ALS gilt als die „erste der fünf unheilbaren Krankheiten“. Handelt es sich um eine unheilbare Krankheit oder besteht Hoffnung auf Heilung?

Einführung

In den letzten zwei Jahren ist uns ALS weithin bekannt geworden. Cai Leis Geschichte über seinen Kampf gegen ALS hat jeden berührt und uns auch den Schrecken von ALS bewusst gemacht. Obwohl er viele Behandlungen ausprobierte, ein Labor einrichtete, Artikel las und sogar mit der Arzneimittelforschung begann, fand er noch immer kein Heilmittel für ALS.

Dieses Mal haben wir Professor Jiang Haishan, einen Experten auf dem Gebiet der ALS und stellvertretenden Chefarzt des Nanfang-Krankenhauses der Southern Medical University, eingeladen, um uns zu helfen, zu verstehen, wie ALS das Leben Schritt für Schritt einschränkt. Warum ist ALS so schwer zu behandeln? Welche Behandlungs- und Rehabilitationsmethoden gibt es?

Professor Jiang ist Mitglied der Neuromuscular Disease Group der Neurology Branch der Chinese Medical Association und ständiges Mitglied des Neuroscience Professional Committee der Chinese Association of Research Hospitals. Er verfügt über umfangreiche Erfahrung in der ALS-Forschung.

Jiang Haishan (stellvertretender Chefarzt, Nanfang-Krankenhaus der Southern Medical University) | Gast

Ye Shuisong | Interview

Klassifikation von Motoneuronerkrankungen

F: ALS ist eine Art Motoneuron-Erkrankung. Können Sie mir sagen, welche Motoneuron-Erkrankungen am häufigsten sind?

Jiang Haishan: Generell gibt es viele Arten häufiger Motoneuronerkrankungen. Der häufigste Subtyp wird als amyotrophe Lateralsklerose bezeichnet. Bei der amyotrophen Lateralsklerose handelt es sich um Veränderungen der unteren Motoneuronen, während sich bei der Lateralsklerose im Allgemeinen Veränderungen der oberen Motoneuronen beziehen. „Amyotrophe Lateralsklerose“ bedeutet also, dass sowohl die Ober- als auch die Unterseite gleichzeitig „betroffen“ sind.

Darüber hinaus liegt eine reine Beteiligung der oberen Motoneuronen vor, die wir als „primäre Lateralsklerose“ bezeichnen. Es liegt eine reine Beteiligung der unteren Motoneuronen vor, die wir als „progressive spinale Muskelatrophie“ bezeichnen. und es kommt auch zu einer Beteiligung der Motoneuronen des Hirnstamms, was wir als „progressive Bulbärparalyse“ bezeichnen. Dies sind die 4 häufigsten Typen, die wir sehen.

Tatsächlich gibt es jedoch viele Arten, die langsamer fortschreiten, wie etwa die häufigste Form, die hauptsächlich den Halsabschnitt betrifft (Motoneuronerkrankung). Diese Erkrankung ist für mehr als ein Jahr auf den Halsabschnitt beschränkt und wird als „Flail-Arm-Syndrom“ bezeichnet. Es gibt auch eine Art von Krankheit, die hauptsächlich die Lenden- und Kreuzbeinsegmente betrifft und länger als ein Jahr anhält, ohne andere Teile des Körpers zu beeinträchtigen. Diese Krankheit wird als „Flail-Leg-Syndrom“ bezeichnet. Darüber hinaus gibt es einige ganz spezielle Fälle, wie beispielsweise das Mills-Syndrom, das hauptsächlich eine Seite der Extremität betrifft und länger als ein Jahr auf eine Seite beschränkt ist.

F: Wie unterscheidet sich ALS von anderen Motoneuron-Erkrankungen?

Jiang Haishan: Tatsächlich ist ALS ein allgemeiner Begriff für alle Motoneuron-Erkrankungen. In der Anfangszeit war der Name in verschiedenen Regionen unterschiedlich. Der Begriff ALS wurde nicht zuerst auf dem chinesischen Festland verwendet. Stattdessen war es Taiwan in China, das der Krankheit erstmals den Namen „ALS“ gab. Da dieser Begriff jedoch sehr anschaulich ist, hat er sich nach und nach bei allen durchgesetzt.

