Polyzystisches Ovarialsyndrom: Eierstöcke werden nicht mehr vom Gehirn gesteuert

Quelle: Offizieller Account des „BTIT Club“

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste endokrine Erkrankung bei Frauen im gebärfähigen Alter mit einer Prävalenzrate zwischen 10 % und 13 %. Die Ätiologie des PCOS ist komplex und seine klinischen Erscheinungsformen sind heterogen und beeinträchtigen die reproduktive, metabolische, kardiovaskuläre und psychische Gesundheit. Rebecca E. Campbell von der University of Otago in Neuseeland veröffentlichte in Nature Reviews Endocrinology einen Artikel mit dem Titel „Beyond the ovary: rewiring our perspective on polycystic ovary syndrome“, in dem sie den Prozess des Verständnisses der Pathogenese des polyzystischen Ovarialsyndroms untersucht.

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG)

Das polyzystische Ovarialsyndrom ist eine komplexe endokrine Störung, die als Funktionsstörung der Eierstöcke definiert ist und durch eine gestörte Gonadotropinsekretion, einen Androgenüberschuss, chronische Anovulation und die Morphologie polyzystischer Eierstöcke gekennzeichnet ist. Zwei bahnbrechende Studien Ende der 1990er Jahre stellten die primäre Rolle der Eierstöcke in der Pathogenese von PCOS in Frage und kamen stattdessen zu dem Schluss, dass intrinsische Merkmale des Gehirns, insbesondere Netzwerke von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Neuronen, für die PCOS-Pathologie von zentraler Bedeutung sind. Die Rückkopplungsregulierung ist ein grundlegendes Merkmal des endokrinen Systems, und die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) bezieht sich auf die gegenseitige Rückkopplung zwischen dem neuronalen Netzwerk des Gonadotropin-Releasing-Hormons im Gehirn und den Gonaden. Ein wichtiger Teil dieser Rückkopplungskommunikation sind die vom Hypothalamus, der Hypophyse und den Keimdrüsen freigesetzten Hormone. Die pulsierende Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons im Hypothalamus löst die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) in der Hypophyse aus, die zusammen die Eierstockfunktion regulieren. Die von den Eierstöcken abgesonderten Gonadenhormone liefern wiederum die notwendigen Rückkopplungssignale an den Hypothalamus und die Hypophyse, um die Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons und des luteinisierenden Hormons zu regulieren.

Abbildung: Forschungsgeschichte der pathophysiologischen Manifestationen des polyzystischen Ovarialsyndroms

Bei bestimmten Phänotypen des PCOS liegt ein Problem mit dem Signalweg der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse vor und die Sekretion des luteinisierenden Hormons ist kontinuierlich erhöht, was zu einer nachfolgenden Funktionsstörung der Eierstöcke führt, die sich in Anovulation und übermäßiger Produktion von Androgenen äußert. Obwohl erhöhte Werte des Gonadotropin-Releasing-Hormons und des luteinisierenden Hormons eine erwartete Folge einer verringerten ovariellen gonadalen Hormonrückkopplung sind, haben zwei unabhängige Forschungsgruppen die Vermutung geäußert, dass für diese hormonelle Rückkopplungsstörung eher das Gehirn als die Eierstöcke verantwortlich sein könnten.

Die Forschungsteams von Sarah L. Berga und John C. Marshall verwendeten beide kontinuierliche Blutproben zur Messung des luteinisierenden Hormons, das die dynamischen Veränderungen der Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons widerspiegeln kann. Sie gingen davon aus, dass die Hypersekretion des luteinisierenden Hormons bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom auf eine beeinträchtigte Empfindlichkeit der hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormon-Pulsfreisetzung gegenüber der negativen Rückkopplung der Gonadenhormone zurückzuführen sei. Daniels und Berga stellten fest, dass während der Einnahme oraler Kontrazeptiva mit Estradiol und Progesteron der Spiegel des luteinisierenden Hormons bei Frauen mit normalem Menstruationszyklus signifikant sank, die Pulsationen des luteinisierenden Hormons bei anovulatorischen Frauen mit erhöhten Androgenspiegeln jedoch erhöht blieben. Diese Daten lassen darauf schließen, dass die mit einem Androgenüberschuss verbundenen Erhöhungen des luteinisierenden Hormons und des Gonadotropin-Releasing-Hormons auf eine Resistenz des Gonadotropin-Releasing-Hormons gegenüber einer negativen Rückkopplung durch Gonadenhormone zurückzuführen sind.

