Weltkrebstag | Xu Huimian: Fortschritte in der perioperativen Behandlung von Magenkrebs

Xu Huimian

Verfasst von Gao Ziming und Xu Huimian, Abteilung für gastrointestinale Tumorchirurgie, Erstes angeschlossenes Krankenhaus der Chinesischen Medizinischen Universität

In meinem Land kommt es häufig zu Magenkrebs und der Anteil der Patienten im fortgeschrittenen und späten Stadium ist groß. Die Wahl der perioperativen Behandlungsmöglichkeiten war in der klinischen Praxis schon immer ein schwieriges Thema. Durch eine neoadjuvante Therapie kann das Tumorstadium herabgesetzt, die Tumorgröße verringert und die Tumoraktivität verringert werden. Dadurch wird die chirurgische Resektion erleichtert und die chirurgische Resektionsrate (R0) sowie die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) verbessert. Gleichzeitig kann die Chemotherapie auch potenzielle Mikrometastasen in anderen Körperteilen beseitigen und so die lokale Kontrollrate und die Gesamtüberlebensrate verbessern. Eine perioperative Chemotherapie bei fortgeschrittenem Magenkrebs wird in den Leitlinien des NCCN, der ESMO und der CSCO meines Landes routinemäßig empfohlen. Allerdings waren neoadjuvante Chemotherapie und Konversionstherapie in den letzten Jahren heiße Themen und leicht zu verwechselnde Konzepte. Die Behandlungsmethoden beider Verfahren ähneln sich, doch das Ziel des ersten ist es, die chirurgische Radikalität bei zunächst resektablen Patienten durch Downstaging des Tumors zu verbessern, während das zweite Verfahren darauf abzielt, in fortgeschrittenen Fällen die Möglichkeit einer chirurgischen Resektion zu schaffen. In diesem Artikel werden beide Aspekte überprüft und zusammengefasst sowie das für chinesische Magenkrebspatienten geeignete perioperative Behandlungsmodell untersucht.

Neoadjuvante Therapie

Wie wir alle wissen, haben die MAGIC- und FNCLCC/FFCD-Studien durch den Vergleich der Überlebenseffekte einer perioperativen Chemotherapie und einer alleinigen Operation bei Magenkrebs im Stadium II/III ein Standardmodell für die Behandlung des gastroösophagealen Adenokarzinoms mit neoadjuvanter Chemotherapie etabliert und zugleich ein neues Kapitel in der perioperativen Behandlung von Magenkrebs aufgeschlagen. Die Ergebnisse von MAGIC zeigten, dass eine perioperative Chemotherapie mit dem ECF-Regime (Epirubicin, Cisplatin und Fluorouracil) im Vergleich zu einer alleinigen Operation Überlebensvorteile bringen kann. während FNCLCC/FFCD die Bedeutung von Cisplatin + Fluorouracil in der neoadjuvanten Chemotherapie bei Magenkrebs verdeutlichte. Basierend auf den Forschungsergebnissen der beiden oben genannten großen randomisierten kontrollierten Studien empfehlen die NCCN-Behandlungsrichtlinien für Magenkrebs eine neoadjuvante präoperative Chemotherapie als Routinebehandlung bei fortgeschrittenem Magenkrebs (Evidenzklasse I). Es gibt jedoch weiterhin zahlreiche Kontroversen hinsichtlich der Empfänger einer neoadjuvanten Chemotherapie, des besten Behandlungsschemas und des Behandlungszyklus. Wichtige Ergebnisse der klinischen Forschung werden nacheinander veröffentlicht.

Die FLOT4-Studie 2018 ist eine der wichtigsten Studien zur perioperativen Behandlung von Magenkrebs der letzten Jahre. Bei klinisch resektablem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs vom Typ Siewert I-III bietet das auf Docetaxel basierende FLOT-Regime mit drei Medikamenten (Docetaxel + Oxaliplatin + Fluorouracil) gegenüber ECF/ECX erhebliche Vorteile hinsichtlich der pCR-Rate, des OS und des PFS und weist eine vergleichbare Sicherheit auf. Dies legt nahe, dass Docetaxel Epirubicin im Standard-Dreifachregime für Patienten mit lokalisiertem Magenkrebs, die eine perioperative Chemotherapie erhalten, ersetzen kann.

