) können die Aggregation von α-Syn und das Auftreten von Neuroinflammation wirksam reduzieren und motorische Funktionsstörungen in Tiermodellen verbessern [6]. Anders als bei herkömmlichen Methoden der Arzneimittelverabreichung liegt die Schwierigkeit bei der Verabreichung intrazellulärer Antikörper jedoch darin, dass die Antikörper über geeignete virale Vektoren in die Zellen eingeschleust werden müssen. Auch die Frage, wie der Gehalt intrazellulärer Antikörper über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden kann, stellt eine Herausforderung dar, die in der zukünftigen klinischen Praxis gelöst werden muss.

Schließlich kann durch die Verwendung strukturabhängiger bindender Oligomerregulatoren die Aggregation von Prionen oder α-Syn usw. gezielt gesteuert werden. Beispielsweise wurde Anle138b von Jens Wagner et al. herausgescreent. hat sowohl in vivo als auch in vitro gute neuroprotektive Wirkungen, kann die Aggregation von α-Syn wirksam hemmen und weist eine gute orale Wirksamkeit sowie gute Eigenschaften zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke auf[7]. Basierend auf der Autophagie-Targeting-Chimären-Technologie (AUTOTAC) haben Yong Tae Kwon et al. synthetisierte eine Verbindung, die auf α-Syn-Aggregate abzielt, ATC161, unter Verwendung von Anle138b als Ligand. Die Verbindung leitete α-Syn-Aggregate effektiv zum Abbau zu Lysosomen, und es wurden keine offensichtlichen Off-Target-Effekte beobachtet. In Tiermodellen zeigte ATC161 auch eine gute orale Wirksamkeit und verbesserte Bewegungsstörungen[8].

Natürlich befinden sich unter den Therapeutika für die Parkinson-Krankheit neben denjenigen, die auf α-Syn abzielen, auch eine Reihe von Medikamenten in der Entwicklung, wie etwa β2AR-Agonisten, LAG3-Rezeptorantagonisten und Medikamente, die Autophagiesignale verstärken oder Neuroprotektion bieten [3]. Ich bin davon überzeugt, dass die Menschen in Zukunft in der Lage sein werden, die Schwierigkeiten der Parkinson-Krankheit zu überwinden.

Quellen:

[1] Parmasad JA, Ricke KM, Nguyen B, et al. Eine genetische und pharmakologische Reduktion von CDK14 lindert die Synucleinopathie. Zelltod-Dis. 2024;15(4):246. Veröffentlicht am 4. April 2024. doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM, Kranich LR, Ruf WP, et al. Exosomale Zell-zu-Zell-Übertragung von Alpha-Synuclein-Oligomeren. Mol Neurodegener. 2012;7:42. Veröffentlicht am 24. August 2012. doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Neue Therapiestrategien für die Parkinson-Krankheit und Zukunftsaussichten: Ein Update 2021. Biomedizin. 2022;10(2):371. Veröffentlicht am 3. Februar 2022. doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N, Nehru B. Curcumin bietet Neuroprotektion und hemmt die α-Synuclein-Aggregation im Lipopolysaccharid-induzierten Parkinson-Krankheitsmodell. Entzündungspharmakologie. 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] Uehara T., Choong CJ, Nakamori M. et al. Amido-verbrückte Nukleinsäure (AmNA)-modifizierte Antisense-Oligonukleotide, die auf α-Synuclein abzielen, als neuartige Therapie für die Parkinson-Krankheit. Sci Rep. 2019;9(1):7567. Veröffentlicht am 21. Mai 2019. doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. Auf das Proteasom abzielende Nanokörper lindern Pathologie und Funktionsverlust in einem auf α-Synuclein basierenden Parkinson-Krankheitsmodell. NPJ Parkinson-Krankheit. 2018;4:25. Veröffentlicht am 22. August 2018. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J, Ryazanov S, Leonov A, et al. Anle138b: ein neuartiger Oligomermodulator zur krankheitsmodifizierenden Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie Prionen und Parkinson. Acta Neuropathol. 2013;125(6):795-813. doi:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. Gezielter Abbau von SNCA/α-Synuclein-Aggregaten bei Neurodegeneration mithilfe der chemischen Plattform AUTOTAC. Autophagie. 2024;20(2):463-465. doi:10.1080/15548627.2023.2274711