Wir haben diese Krankheit zunächst als Motoneuron-Krankheit bezeichnet, aber der Begriff Motoneuron-Krankheit ist fachlicher und nicht anschaulich genug. Im Gegenteil, die „Amyotrophe Lateralsklerose“ ist sehr anschaulich. Daher hat die Motoneuron-Erkrankung viele Namen, und die amyotrophe Lateralsklerose ist nur einer davon.

Ursachen und pathogene Gene der ALS

Frage: Sind die Ursachen von ALS unterschiedlich?

Jiang Haishan: Es gibt tatsächlich viele Ursachen für ALS, die in zwei Hauptkategorien unterteilt werden können: Die erste Kategorie ist familiär (fALS) – familiäre amyotrophe Lateralsklerose, oder sie kann auch familiäre Motoneuron-Erkrankung genannt werden; Es gibt auch eine große Kategorie namens sporadische Motoneuron-Krankheit (sALS).

Eine der ersten Forschungsarbeiten zu dieser Krankheit in unserem Land ist derzeit eine epidemiologische Untersuchung, die von Professor Shang Huifang vom West China Hospital durchgeführt wurde: Die Studie zeigt, dass der Anteil der Patienten mit sporadischer Motoneuron-Krankheit mit Genmutationen bei etwa 11,1 % liegt und der Anteil der Genmutationen bei Patienten mit einer familiären Krankheitsgeschichte bei etwa 55 % liegt. Dies bedeutet, dass das Gen möglicherweise nicht herausgefiltert wird, selbst wenn in Ihrer Familie Fälle von ALS vorkommen. Selbst bei sporadischen Patienten besteht immer noch eine Chance von 11,1 %, Genmutationen herauszufiltern.

Vor vielen Jahren begann unser Zentrum, die Exomsequenzierung für Tests einzusetzen. Tatsächlich haben wir herausgefunden, dass bei Menschen mit einer entsprechenden Familienanamnese die Genmutationsrate 80 % oder sogar über 90 % erreichen kann. Es gibt auch einige spezielle Mutationen. So haben wir beispielsweise einmal eine Familie gefunden, die durch eine Ganzkörpersequenzierung nicht gefunden werden konnte, bei der wir aber später ein verdächtiges Gen entdeckt haben. Wir führen auch einige damit verbundene Überprüfungen durch. Unsere vorhandenen Daten zeigen jedoch, dass bei 40 % der sporadischen Patienten Genmutationen vorliegen.

Frage: Lehrer Jiang, können Sie uns sagen, welche häufigen Gene ALS verursachen?

Jiang Haishan: Das am häufigsten vorkommende Gen, das ALS verursacht, ist das SOD1-Gen. Was wir jedoch zuerst entdeckten, waren tatsächlich einige andere Genmutationen. Verschiedene Experten und Lehrer in unserem Land haben epidemiologische Untersuchungsartikel zu Genmutationen geschrieben. Wir haben festgestellt, dass genetische Mutationen möglicherweise aufgrund regionaler Unterschiede an jedem Ort unterschiedlich auftreten.

In der südlichen Region ist beispielsweise das SETX-Gen relativ verbreitet. In unserem Zentrum gibt es viele Genmutationen wie NEK1, TBK1, SQSTM1 und TARDBP, die an vielen anderen Orten nicht häufig sind. Insgesamt dürfte die SOD1-Genmutation weltweit immer noch die häufigste Genmutation sein.

F: Können Sie uns etwas über diese sporadischen Fälle erzählen? Was sind die Ursachen? Hängt es mit den Genen zusammen oder hängt es mit der Umwelt oder unseren Ess- und Lebensgewohnheiten zusammen?

Jiang Haishan: Tatsächlich wird die Motoneuron-Krankheit, auch wenn sie durch eine Genmutation verursacht wird, auch von mehreren Faktoren beeinflusst, beispielsweise der Umwelt. Wir haben festgestellt, dass die Häufigkeit von Motoneuron-Erkrankungen nach der COVID-19-Pandemie in letzter Zeit deutlich zugenommen hat.

