Dieser Impfstoff, den Sie als Kind erhalten haben, kann tatsächlich die Alzheimer-Krankheit bekämpfen?

Vor über 100 Jahren ermöglichte die Entdeckung von Calmette und Gering auf Kartoffelchips der Menschheit, eine schreckliche Krankheit zu besiegen, die einst ungestraft Menschenleben forderte. Wird der unerwartete Zusammenhang zwischen BCG und der Alzheimer-Krankheit mehr als 100 Jahre später einen weiteren Sieg erringen? Ist er real oder eine Illusion? Die Wissenschaft wird letztendlich die Antwort liefern.

Zusammengestellt von Xiaoye

BCG, ein Impfstoff, der in China fast jedem bekannt ist und mit dem jedes Neugeborene geimpft werden muss, entwickelt sich zum neuen Liebling der Wissenschaftler. Sie wollen damit eine weitere Jahrhunderte alte Krankheit besiegen – die Alzheimer-Krankheit – und haben in den letzten Jahren viele Fortschritte erzielt.

Neues Verständnis von Amyloid

Jeder, der sich mit der Alzheimer-Krankheit auskennt, muss mit der „Amyloid-Hypothese“ vertraut sein. Obwohl diese Hypothese in den letzten Jahren umstritten war, ist sie noch immer die gängige Theorie zur Erklärung der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und wird von Forschern auch als Ziel für die Untersuchung verschiedener Behandlungsmethoden verwendet. Die Theorie geht davon aus, dass die fortschreitende Ansammlung von Amyloid-β-Plaques im Gehirn eine komplexe Reaktionskaskade auslöst: neuronalen Zelltod, Verlust neuronaler Synapsen und fortschreitenden Mangel an Neurotransmittern, die letztendlich zu den klinischen Symptomen einer Demenz führen. [1]

Wenn wir also noch weiter zurückgehen: Was genau führt dazu, dass Beta-Amyloid-Plaques entstehen? Eine Antwort liegt noch nicht vor.

Im Jahr 2022 wurde in einem in PLoS Pathogens [2] veröffentlichten Artikel ein neuer pathogener Pfad vorgeschlagen, nämlich Infektion mit Pathogenen – Funktion des Immunsystems – Ansammlung von β-Amyloid-Protein – Auftreten einer neurodegenerativen Erkrankung. Insbesondere in jungen Jahren kann unser körpereigenes Abwehrsystem verhindern, dass Bakterien, Viren oder Pilze in das Gehirn eindringen. Mit zunehmendem Alter nimmt jedoch die Leistungsfähigkeit der Immunzellen ab, wodurch Mikroorganismen in das Nervengewebe eindringen können. Das Immunsystem produziert Beta-Amyloid, um eindringende Mikroorganismen abzutöten und so kurzfristigen Schutz zu bieten. Wenn die Immunzellen des Gehirns, die sogenannten Mikroglia, richtig funktionieren, können sie diese Amyloid-Proteine ​​beseitigen, sobald die Krankheitserregerkrise vorüber ist. Bei vielen Alzheimer-Patienten scheint die Mikroglia jedoch nicht richtig zu funktionieren und nicht in der Lage zu sein, sich rechtzeitig zu reinigen. Daher sammeln sich weiterhin Amyloid-Proteine ​​an und bilden Plaques, die wiederum beginnen, Neuronen zu schädigen. Tatsächlich stellten in den 1990er Jahren veröffentlichte Autopsieberichte[3] fest, dass weit verbreitete Mikroorganismen, wie etwa das Herpes-simplex-Virus Typ 1, das Fieberbläschen verursacht, als Parasiten im Gehirn von Menschen auftraten, die an Alzheimer starben. Diese Mikroorganismen waren oft in Amyloidproteinen gefangen.

Abbildung 1: Das Bild zeigt, dass nach der Infektion des zentralen Nervensystems durch Krankheitserreger die Immunreaktion aktiviert wird und die Ansammlung von β-Amyloid-Protein eine der Möglichkeiten zur Eliminierung des Krankheitserregers ist. Allerdings bilden sich dann durch Ablagerungen des Amyloid-Proteins Plaques. Quelle:
10.1371/journal.ppat.1010929

