Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 angekündigt, im Zusammenhang mit COVID-19-Impfstoff

Am 2. Oktober um 11:45 Uhr MEZ (17:45 Uhr BJT) gab das Nobelpreiskomitee bekannt, dass der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023 an Katalin Karikó und Drew Weissman für ihre Entdeckungen im Bereich der Nukleosidbasenmodifikationen verliehen wird, die zur Entwicklung wirksamer mRNA-Impfstoffe zur Bekämpfung von COVID-19 führten.

Drew Weissman und Katalin Karikó arbeiteten vor über 20 Jahren an der University of Pennsylvania zusammen, um mRNA als potenziellen therapeutischen Ansatz zu untersuchen. Im Jahr 2005 veröffentlichten sie bahnbrechende Forschungsergebnisse, die zeigten, wie mRNA so verändert werden kann, dass sie therapeutisch eingesetzt werden kann. Außerdem entwickelten sie eine wirksame Strategie, mit der mRNA in den Körper eingeschleust werden kann, um das richtige Ziel zu erreichen. Pieter Cullis ist bekannt für die Entwicklung ionisierbarer kationischer Lipide, die für die Funktion von mRNA-Impfstoffen entscheidend sind. Vor ihrer Entdeckung konnten mRNA-Impfstoffe, die zum Schutz vor Infektionskrankheiten entwickelt wurden, in Tiermodellen weder wirksam noch sicher eine schützende Reaktion des Immunsystems auslösen. Die Studie aus dem Jahr 2005 und die daraus resultierenden Erkenntnisse führten zu erfolgreichen Versuchen an Tieren und Menschen, wobei sowohl Pfizer/BioNTech als auch Moderna die Technologie der University of Pennsylvania zur Verwendung in ihren Impfstoffen lizenzierten. Der Impfstoff von Pfizer-BioNTech wird in 126 Ländern weltweit eingesetzt, davon verwenden 71 Länder den Impfstoff von Moderna (Festlandchina ist leider nicht dabei).

Laut früheren Nachrichten auf der offiziellen Website des Nobelpreises wird das Preisgeld für jeden Nobelpreis im Jahr 2023 um 1 Million Schwedische Kronen auf 11 Millionen Schwedische Kronen (ungefähr 7,3 Millionen Yuan) erhöht. Die Außenwelt spekuliert, dass der Grund darin liegt, dass die schwedische Krone seit Jahresbeginn gegenüber anderen wichtigen Währungen deutlich an Wert verloren hat. Es ist nicht das erste Mal, dass das Preisgeld für den Nobelpreis erhöht wurde.

Im Folgenden finden Sie eine Einführung in die mRNA-Technologie (Message RNA), die letztes Jahr in „Fanpu“ veröffentlicht wurde.

Lehren aus dem Virus

Für den Menschen waren Viren schon immer auf vielen Ebenen ein Feind, doch der Mensch ist sehr gut darin, von Feinden zu lernen, und das Gleiche gilt für Viren als Feind.

Wenn ein Virus in den menschlichen Körper eindringt, kann es menschliche Zellen kapern, damit diese für ihn arbeiten, das genetische Material und die äußeren Hüllen produzieren, die es braucht, und dann weitere Viren produzieren. Diese Taktik ist heimtückisch und effektiv. Als Zellinvasoren können sie menschliche Zellen nutzen, um schnell eigene Kräfte zu sammeln und dann einen Angriff auf das Immunsystem zu starten.

Nachdem dies herausgefunden worden war, begannen sich die Wissenschaftler zu fragen: Wenn Viren unsere Zellen in Proteinverarbeitungsfabriken verwandeln können, warum können Menschen dann nicht dieselbe Strategie zur Herstellung von Proteinen anwenden?

Es stellt sich heraus, dass wir das auch können. Nach der Vorstellung dieser visionären Idee forschten Wissenschaftler jahrzehntelang und konnten die Idee schließlich mit Ausbruch der neuen Corona-Epidemie erfolgreich in die Tat umsetzen. Der Impfstoff von Pfizer/BioNtech und andere neue Corona-Impfstoffe ahmten diese Eigenschaft des Virus nach: Sie verwendeten mRNA, um unsere Zellen anzuweisen, Proteinfragmente zu produzieren, die vom Immunsystem erkannt werden können, sodass das Immunsystem lernen kann, Eindringlinge zu erkennen und Immunität zu erzeugen.

