Es gibt einen Wendepunkt für die „unheilbare Krankheit“! Forscher der Columbia University entdecken neues Ziel für die Behandlung von frontotemporaler Demenz

Frontotemporale Demenz (FTD) ist eine Gruppe von Demenzsyndromen, die durch eine Atrophie der Frontotemporallappen gekennzeichnet sind. In den frühen Stadien kommt es zu Persönlichkeitsveränderungen; die Patienten werden reizbar, stur, gleichgültig und depressiv. Allmählich treten Verhaltensstörungen auf, darunter unangemessenes Verhalten, langsame Reaktionen, Amnesie, Aphasie, der Versuch, etwas in den Mund zu stecken, ein schlechter Wortschatz und fragmentarische Wahnvorstellungen. Das höchste Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren und die meisten Patienten sind Frauen. Aufgrund der komplexen Pathogenese gibt es derzeit keine wirksame Behandlungsmöglichkeit und die einzige Möglichkeit, den Krankheitsverlauf zu verzögern, sind Medikamente oder kognitives Training. Etwa die Hälfte der Patienten weist große Ablagerungen von hyperphosphoryliertem Tau (p-Tau) in verschiedenen Bereichen des Gehirns auf. In etwa der Hälfte der Patienten liegt eine familiäre Krankheitsgeschichte vor, und 10–30 % dieser Patienten tragen eine autosomal-dominante Mutation im MAPT-Gen (das für das Tau-Protein kodiert).

Kürzlich veröffentlichte das Forschungsteam von Gunnar Hargus vom Department für Pathologie und Zytologie der Columbia University in der Fachzeitschrift Cell stem cell eine Forschungsarbeit mit dem Titel „Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons“ . Durch die Analyse der Einzelzellsequenzierungsdaten von Gehirnneuronen bei Patienten mit frontotemporaler Demenz, die die MAPT-N279K-Mutation tragen, in Kombination mit der Induktion pluripotenter Stammzellen und Zelltransplantation fanden sie heraus, dass Gehirnneuronen bei Patienten mit frontotemporaler Demenz, die die MAPT-N279K-Mutation tragen, oft eine mitochondriale Dysfunktion aufweisen und dass Osteopontin (OPN) in Neuronen eine immunmodulatorische Wirkung hat und ein potenzielles therapeutisches Ziel sein könnte.

MAPT-N279K ist eine häufige MAPT-Genmutation, die normalerweise zu einer erhöhten Produktion und Ansammlung von 4R Tau in Neuronen und Gliazellen im Vorder- und Hinterhirn führt. Bei Patienten mit der MAPT-N279K-Mutation können bereits im Alter von etwa 43 Jahren erste Symptome im Bereich der Substantia nigra (SN) des Gehirns auftreten und es kommt auch zu einigen Parkinson-ähnlichen Verhaltensstörungen.

Gleichzeitig ist die Substantia nigra auch ein häufiger Läsionsbereich bei allen Arten der frontotemporalen Demenz, sodass das Forschungsteam die Substantia nigra als Forschungsobjekt wählte (Abbildung 1). Sie stellten fest, dass die Substantia nigra der Patienten sowohl hinsichtlich der Fläche als auch der Anzahl der Neuronen viel kleiner war als die von normalen Menschen, und dass es eine große Zahl von Nervenbündeln und eine Mikroglia-Proliferation gab.

Abbildung 1 Neuronaler Verlust und Mikrogliaproliferation in der Substantia nigra von Patienten mit frontotemporaler Demenz

Durch Einzelzellsequenzierungsanalysen von Substantia-nigra-Neuronen bei Patienten mit frontotemporaler Demenz fand das Forschungsteam heraus, dass sich die unterschiedlich exprimierten Genfunktionen im Gehirn von Patienten mit frontotemporaler Demenz im Vergleich zu normalen Menschen hauptsächlich auf einige Funktionsbahnen konzentrierten, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, sowie auf einige Funktionsbahnen der entzündlichen und oxidativen Phosphorylierung. Um die Unterschiede zwischen den Neuronen der Patienten und den normalen Neuronen weiter zu erforschen, verwendete das Forschungsteam menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (menschliche iPSCs), um eine mutierte MAPT-N279K-Zelllinie zu konstruieren und stellte fest, dass die mutierten Neuronen im Vergleich zu normalen Neuronen eine deutlich verbesserte Basalatmung, ATP-Produktionskapazität und maximale Atmungskapazität aufwiesen, was darauf hindeutet, dass die MAPT-N279K-Mutation die oxidative Phosphorylierung von Neuronen verstärkt.