Tatsächlich wurde in der akademischen Forschung eine weitere, wenig bekannte Eigenschaft des β-Amyloid-Proteins festgestellt: Es kann Mikroorganismen widerstehen. Ein Übersichtsartikel, der 2018 im Journal of Alzheimer's Disease veröffentlicht wurde [4], lieferte zahlreiche Forschungsergebnisse, die zeigten, dass eine Gehirninfektion bei Menschen und Tiermodellen die Verarbeitung des β-Amyloid-Vorläuferproteins weiter stimulierte, einschließlich der Produktion von Proteinen, die nach Abbau und Spaltung aus 40 und 42 Aminosäureresten bestehen. Diese beiden Proteine ​​sind auch die Hauptformen des β-Amyloid-Proteins im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Sie neigen zur Fibrosierung und aggregieren zu löslichen Aggregaten unterschiedlicher Größe. Zu diesen Aggregaten gehören auch die β-Amyloid-Protein-Oligomere [5]. Wissenschaftler haben durch In-vivo- und In-vitro-Experimente gezeigt, dass diese Oligomere über starke antibakterielle Breitbandeigenschaften verfügen, Krankheitserreger einfangen, ihre Zellwände zerstören und bakteriellen und viralen Infektionen dauerhaft widerstehen können. In klinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit, in denen Amyloid-β beseitigt wurde, wurde bei den Patienten eine Zunahme nachfolgender Infektionen beobachtet.

Im selben Jahr ergab eine weitere Studie [6], dass β-Amyloid-Protein-Oligomere in Mausmodellen und menschlichen neuronalen Zellkultur-Infektionsmodellen an Oberflächenglykoproteine ​​des Herpesvirus binden können, wodurch einerseits die Ablagerung des β-Amyloid-Proteins beschleunigt und andererseits das neurotrope Herpes-simplex-Virus 1 (HSV1) und das humane Herpesvirus 6A und B eingefangen werden. Dies unterstützt erneut die Idee, dass Amyloid-β eine schützende Rolle bei angeborenen Immunprozessen im zentralen Nervensystem spielen könnte.

Dies zeigt, dass die kurzfristige Aktivität des β-Amyloid-Proteins dem Gehirn hilft, eindringende Mikroorganismen zu eliminieren, sich dann aber aufgrund einer Immunschwäche von einer „rechten Hand“ in einen potenziellen „pathogenen Killer“ verwandelt. Tatsächlich ist die gezielte Bekämpfung des β-Amyloid-Proteins seit vielen Jahren eine der Strategien, die von der akademischen Gemeinschaft bei der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden. Nach Jahrzehnten der Forschung hat die US-amerikanische Food and Drug Administration nur zwei monoklonale Antikörpermedikamente zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit zugelassen: ADUHELM[7] und Leqembi[8]. Sie können selektiv an β-Amyloid-Proteinablagerungen im Gehirn des Patienten binden, diese neutralisieren und beseitigen und bei einigen Patienten den Krankheitsverlauf lindern, aber die Verbesserung der allgemeinen Lebensqualität ist oft begrenzt und es gibt bestimmte Nebenwirkungen[9].

Das neue Verständnis der Eigenschaften des β-Amyloid-Proteins bietet eine weitere Möglichkeit, es zu bekämpfen: Wenn es gelingt, die Gesamtfunktion des Immunsystems zu verbessern, anstatt nur die Ablagerungen des β-Amyloid-Proteins zu beseitigen, können Immunzellen die abgelagerten Plaques vielleicht rechtzeitig beseitigen und so das Auftreten weiterer Läsionen verhindern.

Hundertjährige Medizin zeigt neue Anwendungsmöglichkeiten

Manchmal geschehen wissenschaftliche Entdeckungen an den unerwartetsten Orten.

Gehen wir zurück ins Frankreich des frühen 20. Jahrhunderts, wo der Arzt Albert Calmette und der Tierarzt Camille Guérin gemeinsam daran arbeiteten, die Übertragungswege der Rindertuberkulose herauszufinden. Um dieses Ziel zu erreichen, mussten sie zunächst Rindertuberkulosebakterien züchten. Die beiden fanden heraus, dass das Kochen von Kartoffelscheiben mit Kuhgalle und Glycerin ein perfektes Bakterienkulturmedium „kochen“ kann. Während des Kultivierungsprozesses stellten sie jedoch überrascht fest, dass mit jeder Generation der Bakterien deren Virulenz immer schwächer wurde und jede Generation der vorherigen unterlegen war. Selbst wenn die Tiere dann mit mehreren Generationen der kultivierten Bakterien infiziert wären, würden sie nicht nur nicht erneut erkranken, sondern sich auch nicht mit wilden Tuberkulosebakterien infizieren. Im Jahr 1921 testeten zwei Ärzte die Methode an ihrem ersten menschlichen Patienten, einem Baby, dessen Mutter kurz zuvor an Tuberkulose gestorben war, und sie funktionierte. So entstand der Calmette-German-Impfstoff (auch bekannt als BCG), der später Millionen von Leben rettete und weithin verabreicht wurde.