Im Jahr 2019 wurden zwei wegweisende Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie bei Magenkrebs veröffentlicht: RESOLVE und PRODIGY. Darunter ist RESOLVE eine dreiarmige, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie unter der Leitung chinesischer Wissenschaftler, deren Ziel es ist, die Wirksamkeit und Sicherheit von XELOX (Gruppe A) oder SOX (Gruppe B) nach D2-Radikaloperation mit der perioperativen Verwendung von SOX (Gruppe C) zu vergleichen; Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkrebs cT4a/N+M0 oder cT4b/NxM0 die perioperative SOX-Chemotherapie die 3-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate im Vergleich zur postoperativen adjuvanten XELOX-Chemotherapie verbessern kann. und in Bezug auf die postoperative adjuvante Chemotherapie ist das SOX-Regime dem XELOX-Regime nicht unterlegen. Auf dieser Grundlage wurde das perioperative SOX-Regime in der Version 2020 der CSCO-Leitlinien als Empfehlung der Stufe II aufgeführt (Evidenzstufe IB). Die Ergebnisse von PRODIGY in Südkorea im gleichen Zeitraum zeigten, dass bei lokal fortgeschrittenem Magenkrebs von cT2-3N+M0 oder cT4/NxM0 eine präoperative DOS-Neoadjuvans-Behandlung + postoperatives S-1-Adjuvans die 3-Jahres-PFS-Rate des Patienten im Vergleich zur postoperativen S-1-Adjuvans-Chemotherapie signifikant verbessern kann. Daher kann das DOS-Schema auch als empfohlenes Schema für die neoadjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Magenkrebs verwendet werden und wird in der Version 2020 der CSCO-Leitlinien als Level II (Evidenzlevel IB) empfohlen.

Die Rolle zielgerichteter Medikamente in der neoadjuvanten Therapie hat in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Bei HER2+ lokal fortgeschrittenem gastroösophagealen Adenokarzinom zeigten die HER-FLOT- und NEOHX-Studien, dass die pCR-Raten von Trastuzumab in Kombination mit FLOT oder NEOHX 23 % bzw. 8 % betrugen und die ORR des letzteren 39 % erreichen konnte. Die Ergebnisse der beiden oben genannten Studien haben die therapeutische Wirksamkeit des HER2-monoklonalen Antikörpers in Kombination mit einer Chemotherapie in der perioperativen Phase von Magenkrebs vorläufig bestätigt. Darüber hinaus gab die ESMO 2020 die Ergebnisse der PETRARCA-Studie bekannt, nämlich, dass FLOT in Kombination mit HER2-Dual-Target-Medikamenten (Trastuzumab und Pertuzumab) die pCR- und Lymphknoten-negativen Konversionsraten wirksam verbessern kann, aber auch die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zunimmt; Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich R0-Resektion, postoperativen Komplikationen, postoperativer Mortalität und Prognose. Unter Berücksichtigung der vorläufigen DFS von FLOT in Kombination mit dualen Zielen bestehen für dieses Regime jedoch immer noch gewisse Anwendungsaussichten.

Da die Rolle der Immuntherapie in der neoadjuvanten Chemotherapie immer wichtiger wird, ergab die ICONIC-Studie, dass der ICOS-Agonist JTX-2011 bei einigen Patienten (2/8) eine Tumorregression bewirken und eine Krankheitskontrollperiode von mindestens 8,5 Monaten erreichen kann. Darüber hinaus haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) in Kombination mit einer neoadjuvanten Therapie, wie etwa dem monoklonalen PD-L1-Antikörper + FLOT, dem monoklonalen PD-1-Antikörper + XELOX/FLOT-Schema, hohe pathologische Komplettremissionsraten bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkrebs gezeigt, die Sicherheit der Immuntherapie in der perioperativen neoadjuvanten Therapie muss jedoch noch beobachtet werden.