Patienten mit sporadischer ALS können einer Reihe von Auslösern ausgesetzt sein, darunter Stress, Infektionen, Angstzustände, Depressionen usw. Langfristige Angstzustände können daher eine Reihe entsprechender physiologischer Veränderungen verursachen, die wiederum Veränderungen im Körper hervorrufen. Wir glauben, dass der Hauptauslösefaktor von ALS eine Entzündung ist. Diese Entzündung wird nicht nur durch eine Infektion verursacht, sondern kann auch durch andere Faktoren wie eine COVID-19-Infektion oder langfristigen psychischen Stress verursacht werden. Diese Faktoren können im Körper eine Entzündungsreaktion auslösen, die zur Denaturierung von Proteinen und schließlich zu ALS führt.

Die Pathogenese der ALS ist sehr komplex und umfasst häufige Gene wie SOD1, einige sporadisch unbekannte Gene sowie die Interaktion zwischen Umweltfaktoren und Genen. Diese Komplexität führt zur Entstehung unterschiedlicher Fälle.

Wie ALS zu Mobilitätsverlust führt

F: ALS ist auch als chronische, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung bekannt. Können Sie erklären, wie sich dies durch die Neuropathie auf unsere Muskelfähigkeit auswirkt, bis der Patient sich schließlich nicht mehr bewegen kann?

Jiang Haishan: Tatsächlich geht es dabei vor allem um die Frage, wie unsere motorischen Einheiten aufgebaut sind. Erstens haben wir Neuronen, die Anweisungen bilden, die durch die Nervenleitung wandern, Signale an die neuromuskuläre Verbindung übertragen und dann auf den Muskel einwirken, der den gesamten motorischen Einheitsprozess darstellt.

Wenn Neuronen degenerieren, das heißt, wenn mit der „obersten Kommandozentrale“ etwas nicht stimmt, können diese keine Befehle mehr generieren. Dies führt zu entsprechenden Verletzungen in den Teilen unterhalb der Neuronen, die die Muskeln erreichen, wie etwa Nervenwurzeln, Axonen und neuromuskulären Verbindungen. Wenn wir eine Elektromyographie-Untersuchung durchführen, können wir daher bei Patienten mit Motoneuron-Erkrankung eine fortschreitende Abnahme der CMAP-Amplitude des Motornervs beobachten.

Mit fortschreitender Läsion schreitet die neuronale Degeneration fort und führt auch zu Veränderungen der neuromuskulären Verbindung. Bei der Bildgebung der neuromuskulären Verbindung sehen wir häufig eine Degeneration, die der Lamina cribrosa ähnelt. Dies ist ebenfalls eine sekundäre Veränderung bei Motoneuronerkrankungen. Zuvor hatte Professor Cui Liying vom Union Hospital speziell über diese Veränderung berichtet, die bei Patienten mit Motoneuron-Erkrankung bei wiederholter elektrischer Stimulation auftrat. Anders als bei häufigen neuromuskulären Kontakterkrankungen wie Myasthenia gravis, die sich normalerweise durch Nachhallwellen äußern, da ihr wesentliches Problem die Verringerung von Vesikeln oder Mediatoren ist, weist die Motoneuron-cribrosa-Krankheit keine offensichtlichen Nachhallwellenmerkmale auf.

Bei fortschreitender Erkrankung ist der gesamte Muskel betroffen. Wenn der Muskel seine obere Innervation verliert, setzt allmählich eine Inaktivitätsatrophie ein und der Muskel verkümmert allmählich. Wenn darüber hinaus weitere sekundäre Veränderungen wie eine unzureichende Energieversorgung der Muskeln und Anpassungsprobleme vorliegen, können auch damit verbundene Läsionen auftreten. Insgesamt gesehen ist die Grundursache daher eine Schädigung der Motoneuronen, und eine solche Schädigung löst eine Reihe von Krankheiten aus.

Was die Gründe angeht, warum wir Krankheiten wie ALS Aufmerksamkeit schenken sollten, würde ich sagen, dass es sich dabei um eine seltene, aber ernste neurologische Erkrankung handelt, die die Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien enorm belastet. Dies ist nicht nur im medizinischen Bereich ein Problem, sondern ein wichtiges Thema, dem alle Bereiche der Gesellschaft Aufmerksamkeit schenken sollten.

Warum sollten wir uns um ALS kümmern?

Frage: Wie viele Menschen leiden derzeit in unserem Land an der Krankheit?