Die beiden Ärzte, die BCG erfunden haben, Albert Calmette (links) und Camille Guérin (rechts), ein Tierarzt

Calmet und Gering hätten sich jedoch nie vorstellen können, dass ihre Forschung Wissenschaftler mehr als ein Jahrhundert später dazu inspirieren würde, BCG zur Untersuchung einer völlig anderen Krankheit einzusetzen und zu einem unerwarteten Ergebnis zu gelangen: BCG könnte das Gehirn der Menschen vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützen.

Diese Aussage mag ungeheuerlich klingen, doch wissenschaftliche Untersuchungen der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass der BCG-Impfstoff einen unerwartet breiten Schutz bietet, der weit über seinen ursprünglichen Entwicklungszweck hinausgeht. So ergab beispielsweise eine im Fachjournal Vaccines[10] veröffentlichte Metaanalyse, dass BCG das Risiko von Atemwegsinfektionen senken kann. Eine weitere doppelblinde randomisierte klinische Studie [11] zeigte, dass die BCG-Impfung einen starken Schutz gegen das Risiko einer Infektion der Atemwege bieten kann.

Neben Infektionen der Atemwege wird BCG auch als Standardbehandlung bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs eingesetzt: Die Zufuhr abgeschwächter Bakterien zum Organ kann das Immunsystem zur Beseitigung von Tumoren aktivieren und so das Risiko eines erneuten Auftretens des Tumors sowie die Möglichkeit verringern, dass sich der Krebs zu einer aggressiveren Krankheit entwickelt. [12]

Auch während der COVID-19-Pandemie deuten einige Studien darauf hin, dass BCG möglicherweise Schutz vor einer COVID-19-Infektion bietet. So veröffentlichten Forscher der Virginia Tech, des National Institute of Allergy and Infectious Diseases und anderer Institutionen in den USA im Juli 2020 einen Bericht in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) [13], in dem sie die biologischen Beweise für das Potenzial des BCG-Impfstoffs zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Infektion überprüften. Nachdem sie potenzielle Störfaktoren ausgeschlossen hatten, stellten sie fest, dass in europäischen Ländern mit ähnlichen nationalen Bedingungen eine signifikante Korrelation zwischen der BCG-Impfrate eines Landes und seiner SARS-CoV-2-Sterblichkeitsrate bestand. Mit jeder Erhöhung der BCG-Impfrate um 10 % sinkt die COVID-19-Sterblichkeitsrate um 10,4 %.

Speziell für den Einsatz von BCG bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben Tiermodellstudien einige vorläufige Erkenntnisse geliefert. Im Jahr 2017 veröffentlichte ein Team des Sun Yat-sen Medical College der Sun Yat-sen-Universität in China eine Arbeit[14], in der festgestellt wurde, dass durch Experimente an Alzheimer-Mausmodellen die Rekrutierung von Monozyten, die eine Rolle bei der Verringerung von Entzündungen im Gehirn von mit BCG geimpften Mäusen spielen, verstärkt war und sich in den Plaque-Läsionsbereichen im Gehirn sammelte; gleichzeitig wurde mehr zirkulierendes Interferon-γ produziert, das die Immunfunktion verbessern kann, und die Konzentration entzündungshemmender Zytokine wurde hochreguliert, was letztlich die Gehirnentzündung bei den Modellmäusen linderte.

Der Grund, warum BCG in den oben genannten Studien seine immunstärkende Wirkung entfalten kann, liegt im Prozess des „Immunsystemtrainings“. Wenn Personen mit BCG geimpft werden, kommt es zu Veränderungen in der Expression von Genen, die mit der Zytokinproduktion in Zusammenhang stehen. Zytokine sind kleine Moleküle, die andere Abwehrmechanismen in unserem Körper aktivieren können, darunter weiße Blutkörperchen. Dadurch kann der Körper wirksamer auf Bedrohungen reagieren, darunter eindringende Viren oder Bakterien oder unkontrolliert wachsende Zellmutationen.