Die rasante Entwicklung dieser Technologie wurde durch die COVID-19-Pandemie begünstigt: Die schnelle Ausbreitung der Epidemie führte zu einem dringenden Bedarf an Impfstoffen, was eine wiederholte Beschleunigung der Entwicklung neuer Impfstoffe zur Folge hatte. Die potenziellen Vorteile von mRNA-Impfstoffen, nämlich die schnelle Entwicklung und die geringen Kosten, sind bereits bekannt. Pieter Cullis, Professor für Biologie an der University of British Columbia in Kanada, beschrieb es so: „Die rasante Entwicklung des COVID-19-Impfstoffs zeigt uns, wie schnell Menschen neue Medikamente entwickeln können. Der mRNA-Impfstoff benötigte von seiner Entstehung bis zu seiner Anwendung nur drei Monate.“[1]

Der neue Coronavirus-Impfstoff ist nur der Anfang. Wenn es uns gelingt, unseren Körper mit dieser Methode – ähnlich wie bei der Einberufung von Soldaten – für den proaktiven Kampf gegen Krankheiten zu rekrutieren, dann wird nichts von bakteriellen Infektionen bis hin zu Autoimmunerkrankungen und sogar schwer besiegbaren genetischen Krankheiten und Krebserkrankungen dem Gegenangriff dieser Waffe entgehen können. Cullis beschrieb es als „eine Revolution in der Form von Medikamenten, die Geschwindigkeit, mit der sie entwickelt und getestet werden, ist unglaublich.“ Obwohl wir uns noch ganz am Anfang befinden und Durchbrüche wie mRNA-Impfstoffe gerade erst eingetreten sind, kann man ohne Übertreibung sagen, dass die mRNA-Technologie die Situation im Kampf der Menschen gegen Krankheiten definitiv verändern wird.

Seit der Neuzeit hat die Medizin Fortschritte gemacht, doch gibt es nur sehr wenige Fortschritte, die als „Durchbrüche“ bezeichnet werden können, und mRNA-Impfstoffe können als einer dieser Fortschritte angesehen werden. Warum sind Wissenschaftler vom Potenzial der mRNA-Technologie und verwandter Therapien so begeistert? Dazu muss man mit der Geschichte der Impfstoffe beginnen.

Von Live-Viren bis zu Bedienungsanleitungen

Frühe Impfstoffe bestanden im Allgemeinen aus „lebenden“ Viren, die oft Mutationen aufwiesen, die sie weniger toxisch und damit weniger gefährlich als Wildviren machten, aber dennoch in der Lage waren, eine Immunreaktion im menschlichen Körper hervorzurufen. Lebendimpfstoffe sind sehr wirksam und haben die Menschheit schon einmal vor großen Katastrophen bewahrt, wie beispielsweise die frühen Pocken- und Tollwutimpfstoffe, die wir heute kennen.

Lebendimpfstoffe haben jedoch auch Nachteile: Erstens sind sie sehr schwierig herzustellen, da Viren nur von lebenden Zellen produziert werden können. zweitens ist die abgeschwächte Version des vollständigen Virus immer noch bedrohlich und kann Menschen mit schwächerer Immunität schädigen; Am wichtigsten ist jedoch, dass die zur Herstellung von Lebendimpfstoffen verwendeten Viren mutieren können, was sie doppelt gefährlich macht. Wie nach der oralen Verabreichung des abgeschwächten Polio-Lebendimpfstoffs kann es im Körper des Empfängers zu einer Rückmutation des Virus kommen und seine Neurotoxizität wiederherstellen, was nach der Ausscheidung zu einer Ausbreitung des Virus mit schwerwiegenden Folgen führen kann.

Daher verzichtet man mit dem Fortschritt der Wissenschaft bei vielen modernen Impfstoffen auf die früher verwendeten „lebenden Viren“ und verwendet mittlerweile inaktivierte Viren zur Herstellung von Impfstoffen. Heutzutage erfordern viele Untereinheitenimpfstoffe nicht einmal die Verwendung vollständiger Viren (ob tot oder lebendig). Sie müssen lediglich Virusfragmente verwenden, die vom Immunsystem erkannt werden können, wie etwa Proteine ​​oder Polysaccharide, um eine Immunwirkung zu erzielen. Die Herstellung solcher Impfstoffe ist jedoch nach wie vor schwierig, da es bei allen Medikamenten auf Proteinbasis eine Einschränkung gibt: Sie müssen in lebenden Zellen hergestellt werden. Die herkömmliche Impfstoffentwicklung wird hierdurch eingeschränkt, da in jeder Phase – von der Vorbereitung der Dosen für die ersten Tests bis hin zur späteren Produktion im großen Maßstab – Kapazitätsprobleme angegangen werden müssen. Außerdem ist es schwierig, den Produktionsweg anzupassen, wenn ein Impfstoffkandidat nicht gut funktioniert.