Jiang Haishan: Unserem Land fehlen derzeit umfangreiche epidemiologische Daten. Insgesamt liegt die Prävalenz jedoch bei etwa 2/100.000–4/100.000, und die von jeder Person gemeldeten Daten sind unterschiedlich.

Daher freuen wir uns sehr darauf, in Zukunft umfassende epidemiologische Erhebungsdaten für das Land zu erstellen. Derzeit müssen die Arbeiten in diesem Bereich weiter vorangetrieben werden. Aus dieser Perspektive betrachtet, basierend auf dem Verhältnis 4/100.000, könnte es in unserem Land ungefähr 200.000 bis 300.000 Patienten geben, was eine ziemlich große Gruppe darstellt. Aufgrund der Schwere dieser Krankheit gilt sie jedoch als „die erste der fünf tödlichen Krankheiten der Welt“ und weist eine sehr hohe Sterblichkeitsrate auf, die normalerweise zwischen 3 und 5 Jahren liegt. Wenn der Patient keine standardisierte Behandlung erhält, kann sein Leben bereits nach 3 bis 5 Jahren zu Ende sein, sodass in dieser Situation eine intensive pflegerische Betreuung erforderlich ist.

Wir stehen vor der harten Tatsache, dass die Prävalenz theoretisch höher sein müsste als die Inzidenz. Wir stellten jedoch fest, dass die Prävalenz- und Inzidenzraten ähnlich waren. Dies kann daran liegen, dass jedes Jahr viele neue Patienten innerhalb kurzer Zeit das Ende ihres Lebens erreichen, sodass es kaum einen Unterschied zwischen den Prävalenz- und Inzidenzraten gibt. Natürlich muss diese Schlussfolgerung möglicherweise durch weitere epidemiologische Daten gestützt werden. Obwohl die Häufigkeit dieser Krankheit in unserem Land aufgrund der großen Bevölkerungszahl relativ gering ist, ist die Gesamtzahl der Menschen, die an dieser Krankheit leiden, dennoch recht hoch.

Frage: In welchem ​​Alter tritt ALS in unserem Land ungefähr auf?

Jiang Haishan: Der Ausbruch von ALS hängt hauptsächlich davon ab, ob die Krankheit familiär oder sporadisch auftritt. Bei sporadischen Fällen sind in der Gruppe der über 50- oder 60-Jährigen in der Regel mehr Patienten vertreten. Bei einer erblichen Ursache kommt es darauf an, um welche Mutation es sich handelt. Zu den vier häufigsten früh auftretenden vererbten Mutationen gehören die Gene SOD1, SETX, ALS2 und FUS. Unter den Patienten mit frühem Krankheitsbeginn war der jüngste ALS-Patient, den ich je behandelt habe, ein Jahr alt und sein mutiertes Gen war ALS2. Im Gegensatz dazu treten Gene wie SOD1 normalerweise in den Zwanzigern, Dreißigern oder Vierzigern auf, SETX-Gene treten in der Adoleszenz im Alter von etwa 10 bis 19 Jahren auf und FUS-Gene treten in den Zwanzigern oder Dreißigern auf.

Daher hängt das Erkrankungsalter von ALS eng mit der Ursache zusammen. Unabhängig davon, ob es sich um einen familiären Fall einer Genmutation, einen sporadischen Fall oder sogar einen Fall handelt, der durch bestimmte Auslöser beeinflusst wird, hat dies einen gewissen Einfluss auf den Zeitpunkt des Auftretens.

F: Gibt es einen Unterschied zwischen Männern und Frauen mit ALS?

Jiang Haishan: Den Daten unseres Zentrums zufolge ist der Unterschied in der Inzidenzrate zwischen Männern und Frauen nicht besonders groß. Obwohl in der Literatur teilweise von einem Überschuss männlicher Patienten berichtet wird, weisen die Daten unseres Zentrums grundsätzlich keine offensichtlichen Geschlechtsunterschiede auf.

Frage: Wie lang ist die durchschnittliche Überlebenszeit eines Patienten? Hängt es eng mit der Ursache der Krankheit zusammen?