Damit knüpft das „Immunsystemtraining“ von BCG an die bereits erwähnte Idee an, Alzheimer durch die Stärkung des Immunsystems vorzubeugen: Durch das Training werden die Abwehrkräfte des Körpers gestärkt und Krankheitserreger blockiert, bevor sie ins Gehirn gelangen. Darüber hinaus kann das gestärkte Immunsystem das Beta-Amyloid-Protein schnell und effektiv aus dem Gehirn entfernen, ohne gesundes Nervengewebe zu schädigen.

Es gibt weiterhin gute Nachrichten, aber Vorsicht ist geboten

Da die BCG-Impfung in Experimenten an Mausmodellen positive Effekte zeigte, stellt sich die Frage, ob sie auch beim Menschen wirken wird? Um diese Frage zu beantworten, haben mehrere Forschungsteams auf der ganzen Welt Untersuchungen gestartet.

Quelle: pixabay

Das Team von Ofer Gofrit am Hadassah Hebrew University Medical Center in Jerusalem sammelte Daten von 1.371 Patienten mit Blasenkrebs im Durchschnittsalter von 68,1 Jahren, die entweder eine BCG-Behandlung erhalten hatten oder nicht. Bei der anschließenden Nachuntersuchung wurde festgestellt, dass bei Patienten, die eine BCG-Behandlung erhalten hatten, das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, mehr als viermal geringer war als bei Patienten, die keine BCG-Behandlung erhalten hatten[15]. Die Ergebnisse wurden 2019 in der Zeitschrift PLOS ONE veröffentlicht und später von anderen Forschungsteams erfolgreich repliziert.

Im Jahr 2023 veröffentlichte das Team um Marc S. Weinberg vom Massachusetts General Hospital in Boston die Ergebnisse einer Kohortenstudie im JAMA Network Open [16]. Sie befragten etwa 6.500 ältere Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs in Massachusetts und fanden heraus, dass die BCG-Behandlung mit einem geringeren Risiko für Alzheimer und verwandte Demenzerkrankungen verbunden war.

Allerdings haben verschiedene Studien gezeigt, dass die Wirksamkeit bei der Verringerung des Alzheimer-Risikos unterschiedlich ist. Eine Metaanalyse im August 2023 untersuchte zudem den Einfluss einer BCG-Behandlung auf das Demenzrisiko bei Patienten mit Blasenkrebs [17]. Dabei wurden bis zum 20. Mai 2023 sechs wichtige relevante Datensätze durchsucht, 4.043 Aufzeichnungen ausgewertet und schließlich fünf Forschungsarbeiten mit 45.407 Patienten analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass es eine signifikante Korrelation zwischen BCG und der Häufigkeit von Demenz bei Patienten mit Blasenkrebs gab und dass die BCG-Behandlung die Häufigkeit von Demenz um durchschnittlich 45 % senken konnte.

Die Zahl von 45 % ist sowohl überraschend als auch erfreulich. Dies ist jedoch nur eine Metastudie und es bedarf weiterer Forschung, um dieses Ergebnis zu bestätigen. Wenn dies der Fall ist, hätte dies enorme Auswirkungen auf die Prävention der Alzheimer-Krankheit. Professor Charles Greenblatt von der Hebräischen Universität Jerusalem kommentierte: „Den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit um nur wenige Jahre hinauszuzögern, würde das Leiden erheblich verringern und eine Menge Geld sparen.“[18]

Trotz der guten Nachrichten ist es wichtig, vorsichtig zu bleiben. Erstens konzentrieren sich die vorhandenen Arbeiten und Berichte im Wesentlichen auf Patienten mit Blasenkrebs, und es gibt nur sehr wenige Daten zur Gesamtbevölkerung. Eine naheliegende Forschungsstrategie wäre es, Menschen, die als Kinder mit BCG geimpft wurden, mit Menschen zu vergleichen, die nicht geimpft wurden. Dies hat jedoch erhebliche Nachteile: Die Wirkung von BCG kann im Laufe der Jahrzehnte vernachlässigbar werden, lange bevor bei den meisten Menschen das Risiko besteht, an Alzheimer zu erkranken.

Zweitens lieferte keine dieser Studien einen Beweis für einen Kausalzusammenhang, sondern nur einen Beweis für eine Korrelation. „In epidemiologischen Studien kann es alle möglichen Störfaktoren geben, die die Forscher möglicherweise nicht vollständig berücksichtigen“, sagte Jeffrey Lapides vom Drexel University College of Medicine in Pennsylvania. Obwohl er zustimmt, dass die Wirkung von BCG auf Demenz plausibel ist, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um dies zu beweisen. Für endgültige Beweise sind randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, in denen den Patienten entweder eine Behandlung oder ein Placebo zugewiesen wird. Allerdings ist die Entwicklung einer Demenz ein ziemlich langsamer und langwieriger Prozess und es kann Jahre oder sogar länger dauern, bis mehr Daten gesammelt sind, um zu beweisen, dass BCG oder andere Impfstoffe die gewünschte Schutzwirkung gegen die Alzheimer-Krankheit bieten können.