Die Vorteile der neoadjuvanten Chemotherapie sind: 1. Downstaging und Behandlung von Oligometastasen, wodurch die R0-Resektionsrate verbessert und die Möglichkeit eines Rezidivs verringert wird; 2. Gute Verträglichkeit, die die Compliance des Patienten wirksam verbessern kann; 3. Bereitstellung von Plänen und Grundlagen für die nachfolgende Behandlung. Mit der 8. Ausgabe des International Gastric Cancer Staging System wurde das ypTNM-Staging-System offiziell eingeführt und damit das Anwendungs- und Bewertungssystem der neoadjuvanten Therapie bei Magenkrebs verbessert. Allerdings müssen bei der neoadjuvanten Therapie Probleme wie eine ungenaue präoperative klinische Stadienbestimmung und die Möglichkeit einer Überbehandlung noch weiter optimiert und erforscht werden.

Konversionstherapie

Fast 30 % der Magenkrebserkrankungen in meinem Land befinden sich im Stadium IV, und die Möglichkeit einer radikalen Operation ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verstrichen, und die 5-Jahres-Überlebensrate nach der Operation beträgt nur etwa 7 %. Seine Behandlung war schon immer ein schwieriger Punkt bei der Diagnose und Behandlung von Magenkrebs. In der Vergangenheit erhielt diese Bevölkerungsgruppe hauptsächlich palliative Behandlung, doch die REGATTA-Studie zeigte, dass eine palliative Operation bzw. eine Operation mit reduzierter Dosis das langfristige Überleben von Magenkrebspatienten mit unheilbaren Faktoren nicht verbessern konnte. Für diese Patientengruppe hat die translationale Therapie in den letzten Jahren gute klinische Anwendungsaussichten gezeigt, d. h. durch die präoperative adjuvante Therapie haben einige Patienten mit zunächst nicht resektablem oder potenziell resektablem fortgeschrittenem Magenkrebs die Möglichkeit, sich einer radikalen Operation zu unterziehen. Auf der 57. Jahrestagung der Japanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie berichtete die FACO Alliance über die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie „China-Japan-Korea“ (CONVO-GC-1). Da es sich um eine Realweltstudie handelt, bestätigten die Ergebnisse die Sicherheit und Durchführbarkeit der Konversionstherapie, insbesondere das OS von Patienten mit R0-Resektion, das 56,6 Monate erreichen kann; und das Überleben bei R1- und R2-Resektionen ist ähnlich, was eine gute Ergänzung zum Fazit der REGATTA-Studie darstellt. Daher ist die translationale Therapie der Schlüssel zur Verbesserung des Langzeitüberlebens bei fortgeschrittenem Magenkrebs. Allerdings steckt die translationale Therapie noch in den Kinderschuhen und es bestehen noch zahlreiche Herausforderungen hinsichtlich des Screenings der Empfängerpopulationen, des Zeitpunkts der Operation, der präoperativen Chemotherapieschemata und des Werts der Immuntherapie.

Die Forschung zur translationalen Therapie bei peritonealer Metastasierung von Magenkrebs ist in vollem Gange. Obwohl in der Phase-III-Studie PHOENIX-GC kein statistischer Unterschied festgestellt wurde, bestätigten die an den Ausgangswert angepassten Ergebnisse bis zu einem gewissen Grad die klinische Wirksamkeit des Behandlungsschemas „intraperitoneale + intravenöse Injektion von Paclitaxel kombiniert mit S-1“ bei peritonealer Metastasierung von Magenkrebs, insbesondere bei Patienten mit mäßigem Aszites, mit einer höheren pathologischen Ansprechrate. Das inländische S-1-Regime in Kombination mit dem PTX-NIPS-Regime zeigte eine 1-Jahres-Überlebensrate von 58,8 % und eine R0-Resektionsrate von 66,7 %. Beide Schlussfolgerungen weisen auf den Wert der intraperitonealen Chemotherapie in der Konversionstherapie von Magenkrebs hin. Darüber hinaus schlug Professor Yoshida ein Klassifizierungssystem für peritoneale Metastasen bei Magenkrebs vor, das auf dem biologischen Verhalten von Magenkrebs basiert und je nach Vorhandensein oder Fehlen sichtbarer Metastasen und Schwierigkeit der chirurgischen Resektion in vier Typen unterteilt wird. Unter diesen ist Typ I eine Indikation für eine neoadjuvante Therapie, während alle Typen II, einige Typen III und eine kleine Menge von Typ IV den Hauptteil der Konversionstherapie ausmachen sollten. Professor Yoshida führte anschließend eine Studie an 259 Fällen von Peritonealmetastasen durch und bestätigte, dass nach einer präoperativen Chemotherapie Typ II die höchste Anzahl erfolgreicher Transformationen aufwies, während Typ IV die niedrigste Erfolgsrate hatte.