Doch erst vor wenigen Jahrzehnten entdeckten Biologen die Reproduktionsmechanismen von Viren und erkannten eine mögliche Abkürzung: Statt Viren oder Teile viraler Proteine ​​in den Körper zu injizieren, ist es besser, den Körper mit der genetischen Formel zur Herstellung viraler Proteine ​​zu versorgen und ihn diese Antigene selbst herstellen zu lassen. Unser Körper ist eine natürliche Proteinverarbeitungsfabrik, produziert jedoch normalerweise nur die vom menschlichen Körper benötigten Proteine ​​nach bestimmten Vorlagen. Diese Proteinrezepte sind im Allgemeinen dauerhaft in der DNA unseres Zellkerns gespeichert. Wenn eine Zelle ein Protein herstellen muss, erstellt sie eine Kopie der RNA in Form von mRNA. Diese mRNAs übermitteln die Anweisungen an die Proteinfabriken der Zelle, die Ribosomen. Dieser Prozess dauert stunden- oder tagelang an, bis die mRNA abgebaut wird und die Proteinproduktion stoppt.

Entwicklung der mRNA-Technologie

Im Jahr 1990 zeigten Biologen anhand von Mäusen, dass Mäuse durch die Zugabe proteinkodierender DNA oder mRNA zu lebenden Zellen in die Lage versetzt werden konnten, große Mengen des Proteins zu produzieren. Diese Entdeckung war aufregend, weil es im Labor viel einfacher ist, DNA und RNA herzustellen als Proteine[2]. Dieses Experiment beweist die Machbarkeit dieser „Abkürzung“: Wenn wir die mRNA-Sequenz des Proteins, das eine Immunreaktion auslöst, genau analysieren können, können wir sehr schnell einen Impfstoff-Prototyp herstellen. Darüber hinaus ist der Herstellungsprozess dieses Impfstoffs nicht auf biologische Prozesse angewiesen, sodass die Produktionsgeschwindigkeit im Vergleich zu herkömmlichen Impfstoffen erheblich verbessert wird.

Aber zwischen Theorie und Praxis besteht immer eine Distanz. Nachdem wir nun das Prinzip verstanden haben, wie setzen wir diese „Abkürzung“ in die Praxis um? Das erste Hindernis, auf das die Wissenschaftler stießen, war die Abwehr des Körpers gegen fremde RNA. Da viele Viren und Parasiten RNA nutzen, um Zellen zu kapern und ihnen die Nährstoffe zu liefern, die sie für ihre Reproduktion benötigen, dürfte der menschliche Körper darauf nicht ohne Reaktion bleiben: In unserem Blut, Schweiß und unseren Tränen gibt es eine Substanz namens „RNase“, die jede RNA, die sich außerhalb der Zelle befindet, rasch abbauen kann. Selbst wenn fremde RNA diese Verteidigungslinie durchbricht und erfolgreich in die Zelle eindringt, löst sie dennoch eine Reihe von Abwehrreaktionen der Zelle aus. Anna Blakney, Bioingenieursexpertin an der University of British Columbia, drückt es so aus: „Im Laufe der Evolution hat der menschliche Körper gelernt, eine Vielzahl von Mitteln einzusetzen, um RNA-Viren zu erkennen und sich gegen sie zu verteidigen.“[1]

Manche Leute fragen sich vielleicht: Muss der Impfstoff nicht eine Immunreaktion im menschlichen Körper auslösen? Tatsächlich müssen Impfstoffe das Immunsystem alarmieren und es dazu veranlassen, Maßnahmen gegen das Virus zu ergreifen. Wenn der Körper jedoch so stark auf die eingeführte RNA reagiert, dass sie zerstört wird, bevor sie das gewünschte Protein exprimieren kann, können wir nicht die Immunantwort erreichen, die wir zur Bekämpfung des Virus benötigen. Aus diesem Grund hatten die meisten Biologen zuvor eine ablehnende Haltung gegenüber der mRNA-Impfstofftechnologie und mehr Forscher konzentrierten sich auf die Entwicklung von DNA-basierten Impfstoffen. Doch die bisherigen Versuche mit DNA-Impfstoffen verliefen enttäuschend, da kein Impfstoff eine starke Immunreaktion hervorrufen konnte.