Das Team um Coad Thomas Dow an der University of Wisconsin-Madison führte eine Pilotstudie durch und veröffentlichte die Ergebnisse 2022 in der Zeitschrift Microorganisms [19]. Das Team rekrutierte 49 Probanden und stellte fest, dass eine BCG-Impfung den Plasma-Amyloid-Proteinspiegel wirksam senken kann, insbesondere bei Personen, die Gene tragen, die mit einem höheren Alzheimer-Risiko in Verbindung gebracht werden. Darüber hinaus zeigten jüngere Probanden, Probanden mit höherem Risiko, Probanden ohne latente Cytomegalovirus-Infektion und Probanden mit günstigem Lymphozyten-Immunrisikoprofil statistisch signifikante positive Veränderungen. Obwohl die Stichprobengröße der Studie gering war, bestärkt sie das Vertrauen, die Strategie zur Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit durch Immuntraining weiter zu erforschen.

Inspiriert durch neue Forschungsergebnisse zu BCG haben einige Wissenschaftler auch andere Impfstoffe im Auge. Während BCG als das wirksamste Immuntraining gilt, da es abgeschwächte lebende Bakterien enthält, haben auch andere Impfstoffe, wie zum Beispiel der Grippeimpfstoff, eine stimulierende Wirkung auf das körpereigene Immunsystem. Vorhandene Kohortenanalysen [20] haben gezeigt, dass Personen, die eine Grippeimpfung erhalten hatten und ein Durchschnittsalter von 75,5 Jahren hatten, nach Kontrolle von Störfaktoren ein signifikant geringeres Risiko hatten, an Demenz zu erkranken, als Personen, die keine Grippeimpfung erhalten hatten.

Das Team von Nicola Veronese an der Universität Palermo (UNIPA) in Italien analysierte die Schlussfolgerungen von neun Studien [21], von denen viele Lebensstilfaktoren wie Einkommen, Bildung, Rauchen, Alkoholkonsum und Bluthochdruck kontrollierten. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Grippeimpfung mit einem um 29 % verringerten Demenzrisiko einherging und dass es auch eine Korrelation zwischen der Impfdosis und der Demenzhäufigkeit gab.

Medizinische Experten, die daran arbeiten, der Alzheimer-Krankheit durch Impfungen vorzubeugen, sind optimistisch. Weinberg ist an der Spitze der Forschung aktiv. Er arbeitet mit Dr. Steven Arnold und Dr. Denise Faustman zusammen, um Proben der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit zu sammeln, die das zentrale Nervensystem von Personen umgibt, die geimpft wurden oder nicht. Ihr Ziel ist es zu untersuchen, ob die durch den Impfstoff ausgelösten Immuntrainingseffekte das Gehirn erreichen können. „Nach der BCG-Impfung reagierten diese Immunzellen stärker auf den Erreger“, sagte Weinberg.

Laut einer im Jahr 2023 veröffentlichten Statistik der Weltgesundheitsorganisation leiden derzeit weltweit mehr als 55 Millionen Menschen an Demenz. Die häufigste Form ist die Alzheimer-Krankheit, die 60 bis 70 % der Patienten ausmachen könnte. [22] Wenn Impfstoffe eine Rolle bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit spielen könnten, wäre das ein großer Vorteil.

Vor über 100 Jahren ermöglichte die Entdeckung von Calmette und Gering auf Kartoffelchips der Menschheit, eine schreckliche Krankheit zu besiegen, die einst ungestraft Menschenleben forderte. Mehr als 100 Jahre später wird die Wissenschaft die Frage beantworten, ob der unerwartete Zusammenhang zwischen BCG und der Alzheimer-Krankheit einen weiteren Kampf gewinnen wird, Realität oder Illusion.

Verweise

[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease

[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010929

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403

[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133

[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269

[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aduhelm

[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121

[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue

[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073

[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117

[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub

[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433

[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full

[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793

[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816

[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

Dieser Artikel wird vom Science Popularization China Starry Sky Project unterstützt

Produziert von: Chinesische Vereinigung für Wissenschaft und Technologie, Abteilung für Wissenschaftspopularisierung

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