In Kombination mit früheren Einzelzellsequenzierungsdaten entdeckte das Forschungsteam auch eine hochregulierte Expression der entzündungsbezogenen Gene C3, SPARC und SPP1 (Osteopontin, OPN) in der mutierten Zelllinie MAPT-N279K. Allerdings wurde nur OPN durch reaktive Sauerstoffspezies reguliert (die das Auftreten entzündungsfördernder Reaktionen fördern können), was darauf hindeutet, dass OPN ein nachgeschaltetes Gen reaktiver Sauerstoffspezies ist, das neuronale entzündungsfördernde Reaktionen reguliert. Darüber hinaus kann OPN, ein entzündungsfördernder Faktor, eine Entzündungsreaktion in der Mikroglia auslösen, was zu einer Hochregulierung der Expression verwandter Faktoren wie TNF, MITF, GPNMB und CXCR4 führt. Gleichzeitig wurden diese Phänomene auch beobachtet, nachdem das Forschungsteam die mutierte Zelllinie MAPT-N279K in Mäuse transplantiert hatte. Durch die Hemmung der OPN-Expression kann das Auftreten dieser Phänomene wirksam gelindert werden (Abbildung 2).

Abbildung 2 Osteopontin induziert Entzündungen und neuronalen Tod in Neuronen von Patienten mit frontotemporaler Demenz mit der MAPT-N279K-Genmutation

Die Ergebnisse des Forschungsteams bieten einen potenziellen therapeutischen Ansatzpunkt für die Behandlung der frontotemporalen Demenz . Es gibt jedoch noch einige Probleme, die einer weiteren Untersuchung durch nachfolgende Forscher bedürfen. So beschränkten sich die Proben dieser Einzelzellsequenzierung beispielsweise auf die Substantia-nigra-Region des Patientenhirns, während die krankhaften Veränderungen im Gehirn von Patienten mit frontotemporaler Demenz häufig mehrere Hirnregionen betreffen. Daher sind auch die Sequenzierungsergebnisse anderer Gehirnregionen einer weiteren Untersuchung wert, um weitere potenzielle Ziele zu erhalten. Das Forschungsteam wies auch darauf hin, dass OPN zwar ein Ziel für die Behandlung der frontotemporalen Demenz sein könnte, die frontotemporale Demenz jedoch eine Krankheit mit einer komplexen Pathogenese ist und wir OPN nicht unbedingt als einziges Ziel betrachten dürfen. Wir hoffen außerdem, dass die frontotemporale Demenz in Zukunft weiter erforscht wird.

Quellen:

[1] Al-Dalahmah O, Lam M, McInvale JJ, Qu W, Nguyen T, Mun JY, Kwon S, Ifediora N, Mahajan A, Humala N, Winters T, Angeles E, Jakubiak KA, Kühn R, Kim YA, De Rosa MC, Doege CA, Paryani F, Flowers X, Dovas A, Mela A, Lu H, DeTure MA, Vonsattel JP, Wszolek ZK, Dickson DW, Kuhlmann T, Zaehres H, Schöler HR, Sproul AA, Siegelin MD, De Jager PL, Goldman JE, Menon V, Canoll P, Hargus G. Osteopontin treibt Neuroinflammation und Zellverlust in Neuronen von MAPT-N279K-Patienten mit frontotemporaler Demenz voran. Zellstammzelle. 2024 Apr 10:S1934-5909(24)00094-8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.013. Epub vor dem Druck. PMID: 38626772.