Die rasante Entwicklung der mRNA-Technologie in der späteren Phase war auf zwei entscheidende Durchbrüche zurückzuführen. Der erste Erfolg ereignete sich im Jahr 2005, als Katalin Karikó und Drew Weissman von der University of Pennsylvania mRNA erfolgreich chemisch modifizierten, sodass sie der Immunerkennung in Zellen entgehen konnte. Da die Menge der durch die Abwehrmechanismen der Zelle zerstörten mRNA stark reduziert ist, steigt die Proteinproduktion um fast das 1.000-fache[3].

Der zweite ist der Durchbruch in der Verpackungstechnologie. Den Forschern gelang es, mRNA in Lipidnanopartikel zu verpacken, um sie vor dem Abbau durch RNasen im Blut zu schützen, und sie in Zellen zu transportieren[4]. Dieser Ansatz musste eine große Herausforderung bewältigen: RNA ist negativ geladen und bindet daher nur an positiv geladene Lipide, positiv geladene Lipide sind jedoch toxisch und neigen dazu, Zellen zu zerreißen. Wissenschaftler haben dieses Problem geschickt gelöst: Sie haben ein Lipid entwickelt, das zunächst positiv geladen ist und RNA erfolgreich einkapseln kann. Sobald dieses Lipid in den Körper gelangt, verliert es seine positive Ladung und damit seine Toxizität. Nach Jahren schrittweiser Verbesserungen nutzte in den 2010er Jahren ein Medikament namens Patisiran diese Schlüsseltechnologie und bewies in Studien am Menschen, dass die Technologie für den menschlichen Körper sicher ist, was den Weg für die rasche Entwicklung und Verwendung von mRNA-Impfstoffen ebnete[5].

Nach diesen beiden entscheidenden Durchbrüchen wurden die Aussichten der mRNA-Technologie klarer und spannender. Im März 2013 kam es in China zu einem Ausbruch der Vogelgrippe H7N9, bei dem sich etwa 100 Menschen infizierten. Nachdem die genetische Sequenz des Virus online veröffentlicht worden war, entwickelte ein Team bei Novartis innerhalb von nur acht Tagen von Grund auf einen mRNA-Impfstoffkandidaten. Innerhalb weniger Wochen zeigte sich, dass der Impfstoffkandidat bei Mäusen gute Ergebnisse erzielte[6]. Verglichen mit der Entwicklungszeit herkömmlicher Impfstoffe, die ein Jahr oder länger dauert, hat die Entwicklungsgeschwindigkeit von mRNA-Impfstoffen einen erstaunlichen historischen Rekord geschaffen. Da die H7N9-Epidemie jedoch schnell endete, wurde diese Arbeit nicht fortgesetzt. Seitdem haben die großen Pharmakonzerne aufgrund der großen Unsicherheit über die Aussichten und Gewinne der neuen Technologie aufgegeben und die Chance kleineren Unternehmen wie BioNTech und Moderna überlassen.

Viele mRNA-Therapien befanden sich bereits vor der globalen Coronavirus-Pandemie im Jahr 2020 in der Erprobung. Diese kleinen Studien konzentrierten sich auf die Behandlung von Krebs, indem das Immunsystem dazu gebracht wurde, mutierte Proteine ​​in Tumoren anzugreifen. Bisher wurde jedoch keine Therapie für die Anwendung am Menschen zugelassen. Nach dem weltweiten Ausbruch der neuen Coronavirus-Pandemie erwies sich die mRNA-Technologie als nützlich, und die dringende Marktnachfrage beschleunigte ihre Forschung und Entwicklung erheblich. Die Erwartungen wurden nicht enttäuscht: Im August 2020 erhielt der von Pfizer und BioNTech gemeinsam entwickelte Impfstoff BNT162b2 als erster mRNA-Impfstoff die vollständige FDA-Zulassung.

Nachdem die Machbarkeit der mRNA-Technologie während der Epidemie vollständig nachgewiesen wurde, gewann sie die Gunst vieler Investoren. „Es ist wie ein Goldrausch“, sagte Cullis. „Die mRNA-Technologie bietet eindeutig zahlreiche Anwendungsmöglichkeiten. Man kann jedes beliebige Protein exprimieren.“

Der niedrige Preis ist Trumpf

In den letzten Jahren hat sich die Pharmalandschaft mit der Entwicklung der Technologie verändert. Einige proteinbasierte Makromolekülmedikamente wurden zur Vermarktung zugelassen. Sie sind gezielter und haben eine bessere therapeutische Wirkung als herkömmliche niedermolekulare Arzneimittel. Bei den meisten dieser Makromolekülmedikamente handelt es sich um Antikörper, die speziell für die Bekämpfung bestimmter Krankheiten entwickelt wurden. Antikörper sind eine besondere Klasse von Proteinmakromolekülen. Es handelt sich dabei um eine Klasse schützender Proteine, die vom menschlichen Immunsystem gegen krankheitserregende Eindringlinge (wie etwa Antigene) produziert werden. Von Wissenschaftlern entwickelte Antikörper können für vielfältige Zwecke eingesetzt werden: Neben der oft genannten Krebsbehandlung können sie auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einer Reihe von Infektionskrankheiten und sogar lästiger Migräne helfen.