Jiang Haishan: Sowohl das Erkrankungsalter als auch der Krankheitsverlauf hängen eng mit der spezifischen Krankheitsursache zusammen. Jede Ursache ist anders und manche schreiten schneller voran. Wir wissen, dass der Fortschritt relativ schnell ist, sobald SOD1 aktiviert ist. einige genetische Faktoren, wie SETX, schreiten relativ langsam voran; Bei manchen erworbenen Ursachen kommt es manchmal darauf an, ob der Patient nach Ausbruch der Krankheit aktiv interveniert und ob Angst und Depression den gesamten Behandlungsprozess nach Ausbruch der Krankheit beeinträchtigen. Darüber hinaus ist der Grad der familiären Unterstützung ein wichtiger Faktor, der die Dauer der Krankheit des Patienten beeinflusst. Daher kann der Krankheitsverlauf von der Behandlung jedes einzelnen Patienten abhängen. Eine Ursache hierfür können beispielsweise langfristige Ängste und Depressionen sein.

Darüber hinaus können standardisierte Behandlungsmethoden bei der ALS-Behandlung den Krankheitsverlauf verlangsamen. Ein typisches Beispiel ist der berühmte Physiker Hawking. Als bei Hawking in seinen Zwanzigern ALS diagnostiziert wurde, sagten ihm die Ärzte, er habe höchstens noch ein Jahr zu leben. Doch schließlich wurde er 76 Jahre alt, was einer Verlängerung seines Lebens um 50 Jahre gleichkam.

Die neuesten Forschungsfortschritte zu ALS

F: Welche Fortschritte und Durchbrüche wurden in den letzten Jahren in der ALS-Forschung erzielt?

Jiang Haishan: Durch die Beteiligung von immer mehr Ärzten und wissenschaftlichen Forschern hat die Entwicklung des ALS-Bereichs allmählich klare Konturen angenommen. Wir führen Vorbereitungen für die frühe, mittlere und späte Phase durch, die die Einführung von Medikamenten, die Erforschung der Mechanismen von Medikamenten und eine eingehende Untersuchung der Pathogenese umfassen. Wir werden eng mit herausragenden einheimischen Experten zusammenarbeiten und Kontakte knüpfen. Gleichzeitig wird die rasante Entwicklung des aktuellen Mechanismusforschungsbereichs, da sich immer mehr Forscher diesem Bereich anschließen, zu einer weiteren Ausweitung dieses Krankheitsfelds beitragen. Wir möchten insbesondere Cai Lei für seine wichtige Rolle bei der Förderung dieses Projekts danken. Wir haben viel relevante Arbeit geleistet und hoffen, das Vertrauen der Patienten mit Motoneuron-Krankheit zu rechtfertigen und diese seltene Krankheit so schnell wie möglich zu besiegen.

F: Welche Behandlungen halten Sie für am vielversprechendsten?

Jiang Haishan: Die Behandlungen sind in vielerlei Hinsicht vielversprechend: Erstens besteht eine bessere Chance, die Entzündung zu lindern, wenn die Patienten bereits im Frühstadium deutliche Symptome zeigen. Wir erforschen derzeit neue Einsatzmöglichkeiten für alte Medikamente, die sogar das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen können, wenn sich diese noch in einem frühen Stadium befindet.

Darüber hinaus kann es im Verlauf der Krankheit zu Entzündungen kommen, die eine Proteinfaltung im Körper bewirken und dann einen Kaskadeneffekt auslösen. Daher ist auch eine medikamentöse Behandlung zur Unterbrechung dieses Kaskadeneffekts von großer Bedeutung.

Darüber hinaus gibt es auch Lieferungen in späteren Stadien, bei denen es sich um Behandlungen handelt, die wir ebenfalls für sehr vielversprechend halten.

Auch wir arbeiten derzeit auf diesem Gebiet, allerdings sind die konkreten Behandlungsmethoden noch nicht vollständig geklärt und vieles hat noch keine Ergebnisse gebracht. Die klinischen Arzneimittelstudien, die wir derzeit durchführen, zielen darauf ab, ein sehr wichtiges Ziel im Kaskadeneffekt zu unterbrechen. Aber wir warten noch darauf, ob es funktioniert.

Dieser Artikel ist eine vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützte Arbeit

Team/Autor: Deep Science

Gutachter: Miao Zhongrong, Direktor des Neurointerventionszentrums, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

Hersteller: China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.