Die japanische Magenkrebsforschungsgruppe hat eine Reihe von Studien durchgeführt, darunter JCOG9501, JCOGO001 und JCOG0405, die sich auf die paraaortischen Lymphknoten (Nr. 16a2/b1) konzentrierten. Die JCOG9501-Studie zeigte, dass die D2+-Lymphknotendissektion die Überlebensrate im Vergleich zum D2-Dissektionsbereich nicht verbesserte. Die Ergebnisse widerlegten den Wert einer präventiven Dissektion von Nr. 16a2/b1 und verlagerten den Fokus der Forscher auf die Möglichkeit einer „Verbesserung des präoperativen Downstagings“. Als Folgeplan von JCOG0001 bestätigte JCOG0405 die Wirksamkeit des präoperativen SP-Regimes (S1+CDDP) mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von 58,8 %. Daher wird für Patienten mit hochgradiger Lymphknotenmetastasierung und periaortischer Lymphknotenmetastasierung in der 5. Ausgabe der japanischen „Richtlinien zur Behandlung von Magenkrebs“ eine SP-Chemotherapie in Kombination mit Gastrektomie und periaortischer Lymphknotendissektion als Standardbehandlungsmethode empfohlen.

In der translationalen Therapie ist die Einführung eines Behandlungsschemas mit einer höheren objektiven Ansprechrate ein Schlüsselfaktor für die Tumortransformation. Mehrere Studien der Phase III deuten jedoch darauf hin, dass der ORR-Wert von Chemotherapieschemata für fortgeschrittenen Magenkrebs stets bei 40–50 % lag, was mittlerweile zu einer der Schwierigkeiten bei der Behandlung von Magenkrebs geworden ist. In den letzten Jahren hat die Entwicklung der Immuntherapie die Möglichkeit geboten, diesen Engpass zu überwinden. Beispielsweise wurde in einer inländischen Studie eine Kombination aus „Albumin Paclitaxel + S-1 + Apatinib + PD-1“ zur transformativen Behandlung von Magenkrebs im Stadium IV verwendet. Bei den derzeit 26 eingeschlossenen Patienten lag die anfängliche objektive Remissionsrate bei über 90 %, bei guter Wirkung.

Zusammenfassen

Zusammenfassend wird bei potenziell resektablem fortgeschrittenem Magenkrebs empfohlen, eine präoperative neoadjuvante Therapie aktiv in Betracht zu ziehen. Für Patienten mit nicht resektablem Magenkrebs, die der Yoshida-Klassifikation entsprechen, ist die Konversionstherapie ein wichtiger Ansatz zur Verbesserung der Prognose und des Überlebens bei fortgeschrittenem Magenkrebs, es sind jedoch noch viele wichtige Probleme zu lösen. Darüber hinaus sollte bei der perioperativen Behandlung auf den wichtigen Wert und die klinische Anwendung zielgerichteter Medikamente und Immuntherapien geachtet werden. Das heißt, dass bestimmten Patienten auf der Grundlage der therapeutischen Ziele und der Werte von TMB, PD-L1 usw. zielgerichtete Medikamente und ICIs verabreicht werden sollten. Dies ist der Entwicklungstrend der perioperativen Behandlung von Magenkrebs und zugleich die Verkörperung des Konzepts der Präzisionstumorbehandlung.