Diese sorgfältig entwickelten Medikamente sind im Allgemeinen sehr wirksam, haben aber auch einen offensichtlichen Nachteil: Ihre Herstellung ist schwierig und zeitaufwändig, was sie unglaublich teuer macht. Für manche Patienten, die über einen längeren Zeitraum regelmäßige Antikörper-Injektionen benötigen, ist dieser Betrag unerschwinglich. So kann beispielsweise eine tödliche Nierenerkrankung namens atypisches hämolytisches urämisches Syndrom (aHUS) mit einem Antikörpermedikament namens Eculizumab behandelt werden. Allerdings ist es eines der teuersten Medikamente der Welt und kostet die Patienten jährlich etwa 300.000 Pfund (ca. 2,43 Millionen RMB)[7].

Warum ist es so teuer? Vielleicht können wir dies verstehen, wenn wir begreifen, wie schwierig es ist, Proteine ​​in einer Fabrik herzustellen. Wir wissen, dass die Funktion von Proteinen nicht nur von der genauen Anordnung der Aminosäuren abhängt, sondern auch von der dreidimensionalen Struktur, in die sie sich falten, und dass jeder Schritt dieser Faltung nur in lebenden Zellen erfolgen kann. Dies bedeutet, dass der Herstellungsprozess nicht nur diese dreidimensionale Struktur präzise produzieren muss, sondern dass sie auch während der anschließenden Reinigungs-, Lagerungs- und Transportprozesse vor Beschädigungen geschützt werden muss. Alle diese Schritte müssen für jedes einzelne Protein individuell angepasst werden.

Im Vergleich dazu ist die Herstellung von mRNA viel einfacher, da die wichtigste Information, die sie kodiert – die Basensequenz – mithilfe chemischer Prozesse ohne die Notwendigkeit lebender Zellen hergestellt werden kann und mit demselben Produktionsprozess unterschiedliche mRNAs hergestellt werden können. Wenn wir die mRNA-Technologie nutzen können, um die Schritte der Arzneimittelherstellung in unseren Körper zu verlagern, das heißt, unseren Körper die erforderlichen Proteine ​​gemäß den Anweisungen der mRNA aktiv produzieren zu lassen (genau wie mRNA-Impfstoffe), werden die Kosten, die zur Erzielung der gleichen therapeutischen Wirkung erforderlich sind, erheblich reduziert. Dies ist ein großer Vorteil gegenüber Medikamenten auf Proteinbasis und neue Therapien werden schneller und einfacher entstehen. Im Idealfall könnten wir jede Krankheit mit mRNA-Medikamenten behandeln.

In der Praxis gibt es jedoch einen Unterschied zwischen mRNA-Medikamenten und mRNA-Impfstoffen: Erstere ermöglichen dem Körper die direkte Produktion großer Mengen von Antikörpern, während letztere den menschlichen Körper durch die Injektion viraler mRNA zur Produktion von Antikörpern anregen. Damit der Impfstoff wirkt, ist nur eine winzige Menge viralen Proteins erforderlich. Da fremde Proteine ​​Entzündungen verursachen können, muss die Produktion viraler Proteine ​​auf einen kleinen Körperteil beschränkt werden, beispielsweise auf die Oberarmmuskulatur, wo die Impfstoffinjektionen normalerweise verabreicht werden. Wenn der menschliche Körper eine große Menge an Antikörpern produzieren soll, muss man eine große Menge mRNA ins Blut injizieren. Sie werden fast vollständig von Leberzellen aufgenommen, die spezifische Proteine ​​(Antikörper) produzieren und ins Blut abgeben. Im Wesentlichen verwandelt dieser Prozess die Leber in einen Bioreaktor zur Herstellung einer Vielzahl von Proteinmedikamenten[8].