Pastor und seine Kollegen untermauerten diese Theorie mit einer weiteren Reihe von Experimenten. Sie fanden heraus, dass bei Frauen mit PCOS die Unterdrückung des luteinisierenden Hormons langsamer und schwächer war, wenn sie exogenes Estradiol und Progesteron einnahmen, und dass sie im Vergleich zu Frauen ohne PCOS höhere Dosen Progesteron benötigten. Wichtig ist, dass Frauen mit und ohne PCOS ähnliche LH-Reaktionen auf exogenes GnRH aufweisen, was darauf schließen lässt, dass ihre Hypophysenfunktion normal ist und eine Funktionsstörung im zentralen Nervensystem vorliegt. Diese Studien unterstreichen die Rolle der Gehirnnetzwerke, die die GnRH-Freisetzung regulieren, in der Ätiologie des PCOS. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass erhöhte Androgenspiegel an der negativen Rückkopplung der Gonadenhormone und der Überaktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beteiligt sind und dazu beitragen, was mit PCOS einhergeht. Darüber hinaus nutzen Forscher transgene Tiermodelle und eine wachsende Palette neurowissenschaftlicher Instrumente, um die spezifische Pathogenese des Syndroms zu bestimmen.

Die Forschungsgruppe von Sue Moenter entdeckte eine veränderte Neurotransmission im neuronalen Netzwerk des Gonadotropin-Releasing-Hormons in einem sich entwickelnden androgenisierten Mausmodell mit PCOS-ähnlichen Merkmalen. Seitdem wurden in einer zunehmenden Zahl von Studien wichtige Zelltypen und spezifische neuronale Schaltkreise identifiziert, die an der PCOS-ähnlichen Pathogenese beteiligt sind. In einer 2023 veröffentlichten Arbeit stellte die Forschungsgruppe von Paolo Giacobini fest, dass eine kurzfristige Überaktivierung von Neuronen des Gonadotropin-Releasing-Hormons allein ausreichte, um anhaltende PCOS-ähnliche Merkmale hervorzurufen, darunter einen Überschuss an Androgenen und eine abnorm hohe pulsierende Sekretion des luteinisierenden Hormons. Unsere Erkenntnisse stützen die Annahme, dass das neuronale GnRH-Netzwerk eine zentrale Rolle bei der Pathogenese des PCOS spielt und zeigen darüber hinaus, dass die GnRH-Antagonisierung ein potenzieller gezielter therapeutischer Ansatz ist.

Zukünftige Richtungen

Die Ursachen von PCOS sind noch weitgehend unbekannt und die bahnbrechende Forschung der Gruppen von Berga und Marshall hat uns geholfen, unsere Aufmerksamkeit über die Eierstöcke hinaus auf die Bedeutung des Gehirns zu richten. Die gesundheitlichen Auswirkungen von PCOS bleiben während des gesamten Lebens bestehen, von der Adoleszenz bis zur Postmenopause. Die derzeitigen Behandlungen zielen hauptsächlich auf Hyperandrogenismus, die Folgen einer Funktionsstörung der Eierstöcke und/oder damit verbundene Stoffwechselstörungen ab, und es mangelt an einer spezifischen Behandlung. In Zukunft sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die Pathogenese und Behandlung der neuroendokrinen Dysfunktion bei PCOS zu erforschen.

Quellen:

[1] Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, Dokras A, Moran LJ, Piltonen TT, Costello MF, Boivin J, Redman LM, Boyle JA, Norman RJ, Mousa A, Joham AE. Empfehlungen aus der internationalen evidenzbasierten Leitlinie 2023 zur Beurteilung und Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms. J Clin Endocrinol Metab. 18. September 2023;108(10):2447-2469. doi: 10.1210/clinem/dgad463. PMID: 37580314; PMCID: PMC10505534.

[2] Campbell RE. Mehr als nur der Eierstock: Eine neue Perspektive auf das polyzystische Ovarialsyndrom. Nat Rev Endocrinol. 20. Februar 2024. doi: 10.1038/s41574-024-00963-3. Epub vor dem Druck. PMID: 38378986.

[3] Dapas M, Dunaif A. Dekonstruktion eines Syndroms: Genomische Einblicke in die kausalen Mechanismen und Klassifizierung von PCOS. Endocr Rev. 2022 Nov 25;43(6):927-965. doi: 10.1210/endrev/bnac001. PMID: 35026001; PMCID: PMC9695127.

[4] Silva MSB, Decoster L, Delpouve G, Lhomme T, Ternier G, Prevot V, Giacobini P. Eine Überaktivierung von GnRH-Neuronen reicht aus, um bei weiblichen Mäusen Merkmale auszulösen, die dem polyzystischen Ovarialsyndrom ähneln. EBioMedizin. 2023 Nov;97:104850. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104850. Epub 2023 Okt 27. PMID: 37898094; PMCID: PMC10630624.