Diese Idee wurde erst 2017 verifiziert. Norbert Pardi, Professor für Mikrobiologie an der University of Pennsylvania, zeigte an Mäusen, dass dieses Konzept möglich ist[9]. Dies bedeutet auch, dass sich diese Art der mRNA-Therapie noch in einem frühen Stadium befindet. Unter den vielen Unternehmen, die aktiv mRNA-Therapien entwickeln, ist Moderna recht weit fortgeschritten. Im Jahr 2019 berichtete das Unternehmen erstmals über positive experimentelle Ergebnisse mit mRNA, die Antikörper im menschlichen Körper direkt kodieren kann. Diese Therapie kodiert direkt Antikörper gegen das Chikungunya-Virus [10].

Es ist absehbar, dass die mRNA-Technologie nicht nur zur Herstellung von Antikörpern, sondern auch zur Produktion einer Vielzahl anderer Proteine ​​eingesetzt werden kann. Im August 2021 begann Moderna mit einem neuen mRNA-Typ zu experimentieren, der zwei Signalproteine ​​gleichzeitig kodieren kann, eines zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und das andere zur Behandlung genetischer Erkrankungen durch den Ersatz defekter Enzyme. Wenn solche Versuche erfolgreich sind, könnte die Zahl der auf der mRNA-Technologie basierenden Behandlungen explosionsartig ansteigen. Dies wird für die Patienten ein großer Vorteil sein, denn nicht nur der Preis des Medikaments wird niedriger sein (im Vergleich zu Proteinmedikamenten), auch die erforderliche Dosierung wird geringer sein als bei einer direkten Proteininjektion. Darüber hinaus kann eine einzelne Dosis mRNA mehrere Tage lang zur Proteinproduktion beitragen und wir können mRNA auch künstlich modifizieren, damit sie länger wirkt.

Im Vergleich zur direkten Injektion des Antikörpers kommt es bei der Herstellung von Antikörpern mithilfe von mRNA zu einer leichten Verzögerung. Einige Wissenschaftler hatten einst Bedenken hinsichtlich möglicher Verzögerungen bei mRNA-Therapien, doch die Studie ergab, dass diese winzigen Verzögerungen möglicherweise keine Rolle spielen, selbst in Situationen, die eine Notfallbehandlung erfordern, wie etwa bei einer Vergiftung. So ergab beispielsweise eine aktuelle Studie an Mäusen, dass die Injektion von mRNA bei einer tödlichen Dosis Botulinumtoxin genauso wirksam war wie die direkte Injektion von Antikörpern[11].

Die Zukunft ist vielversprechend

Während die Probleme nach und nach gelöst werden, wird die mRNA-Therapie Schritt für Schritt Realität. Das dringendste Problem, das gelöst werden muss, ist das Targeting-Problem . Wenn es uns gelingt, Medikamente gezielt in bestimmte Organe oder Gewebe wie das Gehirn oder das Knochenmark zu transportieren, wird die mRNA-Technologie breitere Anwendungsmöglichkeiten finden.

Obwohl das derzeitige Niveau der Arzneimittelverabreichung bereits nutzbar und ausreichend ist, wird beispielsweise Modernas AZD8601 bereits am Menschen getestet. Es kann das Wachstum von Blutgefäßen in Wunden stimulieren, die nicht heilen, oder in Gewebe, das durch Herzinfarkte geschädigt wurde. Viele genetische Erkrankungen werden jedoch durch das Fehlen funktioneller Proteine ​​in bestimmten Geweben verursacht und es ist schwierig, mRNA an andere Stellen als die Leber zu transportieren, es sei denn, sie wird direkt in dieses Gewebe injiziert.

Als Reaktion darauf haben Wissenschaftler mehrere Lösungen vorgeschlagen. Eine Strategie besteht darin, mRNA in die leere Hülle eines Virus einzufügen, von dem bekannt ist, dass es bestimmte Zelltypen angreift, und das Virus als Vektor zu verwenden, um mRNA an bestimmte Gewebe zu liefern. Da das Immunsystem jedoch ein Gedächtnis hat und auch bereits aufgetretene Viren angreift, kann diese Methode nicht noch einmal angewendet werden. Im August 2021 berichtete ein Team, dass es erfolgreich eine Hülle auf Basis eines menschlichen Proteins entwickelt habe, die als Träger dienen könne und dieses Problem lösen soll[12]. Blakney ist jedoch davon überzeugt, dass „dies eine praktikable Strategie ist, es aber noch viel zu verbessern und zu testen gibt.“

Der Einsatz der mRNA-Technologie zur Bekämpfung von Krebs wird durch eine Therapie namens „Krebsimpfstoff“ erreicht. Die Grundidee von Krebsimpfstoffen besteht darin, dem Immunsystem einer Person zu ermöglichen, genau zwischen Tumorzellen und normalen Zellen zu unterscheiden und die Reaktion des eigenen Immunsystems des Patienten zu stimulieren, indem Tumorantigene in verschiedenen Formen (wie Nukleinsäuren, Proteinpeptiden usw.) in den Körper des Patienten eingeführt werden, um Tumorzellen zu eliminieren. Da die Mutationen von Tumorzellen bei Krebspatienten unterschiedlich sind, werden Krebsimpfstoffe im Allgemeinen individuell angepasst und erfordern eine genetische Sequenzierung einzelner Tumorzellen, um die Zielmoleküle zu identifizieren. Dabei handelt es sich normalerweise um mutierte Proteine, die in Tumorzellen vorkommen. Ein großer Vorteil der Verwendung der mRNA-Technologie zur Anpassung von Krebsimpfstoffen besteht darin, dass Krebsimpfstoffe nach der Identifizierung dieser Ziele schnell und relativ kostengünstig hergestellt werden können und dass auch der Preis des Impfstoffs sinken könnte.

Die Schwierigkeit bei Krebsimpfstoffen liegt jedoch nicht in der Technologie, sondern im Verständnis der Eigenschaften von Tumorzellen. Smita Nair von der Duke University in North Carolina ist der Ansicht, dass es eine große Herausforderung ist, tumorspezifische Ziele zu finden. Auch ist es keine leichte Aufgabe, den Körper dazu zu bringen, Tumorzellen aktiv anzugreifen. Denn Tumorzellen sind sehr gerissen und die Proteine ​​auf ihrer Oberfläche ähneln stark denen normaler Zellen, sodass sie vom Immunsystem nur schwer erkannt werden. Die Entwicklung von Impfstoffen gegen Krebs ist viel schwieriger als die Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten. Man kann sich auf diese Arbeit freuen, aber sie ist sehr anspruchsvoll.

Laut Statistik befinden sich derzeit weltweit sechs mRNA-Therapien gegen Krebs in klinischen Studien der Phase II, vier davon sind personalisierte Impfstoffe. Im Jahr 2021 wurden insgesamt 71 mRNA-Impfstoffstudien genehmigt, verglichen mit lediglich zwei im Jahr 2018. Obwohl die überwiegende Mehrheit der Versuche nach wie vor auf Infektionskrankheiten abzielt, sind die Erwartungen an mRNA-Therapien nach wie vor hoch.

Es besteht kein Zweifel daran, dass mRNA-Impfstoffe und verwandte Therapien sehr vielversprechend sind, aber wir müssen weiterhin vorsichtig bleiben. Das Chikungunya-Virus-Antikörperexperiment ist bislang das einzige Experiment zur Herstellung therapeutischer Proteine ​​beim Menschen. Die vollständigen Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht. Daher können wir nicht sicher sein, dass dieser Ansatz sowohl sicher als auch wirksam ist. Wir müssen die mögliche Toxizität weiterhin genau im Auge behalten und zu einem späteren Zeitpunkt entsprechende Experimente zur Toxizitätsprüfung durchführen.

Die Ergebnisse anderer damit verbundener Tierversuche, insbesondere an nichtmenschlichen Primaten, sind positiv und zeigen das erstaunliche Potenzial der mRNA-Therapie. Auch wenn der Weg noch anspruchsvoll ist, können wir diese von Viren erlernte Strategie zur Behandlung nahezu jeder Krankheit anwenden, wenn es uns gelingt, die verbleibenden Schwierigkeiten zu überwinden, wie etwa die oben erwähnten Probleme bei der Zielausrichtung und Lagerung (vorhandene mRNA-Impfstoffe müssen gefroren aufbewahrt werden).

In gewisser Weise ist an mRNA-Impfstoffen und -Therapien eigentlich nichts Revolutionäres, denn letztendlich sind es Proteine, die wirken. Der Unterschied besteht darin, dass herkömmliche Therapien diese Proteine ​​direkt in den menschlichen Körper einbringen, während mRNA-Impfstoffe die natürliche Proteinproduktionsfabrik des menschlichen Körpers nutzen, um Anweisungen zur Erzielung derselben Ergebnisse zu übermitteln. Doch was die Kosten und die Geschwindigkeit von Forschung und Entwicklung, Produktion und Tests angeht, ist die mRNA-Technologie völlig umwälzend und bietet absolute Vorteile. In dieser COVID-19-Pandemie haben mRNA-Impfstoffe weniger als ein Jahr nach ihrer Einführung Hunderttausende von Leben gerettet. Daher ist es keine Übertreibung, mRNA-Impfstoffe und die verschiedenen Therapien, die ihnen folgen werden, als medizinische Revolution zu bezeichnen. Ihre Zukunft und die Zukunft der Menschheit bleiben voller Hoffnung.

Verweise

[1] Le Page M. Die Zukunft der Medizin entschlüsselt. Neue Wissenschaft. 2021; 251(3356):38–42. 10.1016/S0262-4079(21)01851-0 PMID:34690400

[2] Schlake T., Thess A., Fotin-Mleczek M., Kallen KJ. Entwicklung von mRNA-Impfstofftechnologien. RNA-Biol. 2012 Nov;9(11):1319-30. doi: 10.4161/rna.22269. Epub 12. Oktober 2012. PMID: 23064118; PMCID: PMC3597572.

[3] Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Unterdrückung der RNA-Erkennung durch Toll-like-Rezeptoren: der Einfluss der Nukleosidmodifikation und der evolutionäre Ursprung der RNA. Immunität. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.

[4] Tenchov R, Bird R, Curtze AE, Zhou Q. Lipid-Nanopartikel – Von Liposomen bis zur mRNA-Impfstoffverabreichung, eine Landschaft der Forschungsvielfalt und des Forschungsfortschritts. ACS Nano. 28. Juni 2021. doi: 10.1021/acsnano.1c04996. Epub vor dem Druck. PMID: 34181394.

[5] Yang J. Patisiran zur Behandlung der hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose. Experte Rev Clin Pharmacol. 2019 Feb;12(2):95-99. doi: 10.1080/17512433.2019.1567326. Epub 2019 Jan 18. PMID: 30644768.

[6] Hekele A, Bertholet S, Archer J, Gibson DG, Palladino G, Brito LA, Otten GR, Brazzoli M, Buccato S, Bonci A, Casini D, Maione D, Qi ZQ, Gill JE, Caiazza NC, Urano J, Hubby B, Gao GF, Shu Y, De Gregorio E, Mandl CW, Mason PW, Settembre EC, Ulmer JB, Craig Venter J, Dormitzer PR, Rappuoli R, Geall AJ. Der schnell hergestellte SAM(®)-Impfstoff gegen die H7N9-Grippe ist bei Mäusen immunogen. Emerg Microbes Infect. 2013 Aug;2(8):e52. doi: 10.1038/emi.2013.54. Epub 2013 Aug 14. PMID: 26038486; PMCID: PMC3821287.

[7] Dhillon S. Eculizumab: Eine Übersicht bei generalisierter Myasthenia gravis. Drogen. 2018 März;78(3):367-376. doi: 10.1007/s40265-018-0875-9. Erratum in: Arzneimittel. 9. März 2018: PMID: 29435915; PMCID: PMC5845078.

[8] Van Hoecke L, Roose K. Wie mRNA-Therapeutika in den Bereich der monoklonalen Antikörper Einzug halten. J Transl Med. 2019 Feb 22;17(1):54. doi: 10.1186/s12967-019-1804-8. PMID: 30795778; PMCID: PMC6387507.

[9] Pardi, N., Secreto, A., Shan, X. et al. Verabreichung von nukleosidmodifizierter mRNA, die weitgehend neutrale

[10] August A, Attarwala HZ, Himansu S, Kalidindi S, Lu S, Pajon R, Han S, Lecerf JM, Tomassini JE, Hard M, Ptaszek LM, Crowe JE, Zaks T. Eine Phase-1-Studie mit lipidverkapselter mRNA, die einen monoklonalen Antikörper mit neutralisierender Aktivität gegen das Chikungunya-Virus kodiert. Nat Med. 2021 Dez;27(12):2224-2233. doi: 10.1038/s41591-021-01573-6. Epub 2021 9. Dez. Erratum in: Nat Med. 2022 Mai;28(5):1095-1096. PMID: 34887572; PMCID: PMC8674127.

[11] Schlake T, Thran M, Fiedler K, Heidenreich R, Petsch B, Fotin-Mleczek M. mRNA: Ein neuartiger Weg zur Antikörpertherapie? Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):773-784. doi: 10.1016/j.ymthe.2019.03.002. Epub 2019, 6. März. PMID: 30885573; PMCID: PMC6453519.

[12]https://www.newscientist.com/article/2287676-delivering-mrna-inside-a-human-protein-could-help-treat-many-diseases/

Planung und Produktion

Quelle: Fanpu

Originaltitel: „Der Nobelpreis für Biomedizin 2023 wurde der mRNA-Technologie verliehen, die nicht nur Viren bekämpft, sondern auch die Tür zur Hoffnung auf eine medizinische Revolution öffnet.“

Zusammengestellt von Wangwang

Herausgeber: Yinuo